Механизм взаимодействия и технология нанесения нового сверхтонкого лекарственного покрытия медицинских билиарных стентов

DOI:

Лечение механической желтухи [4], как одна из отраслей развития медицины, на сегодняшний день нуждается во внедрении высокотехнологичных видов помощи, но при их распространении приходится сталкиваться с проблемой стоимости расходных материалов на продукцию, без которой не представляется возможным проведение необходимых операций. В настоящее время для проведения операции стентирования помимо непокрытых билиарных стентов используют стенты с лекарственным покрытием. Имея на своей поверхности лекарственное покрытие – цитостатик, эти стенты препятствуют развитию рестеноза.

Очень важным этапом разработки покрытий для медицинских стентов является подбор подходящего полимера-носителя для лекарственного препарата, который обеспечил бы создание качественного и недорогого покрытия. Полимерное покрытие должно обеспечивать дозированное, локальное выделение лекарственного вещества. Еще принципиально воздействие самого полимера на организм. При этом, подходя к выбору полимера в качестве носителя лекарственного вещества, необходимо опираться на требуемую скорость высвобождения лекарственного вещества, так как на скорость ока- зывает значительное влияние физические свойства используемого полимера.

В качестве лекарственного покрытия нами предложен комплекс: лекарственный препарат – доксорубицин (ДОКСО) [5], углеродные нанотрубки (УНТ) и полимер-носитель – поливинилпирролидон (ПВП) [3]. Углеродные нанотрубки [1], благодаря своим выдающимся сорбционным и механическим характеристикам, смогут обеспечить лучшее сопряжение нового сверхтонкого лекарственного покрытия, созданного путем насыщения биополимеров лекарственными препаратами и допированного нанотрубками, с поверхностью стента и обеспечить пролонгированное действие препарата за счет десорбции лекарства с поверхности УНТ.

Для изучения эффективности создания комплексов «ПВП + УНТ + ДОКСО» и изучения механизмов взаимодействия было выполнено моделирование процессов взаимодействия структурных единиц УНТ с компонентами лекарственных препаратов и полимерным покрытием с использованием современного метода квантовой химии и химической термодинамики – MNDO. Модель такой системы приведена на рисунке 1. Для расчетов применены программные пакеты Gaussian и GaussView.

Рис. 1. Модель оптимизированного комплекса «ПВП + УНТ + ДОКСО»

Пошаговым приближением (с шагом 0,1 Å) было смоделировано адсорбционное взаимодействие ПВП с комплексом «УНТ + ДОКСО», геометрия системы на каждом шаге оптимизировалась. Расстояние менялось от 4,5 Å до 1 Å (рис. 2). Адсорбционная энергия рассчитывалась как разность полных энергий невзаимодействующих молекул адсорбента (ПВП) плюс молекулы адсорбата («УНТ + ДОКСО») и их адсорбционного комплекса:

E АДС = Е АДК – (Е УНТ+ДОКС + Е ПВП ).

Исследование кривой (рис. 2) показало, что в процессе приближения фрагмента молекулы ПВП к оптимизированному комплексу «УНТ + ДОКСО» присутствует четкий минимум, который наступает на расстоянии 2,4 Å и соответствует энергии ЕАДС = -0,48 еВ. Данный минимум свидетельствует о том, что реализуется процесс адсорбции с образованием устойчивого исследуемого комплекса. Таким образом, можно утверждать, что углеродная нанотрубка способствует образованию стабильного комплекса [2].

После полученных теоретических расчетов нами была произведена апробация результатов с целью определения необходимой концентрации водного раствора полимера-носителя лекарственного препарата, обеспечивающего создание сверхтонкого лекарственного покрытия, обладающего устойчивостью к наличию физиологических сред. Также проведены эксперименты по допированию полимеров углеродными нанотрубками для обеспечения лучшего сопряжения лекарственного нанопокрытия с поверхностью стента и определены наиболее эффективные концентрации нанотрубок в составе лекарственного композитного материала покрытия.

Прежде чем выполнить несколько этапов по нанесению лекарственного покрытия на стент, необходимо предварительно обезжирить поверхность стента. В качестве растворителя нами был использован ацетон. Следующим этапом работы было определение необходимой концентрации водного раствора полимера-носителя. Опытным путем была подобрана концентрация: 60 % – 63 г ПВП и 40 % – 42 мл воды. После добавления в водный раствор поливинилпирролидона 5 мг лекарственного препарата (доксорубицина) образовался прозрачный раствор ярко-оранжевого цвета. Химическим способом, а именно выдерживанием стента в изготовленном растворе, было произведено нанесение покрытия в течение 24 часов. Далее, путем диспергирования при помощи ультразвуковой ванны Вилитек VBS-2 УНТ в сухом виде, была рассчитана оптимальная массовая доля нанотрубок в приготовленном растворе.

Затем стент с лекарственным покрытием был помещен в специальную сушильную установку, состоящую из двух одновремен-

r,A

Рис. 2. Энергетическая кривая взаимодействия ПВП с комплексом «УНТ + ДОКСО», приводящего к образованию сложного комплекса «ДОКСО + УНТ + ПВП»

но вращающихся стержней. Это гарантировало равномерное высушивание покрытия без потеков раствора на поверхности и внутри стента.

После полного высушивания была установлена толщина созданного покрытия, которая составила 0,02–0,03 мм. Данная величина была получена с помощью исследования образца при увеличении х 100 на оптическом микроскопе МИМ-8 (рис. 3).

Последним этапом работы являлось погружение стентов с лекарственным покрытием в среду (физраствор – натрия хлорид 0,9 %), которая схожа по химическому составу с плазмой крови человека и максимально приближенно имитировала в лабораторных условиях внутреннюю среду организма, чтобы оценить качество и стойкости лекарственного покрытия на поверхности стента.

Методом наблюдения было зафиксировано время растворения лекарственного покрытия (ЛП) на поверхности стента в растворе хлорида натрия. При 0,01 % мас. доли углеродных нанотрубок потребовалось 10 минут для полного растворения ЛП, для 0,05 % мас. доли УНТ потребовалось 12 минут, а для концентрации УНТ, составляющей 0,1 % – 21 минута.

В результате исследования были изучены особенности структуры поливинилпирро-лидона для определения возможности взаимодействия с доксорубицином и с углеродными нанотрубками. Проведены эксперименты по допированию полимерного раствора углеродными нанотрубками для обеспечения лучшего сопряжения лекарственного нанопокрытия с поверхностью стента и определена наиболее эффективная концентрация нанотрубок в составе лекарственного композитного материала покрытия, которая составляет 0,1 % мас. доли нанотрубок от массы раствора.