Меланома слизистых оболочек органов пищеварения

Меланома — это неэпителиальная злокачественная опухоль, развивающаяся из трансформированных меланоцитов. Меланома в большинстве случаев (до 90%) поражает кожный покров и реже слизистые оболочки (до 2–3%). Меланомы слизистых оболочек (МСО) были описаны в 1859 г. К.О. Вебером и с тех пор рассматриваются как редко встречающиеся опухоли [1,2]. Чаще всего локализуются в области верхних дыхательных и пищеварительных путей, а именно — в околоносовых пазухах и полости рта [3–15]. Первичные МСО головы и шеи составляют около 0,7–3,8% всех меланом и локализуются в околоносовых пазухах, полости рта, глотке, гортани [2,4–6,15–18]. МСОГШ ассоциируются с плохим клиническим исходом и обладают высоким метастатическим потенциалом, 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет от 0 до 20% [8–15]. Первичная меланома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является орфанной опухолью, на ее долю приходится примерно 1% от числа всех диагностируемых в мире случаев меланом слизистых оболочек и чаще всего рассматривается, как метастаз меланомы без выявленного первичного очага, вероятнее всего полностью регрессировавшей меланомы кожи [1,2]. По оценкам Американского ракового общества, ежегодно в США регистрируют около 659 случаев первичных меланом желудочно-кишечного тракта, что составляет 0,47 случаев на 1.000.000 человек [3]. Наиболее часто меланомой ЖКТ заболевают представители европейской расы, среди которых заболеваемость составляет 95%. Пик заболеваемости первичной меланомой ЖКТ приходится на 75 лет [5]. Меланома может образовываться на слизистой оболочке любого отдела желудочно-кишечного тракта. По распространенности истинные первичные меланомы ЖКТ располагаются следующим образом: анальный канал (31,4%), прямая кишка (22,2%), ротоглотка (32,8%), пищевод (5,9%), желудок (2,7 %), тонкая кишка (2,3%) и ободочная кишка (0,9%) [5]. Наиболее часто меланома ЖКТ метастазирует в легкие (54%), печень (35%) и кости (25%) [6].

Факторы риска развития меланомы ЖКТ на сегодняшний день остаются не известными. На данный момент не существует алгоритмов диагностики и лечения первичных меланом желудочно-кишечного тракта. При первичных меланомах ЖКТ 5-ти летняя выживаемость составляет 25% и медиана выживаемости 17 месяцев [5,7].

МЕЛАНОМА РОТОВОЙ ПОЛОСТИ И ГЛОТКИ

Меланомы СО полости рта составляют 0,2–8,0% всех меланом [12,19–24] и 0,5% всех злокачественных новообразований полости рта [16,19–21]. Пик заболевания приходится на 60 лет, распределение показателей между мужчинами и женщинами — 1:1 [5,19,21,22]. По данным исследований, меланомы этой локализации имеют более агрессивное клиническое течение и ассоциируются с более неблагоприятным прогнозом по сравнению с меланомой кожи [5,20,21]. На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно и часто диагностируется на поздних стадиях, когда появляются такие симптомы, как боль, изъязвление и кровоточивость [20,22,24].

Первичный очаг данной меланомы может быть поверхностным или узловым и иметь различную окраску: от коричневой или черной до синей и красной [21,23]. На слизистой оболочке твердого неба и альвеолярного отростка, локализуются до 80% подобных меланом, которые характеризуется быстрой инвазией в костные структуры. Другие локализации включают слизистую оболочку щеки, губы, дна полости рта и языка [5,28,19–21,23]. Пигментные меланомы обнаруживается в 90% случаев [23–25]. Классификации, наиболее часто используемые для оценки прогноза меланомы кожи (по Clark, Breslow), к сожалению, не могут быть использованы ввиду анатомо-топографических и гистологических особенностей [26,27].

При меланоме слизистых оболочек полости рта и ротоглотки при стадии Т3а-4N0 у пациентов рекомендуется на первом этапе выполнение оперативного вмешательства в объёме удаления первичной опухоли и профилактической шейной лимфодиссекции с ипсилатеральной стороны. На втором этапе — лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70–72 Гр на область резидуальной опухоли, 65–70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50–55 Гр на зоны низкого риска рецидива). При стадии Т3а-4аN1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства пациентам в объёме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на ипсилатеральной стороне или двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения — лучевая терапия на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования (70–72 Гр на область резидуальной опухоли, 65–70 Гр на зоны высокого риска рецидива и 50–55 Гр на зоны низкого риска рецидива).

Всех пациентов с меланомой слизистых оболочек органов головы и шеи до лечения должен оценивать хирург-онколог, специализирующийся на опухолях головы и шеи. По возможности необходимо выполнить удаление первичной опухоли единым блоком. Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. Подтверждено, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патологоанатомическое исследование биопсийного материала). Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции подлежащих костных структур при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Резекция костей показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы кости (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня лимфоузлов, включенных в зону диссекции.

Меланома СО пищевода — крайне редкий вариант злокачественной опухоли, составляющий не более 0,01– 0,02% всех злокачественных опухолей пищевода и до 0,5% в структуре меланом внекожной локализации [29–32]. Заболевание встречается чаще у лиц мужского пола, соотношение мужчин и женщин составляет 2.17 к 1 [33,34]. Прогноз при первичной меланоме пищевода крайне неблагоприятный. По данным публикаций различных серий 5-летняя выживаемость варьирует от 4 до 37%. В публикациях последних лет встречаются и более высокие показатели выживаемости, что связано с преобладанием I стадии в подобных выборках [35–38]. В настоящее время специальная система стадирования при меланоме пищевода не разработана. На практике используют TNM (AJCC) для рака пищевода, которая достаточно точно коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью. По данным ряда публикаций TNM стадия при меланоме пищевода является независимым прогностическим фактором [39,40].

Хирургическое вмешательство с расширенной лимфо-диссекцией является стандартным подходом при лечении резектабельных форм меланомы пищевода. Некоторые авторы приводят данные об эффективности адъювантной и неоадъювантной терапии, однако, на сегодняшний день недостаточно информации по этому вопросу [41,42]. Ivasaki и соавторы провели многофакторный анализ серии из 48 оперированных пациентов с первич- ной меланомой пищевода. Было показано, что размер опухоли, глубина инвазии и TNM стадия достоверно ассоциировались с прогнозом пациентов с меланомой пищевода. В частности, прогноз больных с TNM стадиями II и III был достоверно хуже, чем при первой стадии. Интересен тот факт, что наличие или отсутствие лимфогенных метастазов не оказало достоверного влияния на прогноз. Многофакторный анализ показал, что размер опухоли (> 5 см), глубина инвазии (> T2) достоверно определяют прогноз первичной меланомы пищевода (ПМП). В частности, больные со II и III стадией по TNM живут достоверно меньше, чем больные с I стадией (P < 0.001). Таким образом, стадия TNM является независимым фактором прогноза. Между тем, выживаемость больных с наличием или отсутствием лимфогенных метастазов существенно не отличалась [43].

Наиболее крупная серия была опубликована китайскими исследователями. Она включала 76 пациентов ПМП, проходивших лечение в Peking University Cancer Hospital с 2008 по 2017 года [34]. На момент постановки диагноза 44,7% больных имелся локализованный процесс, у 8% — были выявлены регионарные метастазы, а у 18,4% — отдаленные метастазы. 77.6% больных были оперированы в объеме эзофагэктомии с медиастинальной и абдоминальной лимфодиссекцией. Рецидив заболевания развился у 90% больных, из них у 85% диагностированы отдаленные метастазы. Медиана безрецидивной выживаемости составила всего 4,5 мес.

Отдельно была проанализирована группа больных ПМП, которым проводили только системную терапию (IV стадия или нерезектабельный процесс). Наилучшие результаты получены в группе из 12 больных, получавших иммунотерапию. Частота объективного ответа составила 75%, а медиана общей выживаемости в этой группе не была достигнута [34].

Первичные меланомы тонкой кишки — крайне редкие опухоли, а вот метастазы меланомы в тонкую кишку являются наиболее частой локализацией среди всех отделов ЖКТ. Наличие меланоцитов в тонкой кишке не обнаружено и поэтому происхождение первичной меланомы на сегодняшний день остается неизвестным. Возможно первичная меланома тонкой кишки имеет происхождение из меланобластов которые мигрируют к дистальному отделу подвздошной кишки через ductus omphalomesentericus [58]. В анализе 18 клинических случаев, наиболее частым расположением первичной меланомы была подвздошная кишка (83%) и 75% пациентов имели метастазы в лимфоузлы брыжейки [59]. Возможные причины агрессивности обусловлены быстрым ростом опухоли при богато развитой сосудистой и лимфатической сети слизистой оболочки тонкой кишки и 5-летняя выживаемость у пациентов с первичной меланомой тонкой кишки составляет не более 10% [60].

МЕЛАНОМА ПРЯМОЙ КИШКИИ АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Меланома прямой кишки и анального канала является самой распространенной среди первичных меланом ЖКТ и занимает 3 место по встречаемости после меланомы кожи и глаза. Составляет она 16,5% от всех меланом слизистых оболочек. Наличие меланоцитов в прямой кишке и анальном канале было доказано и чаще всего заболевание воз-никаету пациентов в возрасте 65–70 лет, с преобладанием у женщин. За последнее время отмечен рост заболеваемости в 1,5 раза (также, как и у кожной меланомы). Опухоль, как правило, полипоидной формы, безпигментная, реже с пигментацией [61]. При первичной меланоме аноректальной зоны: 5-ти летняя выживаемость 20%, медиана выживаемости составила 20 месяцев [60–61]. На данный момент известно, что применение химиотерапии у больных с первичной меланомой желудочно-кишечного тракта не эффективно [61]. Открытие в меланомах слизистых оболочек активирующий мутации в гене С-KIT дали надежду, что ингибиторы C-KIT (иматиниб), могут быть эффективными опциями лекарственной терапии для пациентов с данной опухолью. Некоторые исследователи сообщили в возможности достижения объективного ответа на терапию С-KIT-ингибиторами у больных с метастатической меланомой слизистых. Hodi с соавторами описали полный ответ на лечение иматинибом в случае мутации в гене С-KIT при меланоме прямой кишки [60–61]. Открытие различных мутаций генов в меланомах приводит к новым молекулярным классификациям данных опухолей и подходам к таргетной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный в данной статье обзор литературы раскрывает актуальность вопроса о диагностике и лечении редких форм меланомы — меланомы слизистых оболочек, так как на данный момент существующего количества исследований недостаточно для выработки более четких лечебно-диагностических алгоритмов для пациентов с данным онкологическим заболеванием. Обсуждение тактики лечения пациентов с меланомами СО органов пищеварения обязательно должно вырабатываться на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме с участием онкологов-специалистов полече-нию опухолей желудочно-кишечного тракта и опухолей головы и шеи.