Мелкоклеточный рак легкого

1.    КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Классификация TNM мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) (8-е издание, 2017 г.) представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация TNM мелкоклеточного рака легкого

Стадия	T	N	M
Оккультная	Tx	N0	M0
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IA1	T1mi T1a	N0	M0
IA2	T1b	N0	M0
IA3	T1c	N0	M0
IB	T2a	N0	M0
IIA	T2b	N0	M0
IIB	T1a-c, 2a, b	N1	M0
	T3	N0	M0
IIIA	T1a-c, 2a, b	N2	M0
	T3	N1	M0
	T4	N0–1	M0
IIIB	T1a-c, 2a, b	N3	M0
	T3, T4	N2	M0

Стадия	T	N	M
IIIC	T3, T4	N3	M0
IV	Любая T	Любая N	M1
IVA	Любая T	Любая N	M1a, M1b
IVB	Любая T	Любая N	M1c

2.    ДИАГНОСТИКА

Диагноз МРЛ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

• •    сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает в себя пальпацию всех групп периферических лимфатических узлов, аускультацию грудной клетки, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов;

• •    определение cтатуса курения (в случае подтверждения данного факта — рекомендовать отказ от курения);

• •    общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;

• •    биохимический анализ крови с определением показателей функции печени (АЛТ, АСТ. Общий билирубин), электролитов (калий, натрий), общего кальция, креатинина, глюкозы;

• •    R-графию органов грудной клетки; КТ органов грудной клетки с контрастированием — предпочтительно;

• •    УЗИ органов брюшной полости с включением в обследование надпочечников; КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — предпочтительно;

• •    ФБС с биопсией первичного очага с последующим морфологическим исследованием;

• •    биопсию метастатического очага — по показаниям;

• •    ИГХ исследование биопсийного материала;

• •    КТ/ МРТ (предпочтительно) головного мозга;

• •    ПЭТ-КТ (при возможности) — в случае предположения локализованного МРЛ;

• •    в случае предположения локализованного процесса — эндоскопическая биопсия лимфатических узлов средостения;

• •    торакоцентез с цитологическим исследованием экссудата — при гидротораксе;

• •    оценку ФВД — по показаниям;

• •    радиоизотопное исследование скелета + R-графию зон накопления РФП — при возможности;

• •    одностороннюю биопсию костного мозга в случае нейтропении или тромбоцитопении — по решению врача.

3.    ЛЕЧЕНИЕ 3.1.    Локальная стадия болезни (I–III, любая Т, любая N, M0; за исключением Т3–4 в связи с множественными отдельными узловыми образованиями в легком либо значительным увеличением лимфатических узлов средостения, превышающим поля стандартного облучения)

Рекомендуемый алгоритм обследования с подозрением на МРЛ представлена на рис. 1.

При клиническом стадировании I–IIA (Т1–2N0M0) необходимо хирургическое стадиро-вание состояния лимфатических узлов средостения: медиастиноскопия, медиастинотомия, трансбронхиальная или транспищеводная биопсия, видео-ассистированная торакоскопия. В случае подтверждения после эндоскопической биопсии метастатического характера лимфатических узлов средостения дальнейшее хирургическое стадирование не требуется.

• •  T1–2N0 (при морфологическом подтверждении N0) — хирургическое лечение

либо, при наличии противопоказаний или отказе от оперативного вмешательства, проведение лучевой терапии (SBRT) с последующими 4 циклами химиотерапии (ЕР/ЕС). Рекомендуемые дозы лучевой терапии: 54–60 Гр за 3 фракции при периферических опухолях, 60 Гр за 5 фракций при центральных опухолях и 60 Гр за 8 фракций при ультрацентральных опухолях.

• –    при подтверждении после операции N0 — ХТ (4 цикла) ± профилактическое облучение головного мозга;

• –    при выявлении после операции N+ — ХЛТ (с 4 циклами ХТ) ± профилактическое облучение головного мозга.

• •  T1–2N0 (при отсутствии или невозможности морфологического подтверждения

N0) или T3–4N0М0, T1–4N1–3M0:

• –    общее состояние по шкале ECOG 0–2 балла — ХЛТ (синхронная или последовательная) с 4–6 циклами ХТ + профилактическое облучение головного мозга;

• –    общее состояние по шкале ECOG 3 балла (связано с опухолевым процессом) — ХТ 4–6 циклов ± последовательная ЛТ;

• –    общее состояние по шкале ECOG 3–4 балла (не связано с опухолевым процессом) — симптоматическая терапия.

Рекомендуемые алгоритмы лечения локальной стадии болезни представлены на рис. 2. Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ

Режимы

Цисплатин 60 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 120 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Цисплатин 75 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Цисплатин 25 мг/м ² в/в/в 1–3-й дни + этопозид 100 мг/м ² в/в/в 1, 2, 3-й дни каждые 3–4 нед

В случае синхронной ХЛТ (цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.) ЛТ должна быть начата как можно раньше, одновременно с 1-м или 2-м курсом ХТ. Объёмы облучения определяются в соответствии с данными предварительно проведенных КТ или ПЭТ-КТ и включают визуальную первичную опухоль и вовлеченные группы лимфоузлов. В случае последовательного лечения с ХТ на 1-м этапе в объём облучения включаются остаточная опухоль и те зоны лимфоузлов, которые были вовлечены в процесс до начала ХТ. Дозы при радикальном облучении в традиционном режиме составляют 60–66 Гр по 2 Гр за фракцию либо по 1,5 Гр дважды в сутки до суммарной дозы 45 Гр.

При достижении эффекта на фоне ХЛТ возможно продолжение терапии дурвалумабом в дозе 1500 мг в/в кап. каждые 28 дней (до 2-х лет) (МКЗ 0-С).

Оценка эффекта осуществляется после 2–3 циклов терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.

В случае достижения объективного ответа опухоли или стабилизации на фоне ХЛТ, возможно рассмотреть вопрос о назначении в поддерживающем режиме препарата дурвалумаб сроком до 2-х лет. Необходимо отметить, что в клиническом исследовании Adriatic были включены больные только с одновременной ранней химиолучевой терапией. В случае проведения последовательной химиолучевой терапии доказательной базы назначения дурвалумаба нет.

После завершения 4 циклов ХТ проводится профилактическое облучение головного мозга. Оптимальная схема — 25 Гр за 10 фракций, при возможности — с исключением зоны гиппокампа для предотвращения мнестических нарушений. Альтернативно й опцией является МРТ наблюдение (выполнение обследования каждые 3 месяца). Следует принять во внимание тот факт, что у больных старше 60 лет значимо возрастает риск когнитивных нарушений и, в этой связи, у них предпочтителен МРТ-контроль.

• 3.2.    Распространенная стадия болезни (IV)

  • 3.2.1.    Без метастазов в головном мозге и симптомов со стороны метастатических очагов

    • 3.2.1.1.    Общее состояние по шкале ECOG 0–2 балла или 3–4 балла вследствие опухолевого процесса — ХТ (4–6 циклов). При достижении полного (или близкого к полному) рентгенологического ответа возможно проведение облучения первичной опухоли и зон вовлеченных лимфоузлов, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр. Профилактическое облучение головного

• 3.2.1.2.    Общее состояние 3–4 (по другим причинам) — симптоматическая терапия.

• 3.2.2.    Симптомы со стороны метастатических очагов

  • 3.2.2.1.    Синдром сдавления верхней полой вены, одышка вследствие ателектаза легкого, метастазы в костях: ХТ (4–6 циклов) ± паллиативная ЛТ с целью купирования симптомов; при переломах костей — хирургическое лечение и ЛТ.

  • 3.2.2.2.    Компрессия спинного мозга: ЛТ (оптимальные сроки начала облучения — в первые 24 часа после возникновения симптомов, на фоне терапии дексаметазоном 16–32 мг /сут.) с последующей ХТ (4–6 циклов).

• 3.2.3.    Метастазы в головном мозге

  • 3.2.3.1.    Бессимптомные: ХТ (4–6 циклов) с последующим облучением головного мозга.

  • 3.2.3.2.    Неврологические симптомы: облучение головного мозга с последующей ХТ (4–6 циклов) (в случае жизнеугрожающих симптомов — ХТ). При планировании ЛТ стоит отдать предпочтение методу стереотаксической ЛТ при олигометастатическом поражении головного мозга. При множественных очагах или вовлечении мозговых оболочек показано облучение всего объема головного мозга в паллиативном режиме 30–36 Гр за 10–12 фракций Рекомендуемые алгоритмы лечения распространенной стадии МРЛ представлены на рис. 3.

мозга не показано в случае выполнения МРТ головного мозга каждые месяца. При отсутствии возможности регулярного выполнения МРТ, в подобной клинической ситуации, допустима профилактическая лучевая терапия на головной мозг.

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии распространенной стадии МРЛ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии первой линии при распространенной стадии МРЛ

Режимы

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + атезолизумаб 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. или атезолизумаба 1680 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно) (МКЗ I–D1)

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день + этопозид 80–100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно) (МКЗ I–D1)

Цисплатин 75–80 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 80–100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно) (МКЗ I–D1)

Режимы

Цисплатин 75 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 80 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 80 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 25 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + иринотекан 50 мг/м ² в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 60 мг/м ² в/в в 1-й день + иринотекан 60 мг/м ² в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 30 мг/м ² в/в в 1, 8-й дни + иринотекан 65 мг/м ² в/в в 1, 8-й дни каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + атезолизумаб 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. или атезолизумаба 1680 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день + этопозид 80–100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)

Цисплатин 75–80 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 80–100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)

Цисплатин 75 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 80 мг/м ² в/в в 1-й день + этопозид 80 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 25 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни + этопозид 100 мг/м ² в/в в 1, 2, 3-й дни каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + иринотекан 50 мг/м ² в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 60 мг/м ² в/в в 1-й день + иринотекан 60 мг/м ² в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 30 мг/м ² в/в в 1, 8-й дни + иринотекан 65 мг/м ² в/в в 1, 8-й дни каждые 3 нед.

Оценка эффекта осуществляется каждые 2–3 цикла терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.

• 3.3.    Прогрессирование

В случае прогрессирования процесса проводится терапия второй линии в зависимости от общего состояния больного и времени до прогрессирования (до 6 мес. — вторая линия, более 6 мес. — возобновление первоначальной схемы). Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и последующих линий представлены в табл. 4. При этом в качестве второй линии химиотерапии предпочтительно использование топотекана и схемы CAV. При общем состоянии по шкале ECOG 3–4 балла — симптоматическое лечение; возможно паллиативное облучение симптоматических очагов.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и более линии (в случае прогрессирования заболевания)

Режим

Топотекан 1,5 мг/м ² в/в с 1-го по 5-й дни каждые 4 нед.

Циклофосфамид 600 мг/м ² в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м ² в/в в 1-й день + винкристин 1,4 мг/м ² в/в в 1-й день каждые 3 нед.

Иринотекан 125 мг/м ² в/в в 1, 8, 15, 22-й дни каждые 4 нед. либо 350 мг/м ² в/в в 1-й день каждые 3 нед.

Доцетаксел 75–100 мг/м ² в/в в 1-й день каждые 3 нед. ¹

Этопозид 100 мг с 1-го по 10-й дни внутрь каждые 3 нед. (если этопозид не применялся в схеме 1 линии химиотерапии)

Гемцитабин 1000–1250 мг/м ² в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед.

Паклитаксел 175 мг/м ² в/в 1-й день каждые 3 недели

Ниволумаб 3 мг/кг или 240 мг в/в каждые 2 нед или 480 мг в/в каждые 4 недели (после химиотерапии на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии, при условии, что прежде не проводилась терапия ИКТ) (МКЗ II–D1)

Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 нед или 400 мг в/в кап каждые 6 недель (после 2 и более линии терапии, при условии, что прежде не проводилась терапия ИКТ) (МКЗ III–C)

Темозоломид 200 мг/м ² внутрь с 1-го по 5-й дни каждые 28 дней (в т. ч. возможно при метастатическом поражении головного мозга)

¹ При использовании доцетаксела в дозе 100 мг /м ² требуется профилактическое назначение Г-КСФ.

Оценка эффекта осуществляется после каждых 2 циклов терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.

4.    ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика МРЛ связана с отказом от курения.

5.    ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

В случае достижения полного регресса при локальной или распространенной стадии болезни после профилактического облучения головного мозга наблюдение осуществляется следующим образом:

• •    локальная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием каждые 3 месяца в течение 1–2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется;

• •    распространенная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее каждые 3–4 месяца в течение 2–3-го года наблюдения, далее каждые 6 месяцев в течение 4–5-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется.

В случае достижения полного регресса опухоли появление очагов в легких следует расценивать как возможное новое новообразование, требующее проведения диагностических процедур, указанных в разделе «Диагностика».

В случае достижения стабилизации процесса при локальной или распространенной стадии болезни профилактическое облучение головного мозга не показано. Наблюдение осуществляется следующим образом:

• •    локальная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 3 месяца в течение 1–2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется;

• •    распространенная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее каждые 3–4 месяца в течение 2–3-го года наблюдения, далее каждые 6 месяцев в течение 4–5-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется.

  Больной с подозрением на МРЛ

  
  

  • •    Анамнез

  • •    Определение cтатуса курения (в случае подтверждения данного факта — рекомендовать отказ от курения)

  • •    Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов

  • •    Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени (АЛТ, АСТ. Общий билирубин), электролитов (калий, натрий), общего кальция, креатинина, глюкозы

  • •    R-графия органов грудной клетки; КТ органов грудной клетки с контрастированием — предпочтительно

  • •    УЗИ органов брюшной полости с включением в обследование надпочечников; КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — предпочтительно

  • •    ФБС с биопсией первичного очага с последующим морфологическим исследованием

  • •    Биопсия метастатического очага — по показаниям

  • •    ИГХ исследование биопсийного материала

  • •    КТ/МРТ (предпочтительно) головного мозга

  • •    ПЭТ-КТ (при возможности) — в случае предположения локализованного МРЛ

  • •    В случае предположения локализованного процесса — эндоскопическая биопсия лимфатических узлов средостения

  • •    Торакоцентез с цитологическим исследованием экссудата — при гидротораксе

  • •    Оценка ФВД — по показаниям

  • •    Радиоизотопное исследование скелета + R-графию зон накопления РФП — при возможности

  • •    Односторонняя биопсию костного мозга в случае нейтропении или тромбоцитопении — по решению врача.

  
  

  Локальная стадия болезни (I–III, любое Т, любое N, M0; за исключением Т3–4 в связи с множественными отдельными узловыми образованиями в легком либо значительным увеличением лимфатических узлов средостения, превышающим поля стандартного облучения)

  
  

  Распространенная стадия болезни (IV)

  
  

  Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования с подозрением на МРЛ

  
  

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения локальной стадии болезни

Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм лечения распространенной стадии болезни том/vol. 15(3s2)2025

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Malignant Tumors