Медуллярная карцинома щитовидной железы: современные критерии морфологической диагностики

Background. Medullary thyroid carcinoma is a relatively rare but clinically significant malignant tumor characterized by marked morphological heterogeneity and variability in clinical behavior. In the context of updated classifications of thyroid tumors and the introduction of modern tumor grading systems, the systematization of morphological, immunohistochemical, and molecular genetic criteria for diagnosis and prognostic stratification has become particularly relevant.

Objective. To analyze current concepts regarding the characteristics of medullary thyroid carcinoma, criteria for prognostic stratification, and to identify current challenges in its diagnosis.

Materials and methods. This review was conducted as a systematic analysis of domestic and international scientific literature on medullary thyroid carcinoma. Publications were searched in the eLIBRARY, PubMed, Scopus, and Web of Science databases for the period from 2000 to 2026 using the following keywords: “medullary thyroid carcinoma,” “C-cells,” “morphology,” “immunohistochemistry,” “calcitonin,” “neuroendocrine tumors,” “RET mutations,” “tumor grading,” and their combinations. Additionally, publications from 1970 to 2026 were analyzed using similar search strategies to provide a historical background.Inclusion criteria comprised original clinical studies, meta-analyses, systematic reviews, and selected case reports containing data on clinical, laboratory, morphological, and molecular genetic characteristics of medullary thyroid carcinoma. Publications without full-text access and duplicate studies were excluded. Study selection was performed in two stages: initial screening of titles and ABSTRACTs followed by full-text review. Data analysis was carried out using qualitative synthesis.

Results. Medullary thyroid carcinoma is characterized by heterogeneity in cellular composition and architectural patterns, necessitating a comprehensive diagnostic approach with mandatory use of immunohistochemical and molecular genetic methods. The application of an extended immunohistochemical panel, including calcitonin, CEA, neuroendocrine markers, and TTF-1, is essential for diagnostic verification. Additional prognostic value is associated with the identification of high-grade features, with particular importance attributed to the presence of tumor necrosis.

Conclusion. The optimal approach to the diagnosis and prognostic assessment of medullary thyroid carcinoma should be integrative, incorporating morphological evaluation, an extended immunohistochemical panel, and molecular genetic methods. Implementation of such a comprehensive strategy improves diagnostic accuracy, enables a more objective assessment of tumor aggressiveness, and provides a platform for deeper investigation of medullary thyroid carcinoma in future studies based on representative cohorts.

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Compliance with ethical principles. The author confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary.

Additional information. The following artificial intelligence-based tools were used in preparing this manuscript: ChatGPT-4 for translating the ABSTRACT into English, improving the style and readability of the text. All generated materials were critically reviewed and approved by the authors. The authors bear full responsibility for the content of the manuscript.

Cite as: Bondarenko E.V., Dzampayeva K.Sh., Abdulkhabirova F.M., Platonova N.M., Urusova L.S., Magomedov , Budarina M.M., Abrosimov A.Yu. Medullary thyroid carcinoma: current criteria for morphological diagnosis. Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ". Rehabilitation, Doctor and Health. 2026;16(2):146–158.

Медуллярная карцинома щитовидной железы (МКЩЖ) – это злокачественная нейроэндокринная опухоль, происходящая из продуцирующих кальцитонин парафолликулярных С-клеток щитовидной железы.

Первые опубликованные сведения о С-клетках приписывают Э. Кресуэллу Баберу, который в 1876 и 1878 годах описал их в щитовидной железе собаки. Он отметил их парафолликулярное расположение и отличный от фолликулярных клеток вид, назвав их паренхиматозными клетками. В 1894 году Карл Хюртле дал дополнительное описание клеток, которые он считал идентичными, и применил термин «богатые протоплазмой клетки» (protoplasmareichen Zellen). Хотя, по-видимому, Хюртле описывал именно С-клетки, его имя чаще связывают с онкоцитарными фолликулярными клетками (клетки Хюртле). В 1932 году Х.Ф. Нонидес продемонстрировал, что щитовидная железа содержит популяцию клеток с аргирофильными цитоплазматическими гранулами и, основываясь на их локализации, назвал их парафолликулярными клетками. Термин «С-клетка» был предложен А.Г.Э. Пирсом в 1966 году для обозначения клеток, которые он считал аналогичными описанным Бабером, Хюртле и Нонидесом, и предположил, что они содержат кальцитонин. Дж. Буссолати и Пирс подтвердили наличие кальцитонина в С-клетках в следующем 1967 году.

Термин «медуллярная карцинома щитовидной железы» был предложен Хазардом, Хоуком и Край-лом в 1959 году. Однако несколько случаев подобного типа опухоли были ранее описаны Штоффелем в 1910 году, Хорном в 1951 году и Брандебургом в 1954 году. За два года до публикации Хазарда и его коллег Йозеф Ласковский в 1957 году дал подробное описание этого типа опухоли, сообщив о патологических особенностях пяти случаев под данным термином [1]. Однако статья была опубликована на польском языке и не привлекла внимания врачей в англоязычной литературе. В 1966 году Уильямс высказал предположение о том, что медуллярная карцинома щитовидной железы происходит из С-клеток. Мейер и Абдель-Бари в 1968 году продемонстрировали кальцитониноподобную активность в экстракте медуллярной карциномы щитовидной железы, что стало одним из первых биохимических доказательств её происхождения из С-клеток. Вскоре, в 1969 году Буссолати и его коллеги продемонстрировали наличие кальцитонина непосредственно в клетках медуллярной карциномы щитовидной железы с использованием метода иммунофлуоресценции [2, 3].

По современным эпидемиологическим данным медуллярная карцинома щитовидной железы составляет приблизительно 2% злокачественных новообразований щитовидной железы и в 25% случаев связана с герминальной мутацией гена RET (синдромом MEN2), тогда как этиология спорадической формы остаётся до конца не изученной [4].

В настоящее время общепринятым методом лечения медуллярной карциномы щитовидной железы является хирургическое вмешательство в объёме тиреоидэктомии с обязательным выполнением центральной лимфодиссекции и, при наличии показаний, удалением лимфатических узлов боковых отделов шеи. Возможность проведения органосохраняющих операций, в частности гемитиреоидэктомии, на сегодняшний день является предметом дискуссий среди врачей [4–6]. В случаях невозможности цитологической верификации диагноза рекомендуется проведение открытой биопсии для подтверждения гистогенеза опухоли. Таким образом, гистологическая верификация диагноза является неотъемлемой частью лечения пациентов с МКЩЖ и имеет свои особенности.

Медуллярные карциномы, как правило, локализуются на границе верхней и средней трети долей щитовидной железы, где анатомически расположено наибольшее скопление C-клеток, что объясняется особенностями эмбрионального развития и распределения парафолликулярного клеточного аппарата в ткани железы. Поражение перешейка или полюсов боковых долей наблюдается сравнительно редко и считается нехарактерным, за исключением случаев крупных опухолей, которые могут распро- страняться на перешеек из долей щитовидной железы по мере прогрессирования опухолевого процесса или иметь метастатическое происхождение.

Размер медуллярных карцином может варьировать от микроскопических, едва различимых очагов до 8 см и более в диаметре. Медуллярные карциномы диаметром менее 1 см рекомендовано выделять в отдельный подтип микрокарцином (рис. 1А), поскольку они нередко выявляются случайно при морфологическом исследовании удаленной щитовидной железы. В монографии 2003 года Лушников Е.Ф. и соавторы отметили, что медуллярные микрокарциномы, как правило, имеют солидное или трабекулярное строение и состоят из клеток разной формы, при этом в большинстве наблюдений даже при небольших размерах опухоли характеризуются наличием признаков инвазивного роста [7]. Они особенно часто встречаются в щитовидных железах, удалённых профилактически из-за герминальной мутации гена RET . МКЩЖ могут быть мультифокальными и двусторонними, даже в случаях спорадической медуллярной карциномы [8]. Однако некоторые авторы предположили, что термин «микрокарцинома» следует применять только для опухолей диаметром менее 5 мм, поскольку при таком размере они не были связаны с метастазами в лимфатические узлы или послеоперационной гиперкаль-цитонинемией [9–12]. С нашей точки зрения, выделения отдельного термина «микрокарциномы» в случае МКЩЖ не имеет принципиального значения, так как при наследственных формах чаще всего встречают именно малого размера опухоли, что не влияет на выбор тактики лечения и не связно с прогнозом метастатического потенциала.

Современная диагностика МКЩЖ проводится с учётом целого ряда её характеристик, которые необходимо указать при формировании гистологического диагноза.

Макроскопическая характеристика МКЩЖ

Новообразования чаще имеют чёткие границы, в некоторых наблюдениях выявляется собственная фиброзная капсула (рис. 1Б). Описывают также инфильтративные опухоли с распространением по толще доли и за её пределами с вовлечением окружающих тканей (рис. 1В-Г) [13]. Консистенция обычно плотная, при разрезе может ощущаться характерная шероховатость, но некоторые опухоли могут иметь более мягкую консистенцию. Цвет опухоли варьирует от белого до светло-серого или бежевого, но могут встречаться и желтоватые или розоватые оттенки. Кровоизлияния или участки некроза, как правило, не выявляются.

О 90 100 110 120 130 140

Б

Рисунок 1. Макроскопическое исследование. Множественные фокусы медуллярной микрокарциномы серого цвета (А); инкапсулированный узел серо-желтого цвета (Б); серый узел медуллярной карциномы с чёткими контурами без формирования капсулы (В); распространение медуллярного рака в жировую клетчатку (Г). Материал авторов из коллекции отдела фундаментальной патоморфологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России

Figure 1. Gross examination. Multiple foci of grey medullary microcarcinoma (A); encapsulated grey-yellow nodule (Б); grey medullary carcinoma nodule with sharp contours and no capsule formation (В); medullary carcinoma extending into adipose tissue (Г). Authors' material from the collection of the Department of Fundamental Pathomorphology, Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of the Russian Federation

■ап АП КП АП 7П ЯЛ ОП 1ПП 11П 19П «П 1АП

Г

Микроскопическая характеристика МКЩЖ

Накопление амилоида в строме – характерная и важная морфологическая диагностическая особенность этой опухоли, присутствующая в 70–80% случаев МКЩЖ. Амилоид может иметь довольно диффузное распределение в строме или образовывать небольшие фокальные отложения (рис. 2А). Амилоидоз часто связан с очаговой кальцификацией (рис. 2Б), изредка наблюдаются многоядерные гигантские клетки инородных тел [14, 15]. Наличие амилоида можно подтвердить окраской Конго красным и использованием поляризационных фильтров [16–18].

Клетки медуллярной карциномы обычно округлые, овальные или полигональные, но часто имеют угловатую или веретеновидную форму. Клетки, как правило, имеют размер от 9 до 16 мкм в диаметре. Ядра округлые или овальные и демонстрируют незначительную или умеренно выраженную вариабельность размеров. Хроматин часто придаёт ядрам крапчатый или вид «соль–перец», что характерно для нейроэндокринных опухолей. Часто присутствуют двуядерные клетки, ядрышки малозаметны. Соотношение ядра к цитоплазме обычно низкое. В некоторых случаях могут встречаться отдельные крупные атипичные ядра или наблюдаться ядерные псевдовключения, сходные с таковыми при папиллярном раке щитовидной железы. Фигуры митозов редки, обычно менее 1/2 мм2 и редко более 5/2 мм2 площади опухолевого среза. Цитоплазма большинства клеток имеет мелкозернистый эозинофильный до амфофильного вид с нечёткими границами.

Как правило, медуллярная карцинома представлена смешанным клеточным составом, что может вызывать сложности при гистологической диагно- стике без проведения дополнительного иммуногистохимического исследования.

Веретенообразные клетки являются довольно распространённым компонентом медуллярной карциномы и в ряде наблюдений могут становиться доминирующим морфологическим элементом, составляя примерно около 20% случаев (рис. 2В) [17]. При этом они могут располагаться как в виде отдельных скоплений, так и одиночных клеток, рассеянных среди других опухолевых элементов [19]. Если опухоль на значительном протяжении представлена преимущественно веретенообразными клетками, при морфологическом исследовании возникает необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики с гиалинизирующей трабекулярной опухолью, анапластической карциномой, а также с веретеновидной эпителиальной опухолью с тимикопо-добной дифференцировкой, учитывая возможное сходство цитологического строения.

Мелкие клетки с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой встречаются сравнительно редко и в большинстве наблюдений характеризуются достаточно высокой митотической активностью (рис. 2Г) (более 5/2 мм2) и чаще ассоциированы с наличием опухолевого некроза [20]. Подобное клеточное строение может создавать значительные трудности при морфологической интерпретации, поэтому дифференциальную диагностику в таких случаях необходимо проводить с лимфомой, анапластической карциномой, а также с метастазами мелкоклеточной карциномы.

Крайне редко медуллярные карциномы могут быть представлены преимущественно пластами полигональных клеток с обильной зернистой эозино- фильной цитоплазмой, что при гистологическом исследовании может создавать сходство с онкоцитарными фолликулярно-клеточными новообразованиями [21] (рис. 2Д).

В 1985 году Лэндон и Ордоньес описали наблюдение медуллярной карциномы, которая почти полностью состояла из клеток с оптически пустой цитоплазмой. Причина появления такой светлой цитоплазмы оставалась неясной, поскольку при проведении гистохимического исследования окрашивание на муцин оказалось отрицательным, а значительного количества гликогена в клетках также обнаружено не было. Авторы признали, что подобный вид цитоплазмы может быть связан с особенностями фиксации и последующей обработки материала и расценили его как возможный артефакт фиксации [22]. Однако в последующих исследованиях было показано, что светлые клетки могут выявляться очагово в медуллярной карциноме и не всегда являются артефактом, при этом их наличие способно вызывать существенные трудности при проведении дифференциальной диагностики с опухолями фолликулярного гистогенеза, а также с метастазами светлоклеточного почечноклеточного рака [23] (рис. 2Е).

Гистоархитектура МКЩЖ отличается выраженной вариабельностью и может быть представлена солидными полями, трабекулярными или инсулярными структурами, гнёздами, а также альвеолярными комплексами различного размера и формы. Подобное разнообразие структурных паттернов является одной из наиболее частых причин диагностических ошибок, особенно в тех случаях, когда отсутствуют клиниколабораторные данные или не проводится дополнительное иммуногистохимическое исследование, необходимое для уточнения гистогенеза опухоли [17].

Клетки медуллярной карциномы могут иметь склонность к разобщённому расположению, что приводит к формированию участков с псевдопапилляр-ным строением, однако без образования истинных фиброваскулярных стержней [24, 25, 17] (рис. 2Ж). В ряде наблюдений опухоль может быть представлена структурами, напоминающими фолликулы, содержащими эозинофильный материал, сходный с коллоидом, который представляет собой секретируемый кальцитонин и другие белковые вещества [26] (рис. 2З).

В литературе также описаны крайне редкие гистологические варианты строения и клеточного состава медуллярной карциномы, такие как карциноид-подобный, ангиосаркома-подобный, параганглио-маподобный, меланин-продуцирующий или пигментированный, амфикриновый патерн, состоящий из клеток, содержащих как муцин, так и кальцитонин, а также плоскоклеточный варианты, которые, как правило, представлены единичными клиническими наблюдениями и отдельными описаниями случаев [27, 28].

Иммуногистохимическая характеристика

Учитывая выраженное разнообразие клеточного состава и структурных компонентов, а также их возможное сочетание в пределах одного опухолевого узла, иммуногистохимическое исследование рекомендуется проводить в каждом случае для достоверного подтверждения гистогенеза опухоли. Накопленный клинико-морфологический опыт подчеркивает необходимость применения расширенной панели иммуногистохимических маркеров при проведении дифференциальной диагностики с другими злокачественными новообразованиями щитовидной железы и опухолями иной локализации [17].

Более 95% случаев опухолей демонстрируют положительную реакцию на кальцитонин, однако степень иммунореактивности может значительно варьировать (рис. 3А–Г). Процент кальцитонин-положительных клеток способен колебаться от небольшой их доли до более чем 90% и нередко имеет выраженно гетерогенный характер в пределах одной опухоли. В редких наблюдениях встречаются случаи МКЩЖ с низкой или полностью отсутствующей экспрессией кальцитонина, что существенно повышает риск диагностических ошибок и требует более тщательной морфологической оценки. В подобных ситуациях активно обсуждается диагностическая значимость альтернативных иммуногистохимических маркеров, а также необходимость комплексной интерпретации результатов исследования с учётом морфологических данных [29], что затруднено крайне редкой встречаемостью.

Одним из рекомендованных маркеров для диагностики медуллярной карциномы являются моноклональные антитела к раково-эмбриональному антигену (РЭА) (рис. 3Д), экспрессия которого выявляется даже в кальцитонин-отрицательных медуллярных карциномах и, как правило, отсутствует в опухолях фолликулярного происхождения, что делает данный маркер важным компонентом иммуногистохимической панели [8, 30].

Другим диагностически значимым, однако в меньшей степени изученным при медуллярной карциноме, маркером является CGRP (calcitonin gene-related peptide). По данным исследований этот нейропептид действует как вазодилататор и нейромедиатор и широко распространён в периферической и центральной нервной системе. Некоторые исследования связывают его специфическое действие с прогрессированием и метастазированием опухолей различных локализаций [30–32]. При новообразованиях щитовидной железы его роль до конца не известна.

А

Б

В

Г

Д

Е

Рисунок 2. Микроскопическое исследование медуллярной карциномы (окраска гемотоксилин-эозин). Медуллярная карцинома солидного строения с амилоидозом стромы (А) ув.100, в некоторых случаях выявляются кальцинаты (Б) ув.100. Опухоль может быть представлена веретенообразными клетками (В) ув. 100, мелкими (Г) ув.100, с широкой оксифильной (Д) (Материал заимствован из WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and neuroendocrine tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2025 (Talia L. Fuchs)) или светлыми клетками (Е). Реже всего встречаются медуллярные карциномы псевдопапиллярного (Ж) ув.100 или псевдофолликулярного строения (З) ув.100. Материал (А, Б, В, Г, Е, Ж, З) авторов из коллекции отдела фундаментальной патоморфологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России

Figure 2. Microscopic examination of medullary carcinoma (hematoxylin-eosin stain). Solid medullary carcinoma with stromal amyloidosis (A) ×100; calcifications may be present (Б) ×100. The tumor may be composed of spindle cells (В) ×100, small cells (Г) ×100, oncocytic cells with broad eosinophilic cytoplasm (Д) (Material reproduced from WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and neuroendocrine tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2025; Talia L. Fuchs), or clear cells (Е). Less commonly, medullary carcinomas show pseudopapillary (Ж) ×100 or pseudofollicular (З) ×100 architecture. Material (А, Б, В, Г, Е, Ж, З) from the authors' collection, Department of Fundamental Pathomorphology, Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of the Russian Federation

З

А

Б

В

Г

Д

Е

Ж

З

Рисунок 3. Иммуногистохимическое исследование медуллярной карциномы щитовидной железы. Вариабельность цитоплазматическая реакция опухолевых клеток с антителами к кальцитонину (Polyclonal, DAKO): в единичных клетках (А); умеренно выраженная диффузная (Б), выраженная диффузная медуллярной карцином разного строения (В, Г). Диффузная цитоплазматическая реакция с антителами к РЭА (Д) (клон CD66e, Leica). Диффузная цитоплазматическая реакция с антителами к хромогранину А (Е) (клон DAK-A3, DAKO), к синап-тофизину (Ж) (27G12, Leica). Диффузная ядерная реакция с антителами к TTF-1(З) (клон SPT24, Leica). Материал авторов из коллекции отдела фундаментальной патоморфологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России

Figure 3. Immunohistochemical study of medullary thyroid carcinoma. Variable cytoplasmic reactivity of tumor cells with anti-calcitonin antibody (Polyclonal, DAKO): in single cells (A); moderately diffuse (Б); strongly diffuse staining in medullary carcinomas of different architectural patterns (В, Г). Diffuse cytoplasmic reaction with antibodies to CEA (Д) (clone CD66e, Leica). Diffuse cytoplasmic reaction with antibodies to chromogranin A (Е) (clone DAK-A3, DAKO), to synaptophysin (Ж) (27G12, Leica). Diffuse nuclear reaction with antibodies to TTF-1 (З) (clone SPT24, Leica). The authors' material is from the collection of the Department of Fundamental Pathomorphology, State Research Center of the Russian Federation "Dedov National Medical Research Center of Endocrinology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки рекомендуется использование иммуногистохимических маркеров, таких как хромогранин А и синаптофизин (рис. 3Е–Ж). В последние годы в диагностическую практику всё более активно внедряется INSM1 – инсулинома-ассоциированный бе- лок, который рассматривается как ядерный маркер нейроэндокринной дифференцировки [33–35].

TTF-1 (фактор транскрипции щитовидной железы), который в большинстве наблюдений экспрессируется в медуллярных карциномах, подобно фолликулярным и папиллярным карциномам щитовид- ной железы [36, 37], рекомендуется применять в составе иммуногистохимической панели для дифференциальной диагностики с нейроэндокринными новообразованиями другой локализации или с их метастазами (рис. 3З).

Высоко-злокачественные медуллярные карциномы (high-grade)

Важные изменения последних лет связаны с введением термина «высоко-злокачественные медуллярные карциномы» (high-grade), при этом система градации была разработана по аналогии с системой градирования нейроэндокринных опухолей других локализаций [16, 38–40].

Система стратификации предполагает отнесение опухоли к категории high-grade при выявлении хотя бы одного из следующих признаков: митотический индекс ≥5 на 2 мм2, Ki-67≥5% или наличие опухолевого некроза. Важно отметить, что по данным ряда исследований, только опухолевый некроз демонстрирует независимую прогностическую ценность [14–16, 41], тогда как остальные критерии рекомендуется оценивать в совокупности друг с другом, а не изолированно. Авторы отмечают, что индексы Ki-67 в первичных опухолях в целом были довольно низкими (медиана 0,41%, диапазон: 0,01–4,5%) [42], тогда как в метастазах или при отсроченном поражении лимфатических узлов данный показатель может возрастать до 4,73% [43]. Это указывает на необходимость оценки пролиферативной активности Ki-67 не только в первичном опухолевом узле, но и в метастатических очагах, а также предостерегает от не-диагностированных high-grade медуллярных карцином в случаях, когда наблюдается низкий уровень пролиферативной активности опухолевых клеток при одновременном наличии некроза или других признаков высокой биологической агрессивности. Ряд авторов настаивает на необходимости унификации и стандартизации методики подсчёта индекса пролиферации Ki-67, а также проведения подобных оценок на больших выборках пациентов с длительным последующим наблюдением за течением заболевания [44–46]. Именно это стало причиной включения подсчёта индекса пролиферации Ki-67 в протокол по раку щитовидной железы, который был обновлён в 2025 году Международным сотрудничеством по отчётности по раку (ICCR) [47]. Принимая во внимания редкость встречаемости МКЩЖ, проведение мультицентровых исследований по выявлению «high-grade» затруднено, что не позволяет определить их распространение. Также, по нашему мнению, наличие отложения амилоида в строме опухоли, возможные вторичны изменения (кровоизлияния, участки фиброза после проведённой пункционной биопсии), могут вызвать ряд сложностей при морфологической диагностике. Отдельно- го внимания заслуживает выбор «горячих точек» при подсчёте индекса пролиферации Ki-67, который носит субъективный характер и не позволяет унифицировать данный диагностический критерий.

Учитывая, что на сегодняшний день отсутствуют общепринятые и однозначные морфологические критерии, позволяющие достоверно определить неблагоприятный прогноз, в стратификации риска рецидива и метастазирования медуллярной карциномы, а также при выборе тактики послеоперационного лечения всё большее значение приобретает молекулярно-генетическое исследование.

Примерно у 25% пациентов медуллярная карцинома развивается в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2), поэтому всем пациентам рекомендуется проводить тестирование на наличие герминальных мутаций гена RET независимо от семейного анамнеза. Для MEN2B более характерен дебют в раннем детском возрасте, для MEN2A – в подростковом [48, 49]. Опухоли, содержащие мутации RET в экзонах 15 и 16, включая мутацию RET p.M918T , как правило, ассоциированы с наиболее неблагоприятным прогнозом, и связано это с продукцией более активной RET киназы, которая способна инициировать сигнальную трансдукцию как в мономерной, так и в димерной форме, что обеспечивает более выраженный онкогенный потенциал по сравнению с мутациями, ассоциированными с MEN2A [50]. Опухоли с другими вариантами мутаций RET характеризуются более благоприятным течением, в случаях без выявленных мутаций RET , как правило, наблюдается неопределённый или промежуточный прогноз [51]. По предложенным Национальной комплексной онкологической сетью (NCCN) рекомендациям, тиреоидэктомия рекомендована до 1 года жизни при выявленных патогенных вариантах M918T , до достижения 5-летнего возраста в случае A883F патогенных вариантах [52]. Кроме исключения герминальных мутаций в настоящее время рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования послеоперационного материала с целью исключения соматических мутаций в гене RET. Это является обязательным для системной таргетной терапии селективными RET ингибиторами [53–56].

Цитологическое исследование медуллярной карциномы щитовидной железы

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) рекомендована всем пациентам с подозрением на МКЩЖ [53], однако чувствительность метода варьирует от 12,5% до 88,2% [56, 57]. Это обусловлено выраженной морфологической гетерогенностью опухоли и отсутствием строго патогномоничных цитологических признаков [53, 56].

А

В

Рисунок 4. Цитологическое исследование медуллярной карциномы щитовидной железы. Цитологический материал может быть представлен гиперплазированными, резко полиморфными клетками округлой и веретенообразной формы, с обильной зернистой оксифильной цитоплазмой, расположенных в синцитиоподобные скоплениях (А) ув. 200, либо полигональными и округлыми атипичными двуядерными и многоядерными клетками с нуклеомегалией, эсцентричными ядрами, единичными внутриядерными псевдоинклюзиями с широкой базофильной вакуолизированной цитоплазмой (Б) ув. 400, либо гиперплазированными полиморфными одно- и многоядерными клетками округлой формы с широкой оксифильной крупнозернистой цитоплазмой («соль с перцем»), эксцентричными ядрами и с преимущественно разрозненным расположением (В) ув. 200. Амилоид в мазках опредяется редко в виде аморфоного вещества розового цвета (Г) ув. 200. Окраска Азур-Эозин. Материал авторов из коллекции отдела фундаментальной патоморфологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России

Figure 4. Cytologic examination of medullary thyroid carcinoma. The cytological material may be represented by hyperplastic, sharply polymorphic cells of round and spindle-shaped form, with abundant granular oxyphilic cytoplasm, located in syncytium-like clusters (A) magnification 200, or polygonal and round atypical binuclear and multinuclear cells with nucleomegaly, eccentric nuclei, single intranuclear pseudo-inclusions with wide basophilic vacuolated cytoplasm (Б) magnification 400, or hyperplastic polymorphic mono- and multinuclear cells of round shape with wide oxyphilic coarse-granular cytoplasm ("salt and pepper"), eccentric nuclei and with a predominantly scattered arrangement (В) magnification. 200. Amyloid is rarely detected in smears as an amorphous pink substance (Г) magnification 200. Azure-Eosin staining. Material from the authors' collection of the Department of Fundamental Pathomorphology of the State Research Center of the Russian Federation, Federal State Budgetary Institution "Academician I.I. Dedov National Medical Research Center of Endocrinology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

В большинстве наблюдений мазки высококлеточные, с преобладанием отдельных рассеянных полигональных, круглых или веретенообразных клеток. Ядра круглые или овальные, со смешанным мелко- и крупнозернистым хроматином, напоминающие нейроэндокринные ядра, с редкими ядерны-ми псевдовключениями и незаметными ядрышками [56]. В ряде случаев формируются трабекулярные, солидные или псевдофолликулярные, папиллярные структуры, сложность интерпретации которых имеется и при гистологическом исследовании и являет- ся показанием к проведению иммуногистохимического исследования для уточнения иммунофенотипа опухоли. Амилоид наблюдается только в половине случаев в виде относительно аморфного розового вещества и не является критерием установки диагноза [58]. Как правило, в пределах одного цитологического препарата могут выявляться различные клеточные популяции, что требует обязательного уточнения клинико-анамнестических данных (таких как уровень базального кальцитонина) и применения дополнительных методов диагностики. Наибо- лее значимым из них является определение кальцитонина в смывах из иглы после ТАБ, что позволяет повысить уровень дооперационной до 98% [57, 59].

Таким образом, цитологическая диагностика МКЩЖ, так же как и гистологическая, имеет ряд сложностей и показывает важность персонализированного подхода как на дооперационном, так и на послеоперационном этапах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённый обзор специальной литературы позволяет сформировать представление об морфологических особенностях медуллярной карциномы щитовидной железы и вывить ещё нерешённые вопросы, требующие своего осмысления.

Сложность диагностики МКЩЖ обусловлена прежде всего разнообразием гистоархитектурных и цитологических вариантов её строения. Имеющиеся литературные данные показывают, что вариабельность морфологической картины МКЩЖ включает широкий спектр клеточных форм (веретеновидные, онкоцитарные, светлоклеточные, мелкоклеточные и др.) и различные архитектурные паттерны (солидные, трабекулярные, псевдофолликулярные, псев-допапиллярные), что нередко затрудняет морфологическую и цитологическую диагностику, особенно при исследовании ограниченного биопсийного материала или при отсутствии достаточного объёма клинико-лабораторной информации. Подобное морфологическое разнообразие требует особенно внимательной оценки каждого наблюдения с учётом всех доступных диагностических данных.

Иммуногистохимическое исследование является обязательным и неотъемлемым этапом диагностики медуллярной карциномы. Экспрессия кальцитонина остаётся основным общепринятым диагностическим маркером данной опухоли, однако выявленное наличие кальцитонин-негативных вариантов свидетельствует о необходимости пересмотра его значимости. Предметом самостоятельного рассмотрения сегодня может стать эффективность использования дополнительных антител, прежде всего РЭА, нейроэндокринных маркеров (хромогранин А, синаптофизин, INSM1), а также TTF-1 для исключения метастатических нейроэндокринных новообразований другой локализации. Применение расширенной иммуногистохимической панели позволяет повысить достоверность морфологической верификации опухоли, а комплексная интерпретация иммуногистохимических данных в сочетании с морфологическими особенностями существенно повышает точность окончательного диагноза.

Современные представления о high-grade медуллярных карциномах отражают стремление к унификации подходов к прогностической стратификации опухолей данной группы. При этом наличие некроза опухоли, высокого митотического индекса и повышенной пролиферативной активности по Ki-67 рассматриваются как признаки неблагоприятного течения заболевания, однако на сегодняшний день именно наличие опухолевого некроза демонстрирует наиболее убедительную независимую прогностическую значимость. Это подчёркивает необходимость дальнейшего уточнения критериев оценки степени злокачественности, а также проведения дополнительных клинико-морфологических исследований с целью повышения точности прогностических моделей. Полученные данные указывают на необходимость дальнейших многоцентровых исследований и стандартизации методик оценки пролиферативной активности, что позволит повысить воспроизводимость результатов и улучшить сопоставимость данных различных авторов.

Следует отметить, что сегодня ещё нет общепринятых морфологических критериев, позволяющих с высокой точностью прогнозировать течение заболевания. Решающую роль приобретает молекулярно-генетическое исследование, прежде всего выявление мутаций гена RET как в зародышевой линии, так и в опухолевой ткани. Генотип опухоли во многом определяет клиническое течение заболевания, вероятность метастазирования, риск рецидива и общую выживаемость пациентов, а также служит основой для персонализированного выбора тактики лечения и последующего наблюдения. Интеграция морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических данных в настоящее время рассматривается как наиболее перспективное направление в оптимизации диагностике МКЩЖ.

Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что приоритетными направлениями совершенствования диагностики МКЩЖ и прогнозирования её течения являются стандартизация морфологических критериев, уточнение пороговых значений показателя пролиферативной активности и интеграция морфологических данных с молекулярногенетическими характеристиками. Разработка единых подходов к морфологической оценке и молекулярной стратификации опухолей позволит повысить точность диагностики, улучшить прогнозирование течения заболевания и обеспечить более обоснованный выбор индивидуализированной лечебной тактики.