Management patient’s blood at critical bleeding and massive transfusion

Традиционная уверенность в спасительной роли переливания крови никогда не была подтверждена в проспективных контролируемых клинических исследованиях [25, 26].

Переливание крови несет:

– уникальные риски (что послужило причиной принятия единственного пока в России «медицинского» технического регламента [12]) (табл. 1);

– увеличение расходов клиники [21];

– сложности управления запасами крови [7].

Особенно значимость и проблемы трансфузионной терапии проявляются у пациентов с критическим кровотечением и массивной трансфузией. Идеология лечения таких пациентов в XXI веке существенно обновилась: от трансфузиологического обеспечения – к гарантии качества трансфузионной терапии, а от нее – к менеджменту крови пациента [1].

В обобщенном виде стратегии минимизации гемотрансфузий представлены на рис. 1.

Озабоченность эффективностью, безопасностью и затратностью трансфузионной терапии стимулирует поиск клинических решений, альтернативных гемотрансфузиям, сбережение крови пациента и сокращение расхода донорской крови [18, 19].

Определения

Критическое кровотечение – кровотечение, требующее массивной трансфузии (здесь не рассматриваются кровотечения небольшого объема в критическую зону или орган: внутричерепное, интраспинальное, интраокулярное).

Массивная трансфузия:

- замещение % массы эритроцитов за 4 часа (переливание 5 доз эритроцитов);

– замещение всей массы эритроцитов за сутки (10 доз эритроцитов) ¹ ;

– коррекция кровопотери ≥150 мл/мин [35 ];

– переливание 20 доз эритроцитов и более [31].

Менеджмент крови пациента (МКП; англоязычный термин – patient blood management) – основанный на доказательствах, междисциплинарный подход к оптимизации лечения пациентов, которым может понадобиться переливание крови. МКП охватывает все аспекты обследования и лечения пациента, окружающие процесс решения о гемотрансфузии, включая применение надлежащих показаний, а также минимизацию кровопотери и оптимизацию массы эритроцитов пациента. МКП может

Табл. 1. Летальные осложнения трансфузии в США в 2005–2011 гг. [23]

Осложнение	n	%
Связанное с трансфузией острое повреждение легких (ТРАЛИ)	155	46
Гемолитическое (не-ABO)	53	16
Гемолитическое (ABO)	31	9
Бактериальное	39	12
Циркуляторная перегрузка	41	12
Анафилаксия	13	4
Другое	5	1
Всего	337	100

	Оптимизация эритропоэза		Минимизация кровопотери		Коррекция анемии
До операции	•    Выяви, оцени и лечи анемию •    Рассмотри дооперационную донацию аутологичной крови •    Рассмотри стимуляторы эритропоэза, если нутриционная анемия излечена или лечится •    Наметь дальнейшую оценку при необходимости •    Недолеченная анемия (гемоглобин у женщин <120 г/л, у мужчин <130 г/л) -противопоказание к плановой операции		•    Выяви и корригируй риск кровотечения (анамнез, наследственность) •    Оцени принимаемые препараты (антитромботическая терапия) •    Минимизируй ятрогенную кровопотерю •    Спланируй и отрепетируй процедуру		•    Оцени,перенесет ли пациент расчетную кровопотерю •    Оцени и оптимизируй физиологический резерв пациента (например, функции легких и сердца) •    Создай специфический для пациента план с условиями консервирования крови для коррекции анемии
Во время операции	• Период операции с оптимизацией массы эритроцитов		•    Тщательный гемостаз и прецизионная хирургическая техника •    Щадящая хирургия •    Анестезиологические стратегии сбережения крови •    Острая нормоволемическая гемодилюция •    Сбор и реинфузия эритроцитов •    Гемостатические препараты •    Профилактика коагулопатии		•    Оптимизируй сердечный выброс •    Оптимизируй вентиляцию и оксигенацию •    Доказательные стратегии переливания крови
После операции	•    Лечение нутриционной или корригируемой анемии (например, избежать дефицита фолата, железо-ограниченного эритропоэза) •    Стимуляторы эритропоэза, при необходимости •    Избегать взаимодействия лекарств, которые могут вызвать анемию (например, ингибиторы АПФ)		•    Мониторинг и контроль кровотечения •    Нормотермия (если не показана гипотермия) •    Реинфузия эритроцитов •    Минимизация ятрогенной кровопотери •    Управление гемостазом и антикоагуляцией •    Контроль побочного действия лекарств (например, приобретенный дефицит витамина К)		•    Максимальная доставка кислорода •    Минимизируй потребление кислорода •    Профилактика и надлежащее лечение инфекций •    Доказательные стратегии переливания крови

Рис. 1. Менеджмент крови пациента снизить потребность в переливании компонентов аллогенной крови и уменьшить расходы на здравоохранение, обеспечивая при этом доступность компонентов крови для пациентов, которым они необходимы [27, 39].

Во многом МКП соответствует идеологии кровесбе-режения [18], но несколько выходит за рамки трансфузиологии и нацелен на улучшение клинического исхода за счет отказа от ненужных гемотрансфузий.

Три «столпа» (составляющих) МКП:

– оптимизация объема крови и массы эритроцитов;

– минимизация кровопотери;

– оптимизация переносимости анемии пациентом (рис. 1) [35].

Эти три принципа применимы к любому гематологическому нарушению. МКП оптимизирует использование донорской крови и сокращает риск, ассоциированный с трансфузией.

Акценты и технологии менеджмента крови пациента вариабельны и зависят от клинической ситуации (острая массивная кровопотеря, реанимация, акушерство, педиатрия и т.д.).

Рассмотрим ключевые составляющие МКП при критическом кровотечении.

Протокол массивной трансфузии (ПМТ)

В организации, лицензированной на оказание медицинской помощи по трансфузиологии, важно наличие трансфузиологического комитета [3]. Одна из задач комитета – для помощи при критическом кровотечении разработать ПМТ, включающий дозу, время и отношение переливаемых компонентов крови.

У пациентов с критическим кровотечением, требующим массивной трансфузии, использование ПМТ для своевременного и надлежащего применения эритроцитов и других компонентов крови может снизить риск летальности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (рис. 2 и 3) [4, 35].

Диагностика

Составляющие менеджмента критического кровотечения:

– ранняя оценка кровопотери;

– быстрый контроль источника кровотечения;

– быстрое восстановление ОЦК.

Элементы начальной оценки пациента с кровотечением:

– анамнез;

– систолическое артериальное давление;

– ЧСС;

– пульсовое давление;

– периферическая перфузия;

– состояние сознания;

– частота дыхания;

– диурез;

Старший врач определяет соответствие пациента активации ПМТ

Основа:

общий анализ крови, ТЭГ/коагулограмма (МНО, АЧТВ, фибриноген), биохимия, газы артериальной крови

ОПТИМИЗАЦИЯ: оксигенация сердечный выброс перфузия тканей метаболизм

Сообщить ОПК: «Активация ПМТ»

ОПК/лаборатория

• ¹    Сообщить трансфузиологу

• ¹    Выдать компоненты по запросу

• ¹    Предусмотри повторные исследования и запрос компонентов крови

> Минимизируй время работ

1 Предусмотри ресурсы персонала

Старший врач

'Запрос:3

•4 дозы эритроцитов

•2-4 дозы СЗП3

МОНИТОРИНГ

(каждые 30-60 минут): общий анализ крови ТЭГ/коагулограмма ионизированный кальций газы артериальной крови

Трансфузиолог

• • Связь с ОПК, лабораторией, врачами

• > Помоги интерпретировать результаты, посоветуй гемокомпонентную терапию

'Предусмотри:3

•1 доза тромбоцитов

•транексамовая кислота при травме

'Включи:3

•КРИО, если фибриноген < 1 г/л

- по стандартам организации

Кровотечение остановлено?

ДА

НЕТ

ЦЕЛИ:

температура> 350°С pH >7.2

избыток оснований<-6 лактат < 4 ммоль/л Са2+ > 1.1 ммоль/л тромбоциты > 50 х 109/л АЧТВ<45 сек

МНО<1.6

фибриноген > 1.0 г/л

Сообщи ОПК/лаборатории:

«Остановка ПМТ»

Рис. 2. Протокол массивной трансфузии: алгоритм

– гемоглобин и гематокрит;

– состояние коагуляции;

– кислотно-основное состояние;

– температура.

Зачастую недооцененной остается гипокальциемия, имеющая у пациентов с критическом кровотечением и массивной трансфузией линейную зависимость с летальностью: отнощение шансов (ОШ) 1,25 на снижение концентрации кальция 0,1 ммоль/л. В прогнозировании внутригоспитальной летальности гипокальциемия важнее гипофибриногенемии, ацидоза и тромбоцитопении. С развитием тяжелой гипокальциемии (< 0,8 ммоль/л) ассоциированы количество доз перелитой плазмы и ацидоз [30].

В оценке кровопотери может помочь классификация (табл. 2).

Лечение

Агрессивное восстановление ОЦК чревато неблагоприятными последствиями:

– отек, компартмент-синдром и острое повреждение легких;

– гемодилюция усугубляет анемию, тромбоцитопению и коагулопатию;

– возможный разрыв сгустка усугубляет кровотечение.

Табл. 2. Расчет кровопотери при первом осмотре пациента

Класс геморрагического шока, American College of Surgeons (ACS) Committee on Trauma (2008)

	I	II	III	IV
Потеря крови (мл)	До 750	750–1500	1500–2000	> 2000
Потеря крови (% ОЦК)	До 15	15–30	30–40	> 40
ЧСС (в мин)	< 100	100–120	120–140	> 140
Кровяное давление	Норма	Норма	Снижено	Снижено
Пульсовое давление	Норма или снижено	Снижено	Снижено	Снижено
Частота дыхания (в мин)	14–20	20–30	30–40	> 35
Диурез (мл/час)	> 30	20–30	5–15	Нет
Сознание	Легкая тревога	Средняя тревога	Тревога, спутанность	Спутанность, летаргия

Более эффективным полагают сочетание допустимой гипотензии и минимального восстановления объема при поддержании систолического давления на уровне 80–100 мм рт. ст.

• •    Трансфузия 4 доз Эр. за < 4 ч, + гемодинамическая нестабильность, +/- продолжающееся кровотечение

• •    Тяжелая травма груди, живота, таза или многих длинных костей

• •    Большое акушерское, желудочно-кишечное или хирургическое кровотечение

Начальные меры

Реанимация

•Установить причину кровотечения

Начальные меры:

• -    сдавление

• -    жгут

• -    тампонада

•Хирургическая оценка:

• -    ранняя операция или ангиография для остановки

• •    Избегать гипотермии, активное согревание

• •    Избегать избытка кристаллоидов

• •    До остановка активного кровотечения оптимальна гипотензия (систолическое АД 80-100 мм рт. ст.)

• •    Один гемоглобин не используется как показание к трансфузии

  Хирургическое лечение

  
  

Особые клинические ситуации

Операция или ангиография контроля повреждение

Реинфузия

Реинфузия эритроцитов

• •    Варфарин:

• •    витамин К, ППСБ/СЗП

• •    Акушерское кровотечение:

• •    часто ранний ДВС, предусмотри КРИО

• •    Травма головы:

. целевая концентрация тромбоцитов > 100 х 109/л

• гипотензия противопоказана

Доза

Соображения о rFVIla6

Тромбоциты < 50 х 109/л

МНО>1.6

Фибриноген < 1.0 г/л

Транексамовая кислота

1 доза тромбоцитов

СЗП 15 мл/кга

КРИО 3-4 г (10-20 доз) 1 г в течение 10 мин, затем инфузия 1 г в течение 8 ч

- вес пациента <50 кг - 2 дозы, 50-80 кг - 3 дозы, >80 кг - 4 дозы

Рутинное использование rFVIla при травме не рекомендовано.

Организация может создать процесс использования rFVIla при:

• •    неконтролируемом кровотечении при реинфузии, и

• •    неэффективности хирургического и лучевого контроля, и

• •    адекватном замещении компонентов крови, и

• •    pH > 7.2, температуре > 34° С.

Обсудите дозу с трансфузиологом б - rFVIla не лицензирован для применения в такой ситуации.

Рис. 3. Предлагаемые критерии для активации протокола массивной трансфузии

Эта тактика:

• – предпочтительнее агрессивного восстановление объема до контроля активного кровотечения;

  – противопоказана при возможном повреждении головного мозга;

  – безопасный нижний порог систолического кровяного давления неизвестен, особое внимание – пожилым пациентам;

  – максимальная продолжительность безопасной гипотензии – неизвестна [35].

Важнейший элемент лечения – остановка кровотечения и хирургическое пособие на всех этапах медицинской эвакуации [17].

Максимальная летальность при травме отмечается у пациентов с гипотермией, ацидозом и коагулопатией – так называемой «триадой смерти». Для улучшения выживаемости лечебные мероприятия должны быть направлены на профилактику и коррекцию этих осложнений (рис. 2).

У пациентов с критическим кровотечением, требующим массивной трансфузии, не получено достаточно доказательств для определения специфических соотно- шений переливания эритроцитов и других компонентов крови.

Есть публикации в которых показана эффективность соотношения перелитых доз «эритроциты» : «плазма» < 2 : 1. При углубленном анализе установлено, что во многом эти данные обусловлены «сдвигом выживаемости» – пациенты, умирающие вскоре после травмы, получают меньше плазмы, чем выжившие, поскольку срок от принятия решения до введения плазмы – 90 минут и более.

В отдельном травматологическом центре треть пациентов с критическим кровотечением успевала получить 10 и более доз эритроцитов до момента доставки размороженной плазмы [33].

Для сокращения периода подготовки плазмы к трансфузии в других развитых странах внедрили хранение размороженной плазмы. Так в США с 2008 по 2011 год переливание плазмы сократилось на 13,4 % – до 3882000 доз, а доля переливание размороженной плазмы, хранящейся при +4° С в течение 1–5 дней достигла 30,4% (1181000 доз) переливаний плазмы [38].

При немедленной доставке компонентов крови на начальном этапе коррекции критического крово-

течения возможно соотношение эритроциты:плазма: тромбоциты будет 1:1:1, однако в настоящее время из-за отсутствия доказательств невозможно рекомендовать такое специфическое отношение [24]. В Стэнфордском университете для оказания неотложной помощи поддерживают запас размороженной плазмы фенотипа АВ сроком хранения до 26 дней [28]. В августе 2013 года сутки хранить размороженную плазму появилась и у российских врачей [13].

У пациентов с критическим кровотечением, требующим массивной трансфузии, концентрацию гемоглобина следует оценивать в контексте гемодинамического статуса, перфузии органов и тканевой оксигенации.

Сбор и реинфузия собственной крови пациента с использованием современных аппаратов отмывания клеток эффективны и позволяют сберечь донорские эритроциты [6]. Наибольший опыт реинфузии при травме мирного времени накоплен в НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского [2].

Альтернативные способы повышения концентрации гемоглобина (железо, стимуляторы эритропоэза) при критическом кровотечении неэффективны. Применение кровезаменителей с газотранспортной функцией ожидает системных исследований [5].

В периоперационный период важна быстрая диагностика нарушений гемостаза (устройства «point-of-care») в сочетании с алгоритмами лекарственной и трансфузионной терапии.

Среди факторов гемостаза при кровопотере первой достигает критического уровня концентрация фибриногена [29].

Препараты фибриногена в России пока не зарегистрированы, поэтому для коррекции гипофибриногенемии при кровотечении нужно использовать криопреципитат.

В 2011 году в США было заготовлено 5926000 доз плазмы для трансфузий и приготовлено 1690000 доз криопреципитата, что на 15,6% больше, чем в 2008 году (p < 0,05). Было выдано 172000 пулированных (по 5 доз) криопреципитатов и 830000 единичных доз [38].

В России в 2011 году приготовлено 29273 дозы криопреципитата [14].

Важным средством коррекции гиповолемии являются плазмозамещающие растворы. На фоне роста интереса к сбалансированным (разность сильных ионов 24 мЭкв/л) кристаллоидным растворам [34], драматические события происходят с коллоидами.

14.06.2013 комитет по оценке рисков, связанных с безопасностью лекарственных средств, Европейского Агентства по лекарственным средствам (PRAC ЕМА) пришел к заключению, что в сравнении с кристаллоидами, применение растворов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) сопряжено с более высоким риском развития повреждения почек, требующего диализа, а также с риском увеличения летальности. В связи с этим, Комитет принял решение рекомендовать Европейской Комиссии приостановить на территории Европейского Союза обращение данных лекарственных средств.

Ранее, 11.06.2013 Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США по результатам анализа новых данных по безопасности ГЭК, пришло к выводам о риске повышенной летальности и повреждений почек, требующих трансплантации, у взрослых пациентов в критическом состоянии, включая больных с сепсисом и пациентов, находящихся в отделениях реанимации. В связи с этим, FDA ограничило сферу использования данных лекарственных средств. В частности, рекомендовано не использовать препараты ГЭК у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, включая больных в реанимации и пациентов с сепсисом, не использовать данные растворы у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе; прекратить использование препаратов при первых симптомах нарушений функции почек; контролировать функцию почек как минимум 90 дней после применения растворов ГЭК у всех пациентов, учитывая риски поражения почек в отдаленном периоде. Одновременно с этим, FDA рассмотрело мета-анализ исследований, проводившихся у пациентов, которым выполнялись операции на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения. Управление пришло к выводу о необходимости включить в инструкцию препаратов ГЭК дополнительное предупреждение о риске кровотечений при их использовании. В связи с этим, FDA рекомендовало включить в инструкции препаратов ГЭК новое противопоказание, запрещающее их использование у пациентов, которым показана хирургическая операция на открытом сердце, связанная с проведением искусственного кровообращения. Также Управлением было рекомендовано прекращать использование растворов при первых признаках нарушений свертывания крови [11].

В мае 2013 года опубликованы результаты мультицентрового слепого проспективного рандимизированно-го контролируемого исследования CHEST (Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial), в котором приняли участие 32 госпиталя Австралии и Новой Зеландии. Сравнивали эффективность 6% ГЭК 130/0,4. (Волювен, Германия) и 0,9% раствора хлорида натрия в лечении пациентов отделений интенсивной терапии. Летальность в группах сравнения не отличалась. Заместительная почечная терапия использовалась у 235 (7,0%) из 3352 пациентов в группе ГЭК и 196 (5,8%) из 3375 пациентов в группе физиологического раствора (p = 0,04). ГЭК чаще был ассоциирован с осложнениями (5,3% против 2,8%; p < 0,001) [36]. Любопытно название отчетной статьи: «Кристаллоиды против коллоидов: нокаут в 12-м раунде?».

Гиперкоагуляционное влияние гелофузина (коллоид на основе желатина) на параметры тромбоэластографии и скорость роста сгустка в пространстве оказались выше, чем для ГЭК 130/0,4 и сохранялись дольше волемического эффекта [15].

Таким образом, в «соревновании» внутри коллоидов на первое место выходит старый добрый альбумин – единственный из коллоидов, упоминающийся, например, в недавно принятых международных правилах лечения сепсиса [22].

За последние 50 лет завершено 80 рандомизированных клинических исследований по вопросу применения замороженной плазмы для остановки или профилактики кровотечения, но все еще недостаточно доказательств для «информации о безопасности и эффективности трансфузий плазмы». Все еще мало доказательств о значимой пользе инфузий плазмы, а мета-анализ кардиологических исследований не выявил значимого отличия между экспериментальной и контрольной группами при кровопотере. Принимая во внимание хорошо известную мантру: «самая безопасная трансфузия – та, которая не выполнена, если нет четких показаний», остается надеяться на организацию новых высококачественных исследований применения плазмы с тем, чтобы определить эффективность и соответствующие индикаторы трансфузий [40]. На практике, в отсутствие концентратов факторов свертывания, переливание плазмы следует предусмотреть пациентам с кровотечением и лабораторным подтверждением коагулопатии (целевые значения коррекции коагулопатии: на тромбоэластограмме – R < 11; угол α > 52; или МНО < 1,6; АЧТВ < 45 сек).

Локальная адаптация ПМТ

Трансфузиологический комитет должен адаптировать шаблон ПМТ (рис. 2 и 3) с учетом:

– структуры и персонала организации;

– доступа к компонентам крови и их логистики [7, 8, 20];

– коммуникации клиницистов, лаборатории и вспомогательного персонала;

– важности раннего привлечения трансфузиолога [9]; – особенностей контингента пациентов.

Например, пробы для лабораторных исследований и контейнеры с компонентами крови в клиниках других развитых стран перемещаются пневмопочтой, а в медицинском центре университета Кентукки тромбоэластограмма в режиме реального времени выводится на монитор в операционной [32].

Важно разработать должностные инструкции участников ПМТ, проводить соответствующие тренинги.

Важны локальные правила активации и остановки ПМТ, минимизации отхода компонентов крови.

При активации ПМТ должны быть учтены:

– причина и скорость кровотечения;

– механизм повреждения;

– состояние пациента;

– вероятную потребность в трансфузионной поддержке (рис. 3).

Правила активации и остановки ПМТ должны быть известны вовлеченным сотрудникам. Нужно проводить аудит применения ПМТ [10].

Заключение

Гемотрансфузионная терапия рискованна и затратна, а ресурсы ее – ограничены. Глобальной тенденцией является внедрение правил назначения компонентов крови, основанных на доказательствах. С 2013 года необходимость наличия правил клинического использования донорской крови и ее компонентов предусмотрена и российским законом [16].

Исследования последних лет, в основном показывают эквивалентность или преимущество ограничительной стратегии назначения гемотрансфузий над либеральной, расширенной практикой переливания крови.

В лечении пациентов с критическим кровотечением и массивной кровопотерей возрастает роль альтернатив трансфузиям аллогенной крови.

Нужна большая работа, как по продолжению исследований, так и по трансляции результатов исследований в клиническое мышление и практику менеджмента крови пациента.