Механизмы развития анемии у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию

Хронический гепатит С (ХГС) является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. Развитие у пациентов тяжелых гематологических синдромов при проведении комбинированной противовирусной терапии (КПТ) ХГС представляет собой весьма актуальную проблему [2, 4, 5]. Среди наиболее опасных осложнений в данном случае особо можно выделить КПТ-ассоциированную анемию [1].

Цель исследования: изучить основные аспекты патогенеза КПТ-ассоциированной анемии у больных ХГС.

Материал и методы. В исследование было включено 228 больных ХГС, имевших показания к КПТ. 51,3% пациентов получали рибавирин в сочетании с пегилированными α-интерферонами (пег-ИНФ-α), а 48,7% – в сочетании с «короткими» ИНФ-α. Определение содержания эритроцитов в крови и концентрации гемоглобина (Hb) проводилось методом автоматического гематологического анализа. Сывороточную концентрацию эндогенного эритропоэтина (ЕРО) исследовали методом автоматического хемилюминесцентного иммуноанализа («IMMULITE 2000», США-Германия). Изучение частоты точковых мутаций гена супероксиддисмутазы-2 (SOD2) Ala16Val(rs4880), гена каталазы (CAT) -262C/T(rs1001179) и гена глутатионпероксидазы-4 (GPX4) 3’UTR,718C/T(rs713041) выполнено методом «ПЦР в реальном времени» (SNP-Скрин-Синтол, РФ).

Результаты и обсуждение. Полностью закончили курс КПТ 163 больных ХГС. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) был достигнут у 155 пациентов. Среди получавших пег-ИФН-α частота УВО составила 54,7%; получавших «короткие» ИФН-α – 82,0%. У 8 пациентов терапия была отменена через 8 недель лечения по причине развития тяжелых гематологических осложнений КПТ. У 57 больных ХГС было зафиксировано отсутствие раннего вирусологического ответа, у 9 из них параллельно наблюдалось развитие тяжелых осложнений со стороны системы крови. Согласно классификации Европейского общества медицинской онкологии [1] выделяют легкую (Hb 10,0-11,9 г/дл), умеренную (Hb 8,0-9,9 г/дл) и тяжелую (Hb<8,0 г/дл) степени анемии. В нашем случае развитие КПТ-ассоциированной анемии было отмечено у 37,5% пациентов, при этом, легкая степень отмечалась в 12,5%; умеренная – в 19,6% и тяжелая – в 5,4% случаев. Все больные в зависимости от минимальной концентрации Hb (Hb min ,), зафиксированной за весь период КПТ, были разделены на три группы. В 1-ю группу (n=140) вошли те, у которых Hb min оставался в пределах допустимой нормы. 2-ю группу (n=28) составили больные с легкой степенью КПТ-ассоциированной анемии. В 3-ю группу (n=56) вошли пациенты с умеренной и тяжелой степенью КПТ-ассоциированной анемии.

На старте КПТ средний показатель уровня ЕРО в 1-й группе составил 7,3±1,2 мЕд/мл, во 2-й – 12,4±2,1 мЕд/мл и в 3-й – 30,8±5,3 мЕд/мл. После окончания терапии его уровень повысился во всех группах. Однако, степень выраженности выявленных изменений была неоднозначна. Так, в 1-й группе средний показатель уровня ЕРО повысился от исходного в 7,7; во 2-й – в 4,3; а в 3-й – всего в 1,9 раза. Частота встречаемости точковых мутаций Ala16Val (rs4880) и -262C/T (rs1001179) соответственно в генах SOD2 и CAT во всех группах не имела достоверных отличий (р>0,05). Совсем иная ситуация складывалась с мутацией 718C/T (rs713041) гена GPX4: в 1-й группе «мутантный» генотип Т/Т был зафиксирован у 14,3±5,9% лиц, во 2-й группе – у 17,8±6,3% и наконец в 3-й – у 78,6±5,3%, что оказалось значительно выше нежели у пациентов первых двух групп (р<0,001).

Выводы. 1. Снижение в периферической крови больных ХГС парциального давления О2 приводит к компенсаторному увеличению выработки эндогенного ЕРО. В условиях же повышенной нагрузки на систему эритрона, обусловленной приемом противовирусных препаратов, вышеуказанный механизм регуляции эритропоэза становится недостаточно эффективным, что может являться одним из ключевых моментов в патогенезе КПТ-ассоциированной анемии. 2. Развитие у больных ХГС на фоне приема КПТ средней и тяжелой степени анемии ассоциируется с высокой частотой точковой мутации 718C/T(rs713041) в структуре гена GPX4 – фермента, относящегося ко второй линии антиоксидантной защиты.