Механизмы холод-индуцированной вазоконстрикции в постинсультном периоде

Сохранение здоровья в неблагоприятных климатических условиях Европейского Севера, вызывающих значительное напряжение функций организма, представляет собой комплекс медицинских, социальных и экологических проблем. Среди факторов, действующих на организм человека в северных регионах, холод рассматривают как влияние, вызывающее наибольший дискомфорт [10], [15], [30]. Адаптация к холоду, направленная на сохранение и поддержание го-мойотермии, сопровождающаяся значительными изменениями нейрогуморальной регуляции и метаболизма, затрагивает практически все системы организма человека. Длительное воздействие низкой температуры окружающей среды приводит к общим нарушениям в организме в виде повышенной гемоконцентрации, склонности к развитию артериального тромбоза и увеличивает риск гипотермии [24], [31]. Считается, что для молодых здоровых людей указанные механизмы редко представляют опасность, однако в более старшей возрастной группе они служат предпосылкой к развитию и прогрессированию ряда заболеваний именно в холодный период года, а также серьезно увеличивают риск смерти от нарушений кровообращения [24], в том числе от инсультов [12], [25], [27].

Высокая частота заболеваний системы кровообращения на Севере во многом обусловлена ее активным участием в адаптационных реакциях организма при длительном действии холодного климата, регуляторное звено которых составляет увеличение адренореактивности тканей [13]. Поэтому функциональное состояние сердечно-сосудистой системы является одним из ключевых звеньев реактивности организма в условиях холодного климата.

Напряжение регуляторных систем организма, связанное с адаптацией к Северу, проявляется склонностью к сосудистым реакциям вазоспастического характера [3], [4], [28], что составляет патогенетическую основу проявлений большого спектра так называемых «холод-ассо-циированных симптомов», включая феномен Рейно, или усиленную холод-индуцированную вазоконстрикцию, боли, нарушения чувствительности и изменения цвета открытых частей тела [5], [19], [20], [22], [26].

Начальный ангиоспазм как главное проявление феномена Рейно возникает в результате сложного взаимодействия трех основных факторов: изменения нервной регуляции тонуса сосудов, вазомоторной формы дисфункции эндотелия и свойств гладкомышечных элементов [21]. Значение нервной регуляции проявляется в повышении α 2 -адренореактивности сосудов кожи [18], [21], [23]. Помимо этого, возникновение первичного феномена Рейно связывают с постденервационной гиперчувствительностью гладкомышечных элементов сосудов к циркулирующим адреналину и норадреналину [14].

Ранее нами было выявлено повышение частоты холод-ассоциированных симптомов, в том числе феномена Рейно, и другие признаки высокой чувствительности к холоду у пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [6]. Учитывая данные многочисленных эпидемиологических исследований по увеличению частоты инсультов в северных регионах Российской Федерации [8] и в холодное время года [12], [25], [27], [29], а также сходство некоторых механизмов развития холод-индуцированных сосудистых реакций и нарушений мозгового кровообращения, целью прове-

денного исследования было изучение особенностей холод-индуцированных реакций кистей рук у пациентов, перенесших ОНМК, а также особенностей вегетативной регуляции холод-инду-цированной вазоконстрикции.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании приняли участие 50 человек (18 мужчин, 32 женщины). Исследуемая группа пациентов, перенесших ОНМК по ишемическому типу, включала 35 человек, прошедших лечение в отделении ОНМК Республиканской больницы им. В. А. Баранова. Диагноз ОНМК верифицирован с помощью компьютерной томографии мозга при поступлении в стационар. Референтную группу составили 15 практически здоровых лиц. Исследованные группы были идентичны по возрасту (средний возраст 55,7 ± 1,01 года) и антропометрическим показателям (средний рост 166,03 ± 1,63 см, средняя масса тела 75,65 ± 2,23 кг, индекс массы тела 27,62 ± 0,80).

Разделение на подгруппы ОНМК произведено на основании МКБ-10 по продолжительности сохранения неврологической симптоматики: транзиторная ишемическая атака (ТИА, n = 10), завершившийся инсульт с малым неврологическим дефицитом (микроинсульт, МИ, n = 16), завершившийся инсульт с грубым неврологическим дефицитом (инсульт, И, n = 9). Оценка неврологического статуса, включая уровень сознания, очаговую неврологическую симптоматику в форме двигательного дефицита, чувствительных, речевых, зрительных, атактических нарушений, высших корковых функций, проведена по шкале инсульта национального института здоровья NIHSS [32] при поступлении в стационар и на 21-е сутки от развития заболевания. Для оценки степени нарушения жизнедеятельности на 28-е сутки от момента развития заболевания использована модифицированная шкала Рэнкина [33]. Характеристики исследованных групп ОНМК приведена в табл. 1.

Таблица 1 Характеристики неврологического статуса в группе ОНМК
Исследуемая группа ОНМК	NIHSS при поступлении	NIHSS на 21-е сутки	Модифицированная шкала Рэнкина
ТИА, n = 10 МИ, n = 16 И, n = 9	1,60 ± 0,95 3,44 ± 0,73 20,00 ± 1,61	0 0,50 ± 0,18 11,11 ± 0,90	0 0,31 ± 0,12 4,00 ± 0

Функциональные тесты выполнены в лаборатории при температуре воздуха 23,68 ± 0,92 °С после 30-минутной экспозиции. Локальный холодовый тест проведен путем погружения кисти одной руки в холодную воду с тающим льдом температурой 4,09 ± 1,33 °С на 3 мин с после- дующей термометрией кожи (Тк) в течение 15 мин с интервалом в 3 мин в симметричных точках обеих рук на уровне кисти, середины предплечья и локтя. В группе ОНМК холодовая проба проводилась дважды в разное время с охлаждением паретичной конечности и интактной конечности.

Для оценки вегетативной регуляции организма с помощью прибора «ВНС-спектр» («Нейрософт», Иваново) выполнен анализ временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца (ВРС). Оценка параметров ВРС выполнена на 5-минутных стационарных отрезках записей ЭКГ в покое и при проведении дыхательной и ортостатической проб, отражающих реактивность автономной нервной системы [2], [9].

Временной анализ ВРС включал определение следующих показателей: RRNN, мс (средняя длительность интервалов R-R), R-R min и R-R max, мс (минимальное и максимальное значения R-R интервала), SDNN, мс (стандартное отклонение R-R-интервалов, указывает на суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы), RMSSD, мс (квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных R-R интервалов, отражающий активность парасимпатического звена вегетативной регуляции), pNN50, % (процент последовательных интервалов R-R, различие между которыми превышает 50 мс, отражающий влияния парасимпатического звена вегетативной регуляции), CV, % (коэффициент вариации показателя вариабельности ритма сердца). Анализ спектральных характеристик ВРС включал оценку TP, мс2 (общей спектральной мощности в диапазоне от 0,003 до 0,4 Гц, отражающей суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм), и компонентов спектра в абсолютных (мс2) и относительных (%) величинах в диапазоне очень низких частот (VLF), отображающих влияние надсегментарного уровня регуляции, тест центральных эрготропных и гуморально-метаболических факторов; низких частот (LF), связанных с колебаниями активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, высоких частот (HF), соответствующих уровню активности парасимпатического звена регуляции. Проба с глубоким управляемым дыханием с частотой 6 мин-1 дополнительно включала определение индекса кардиореспираторной синхронизации (КРС), при анализе активной ортостатической пробы дополнительно определяли коэффициент К30/15, который характеризует реактивность парасимпатического отдела [9].

Исследование параметров вызванного кожного вегетативного потенциала (ВКВП) ладоней обеих рук проводилось при однократной зрительной стимуляции (серия из 5–7 стимулов длительностью 20 мс) [2]. Для оценки использовались следующие показатели ВКВП: L – латентный период, A1 – амплитуда первой фазы, S1 – длительность первой фазы, A2 – амплитуда второй фазы, S2А – длительность восходящей фазы, S2В – длительность нисходящей фазы.

Анализ результатов выполнен с использованием методов вариационной статистики [7]. Для сравнения совокупностей использованы непараметрические критерии оценки (критерий знаков, Колмогорова – Смирнова, Манна – Уитни). Влияние факторов оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), непараметрического корреляционного анализа. Достоверными считали результаты при уровне значимости p менее 0,05. Статистическая обработка результатов выполнена программой «Statistica 5.0 for Windows».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании температуры кожи рук во время проведения локального холодового теста были получены следующие результаты. В контрольной группе исходные значения Тк на кисти составляли 33,05 ± 0,53 °С, на предплечье – 32,65 ± 0,42 °С, в области локтя – 32,73 ± 0,42 °С. В группе ОНМК выявлены более низкие исходные значения Тк кистей по сравнению с контрольной группой, особенно в паретичной конечности в группе ИИ (31,00 ± 0,55 °С, p < 0,05) (см. рисунок).

После проведения локального холодового теста более глубокое снижение Тк наблюдалось в группе И в паретичной конечности во всех исследуемых точках. Изменения выявлены как при охлаждении соответствующей кисти, так и при проведении холодовой пробы на интактной конечности (p < 0,05). В период восстановления в контрольной группе изменения Тк происходили в пределах охлаждаемой конечности, что, по нашему мнению, свидетельствует о сохранности сегментарных механизмов управления сосудистым тонусом. В группе ОНМК в период восстановления в целом регистрировались более низкие значения Тк. Существенные отклонения Тк наблюдались в группе И в паретичной руке при проведении холодовой пробы на интактной конечности (p < 0,05). К концу исследования низ-

А Б

Т, С 36

013691215    013691215Время, мин контроль ТИА МИ И - -* - МИ П —о -И И —• -И П

Температура кожи охлаждаемой (А) и контралатеральной (Б) кисти при выполнении локального холодового теста: ТИА – транзиторная ишемическая атака, МИ И, И И – пациенты с микроинсультом и инсультом, интактная конечность, МИ П, И П – пациенты с микроинсультом и инсультом, паретичная конечность. Достоверность отличий от контрольной группы

Таблица 2

Показатели временного анализа вариабельности сердечного ритма в покое

(данные п		редставлены в формате Ме (25%; 75%))
Параметр	Контроль	ТИА	МИп	МИл
ЧСС, /мин	66 (62; 71)	64 (59; 68)	67 (55; 70)	64 (64; 68)
NQRS	325 (305; 352)	295 (261; 319)	277 (246; 345)	318 (312; 332)
RRMIN, мс	800 (748; 840)	795 (683; 828)	865 (783; 983)	835 (790; 855) **#+
RRMAX, мс	995 (935; 1060)	1125 (955; 1190)	955 (912,5;1173)	995 (940; 1040)
RRNN, мс	910 (849; 967)	944 (878; 1031)	901 (858; 1098)	934 (887; 941)
SDNN, мс	31 (23; 36)	42 (32; 53)*	22 (19; 30)	26 (16; 32) ***##++
RMSSD, мс	19 (14; 22)	30 (21; 39)	12 (10,5; 20)	15 (11; 19)*+
PNN50, %	1,3 (0,1; 3,7)	2,8 (1,1; 8,2)*	0,3 (0,1; 1,7)#	0,3 (0; 2,0)+
CV, %	3,4 (2,4; 3,8)	4,3 (3,4; 5,6)*	2,5 (2,1; 3,0)	2,6 (1,8; 3,7) ***##+++
КРС	5,3 (4,3; 10,9)	9,2 (6,3; 15,5) ***	7,5 (6; 8,8)###	11,8 (9,6; 15,7) ***+++

Примечание. МИп – группа пациентов с микроинсультом в правом каротидном бассейне, МИл – группа пациентов с микроинсультом в левом каротидном бассейне; достоверность отличий от контрольной группы: * – p < 0,05, ** – p < 0,01, *** – p < 0,001; от ТИА: # – p < 0,05, ## – p < 0,01, ### – p < 0,001; от МИп: + – p < 0,05, ++ – p < 0,01, +++ – p < 0,001.

Таблица 3

Показатели спектрального анализа вариабельности сердечного ритма в покое (данные представлены в формате Ме (25%; 75%))

Параметр	Контроль	ТИА	МИ
TP	1112 (400; 1595)	1651 (767; 5139)*	865 (341; 260)#*
VLF	378 (222; 648)	1099 (291;1379)**	371 (199; 714)##
LF	180 (120; 430)	348 (229; 1595)*	153,5 (80; 290)#
HF	119 (69; 201)	377 (185; 1965)*	134 (55; 302)
LFNORM	63,9 (47,3; 80,9)	46,5 (41,6; 68,4)	57,5 (43; 62)
HFNORM	36,1 (19,1; 52,7)	53,5 (31,6; 58,4)	42,5 (38; 57)
LF-HF	1,77 (0,87; 4,23)	0,87 (0,71; 2,16)	1,36 (0,77; 1,62)
% VLF	48,4 (32,4; 59,4)	44,2 (27,5; 60,9)	56,2 (45,3; 67,1)
% LF	26,4 (12,9; 45,5)	23,3 (18,5; 34,8)	24,9 (18; 27)
% HF	15,3 (8,23; 31,3)	22,8 (10,1; 40)	18,7 (15; 25)

Примечание. Достоверность отличий от контрольной группы: * – p < 0,05, ** – p < 0,01; от ТИА: # – p < 0,05, ## – p < 0,01.

Для группы МИ характерно снижение вариабельности сердечного ритма по сравнению с контрольной группой и группой ТИА (табл. 2). Выявлены различия временных показателей ВРС между пациентами с ишемическим инсультом в правом и левом каротидных бассейнах: прослеживаются достоверно более низкие показатели вариабельности (SDNN, RMSSD, CV) при локализации ишемического очага в правом каротидном бассейне по сравнению с левым, что согласуется с результатами исследования ВРС у пациентов в остром периоде ишемического инсульта [11], [17]. При спектральном анализе ВРС в группе МИ выявлены более низкие значения спектральной мощности (табл. 3). Эти данные коррелируют с изменениями в резидуальном периоде ишемического инсульта в вертебробазилярном и каротидном бассейнах, описанными в литературе [11], [17]. Помимо этого в группе МИ происходило снижение уровня вегетативных влияний: в структуре спектра определялась значительная доля VLF-компонента, что указывает на большой вклад в регуляцию гуморально-метаболических факторов и недостаток сегментарного звена автономной регуляции [9], [16], [17].

При проведении функциональных тестов с произвольной гипервентиляцией и во время ортостатической пробы в группах ОНМК также наблюдалось недостаточное участие сегментарных механизмов вегетативной регуляции сердечного ритма: сниженные показатели кардиореспиратор-ной синхронизации (p < 0,001), уменьшение параметра К30/15 (p < 0,01). Полученные нами результаты подтверждают дефицит автономной регуляции деятельности сердца и являются прогностически неблагопрятным признаком, свидетельствующим о неполноценности неспецифических адаптационных систем [16], [17].

При анализе ВКВП в группах ОНМК выявлено увеличение параметров ВКВП, характеризующих активность эрготропных центров (табл. 4). В группе МИ выявлены асимметричные изменения параметров ВКВП. Отмечены более высокие показатели амплитуды первой фазы ВКВП (А₁) на интактной конечности, чем в контрольной группе (p < 0,001), и на паре-тичной конечно сти (p < 0,001). Также наблюдались более высокие значения амплитуды второй фазы ВКВП (А 2 ) по сравнению с контрольной группой (p < 0,01) и паретичной конечностью (p < 0,05). Полученные результаты свидетельствуют о сохранно сти вегетативной регуляции на интактной конечности у пациентов с МИ, в то время как в паретичной конечности наблюдаются низкие значения обеих фаз ВКВП, что может расцениваться как автономная дисфункция, возникшая вследствие ишемического инсульта.

Таблица 4

Параметры ВКВП у пациентов с разными формами ОНМК

Группы	Контроль	ТИА	МИ И	МИ П
L,с	1,42±0,05	1,42±0,05	1,33±0,07	1,39±0,06
A 1 ,мВ	1,13±0,17	1,04±0,11	2,04±0,18***###	1,03±0,15□□□
S 1 ,с	1,25±0,12	1,00±0,09	1,49±0,09##	1,29±0,11
A 2 ,мВ	1,61±0,18	2,75±0,41*	3,33±0,52**	2,03±0,37□
S2A,с	2,40±0,40	1,94±0,16	3,39±0,47#	2,79±0,47*
S2B,с	2,36±0,19	3,43±0,35**	2,70±0,25#	2,30±0,26##

Примечание. ТИА – транзиторная ишемическая атака, МИ И – пациенты с микроинсультом, интактная конечность; МИ П – пациенты с микроинсультом, паретичная конечность; достоверность отличий от контрольной группы: * – p < 0,05, ** – p < 0,01, *** – p < 0,001; от ТИА: # – p < 0,05, ## – p < 0,01, ### – p < 0,001; от МИ инт. □ – p < 0,05; □□ – p < 0,01; □□□ – p < 0,001.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сопоставление результатов проведенного нами комплексного исследования позволяет сделать вывод о том, что усиленная холод-индуци-рованная вазоконстрикция у пациентов, перенесших ОНМК, реализуется с преимущественным участием гуморально-клеточных механизмов при недостатке нейрогенных факторов. Таким образом, выявление данного признака свидетельст- вует о перестройке системы вегетативной регуляции организма, предрасполагающей к возникновению нарушений мозгового кровообращения. Полученные экспериментальные данные соответствуют ранее сформулированной гипотезе о значении усиленной холод-инду-цированной вазоконстрикции в качестве доно-зологического признака при дезадаптации к холоду [4], [5].