Местнораспространенный рак орофарингеальной зоны:настоящие перспективы таргетной терапии

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает шестое место в мире по распространенности среди злокачественных новообразований. Ежегодный прирост заболевших составляет 600000 случаев [18]. В Российской Федерации заболеваемость карциномой орофарингеальной зоны с 1997-2007 годы увеличилась с 24,7 до 29,6 на 100000 населения. Доля запущенных случаев заболевания выросла с 26,4% до 31,2%, летальность составляет 15,6% [8]. Наиболее частыми локализациями рака головы и шеи являются полость рта, рото- и гортаноглотка, гортань [4,5]. Более чем в 70% случаев пациенты обращаются заме- дицинской помощью с запущенными формами заболевания (III, IV стадии), при которых проведение радикального лечения невозможно или резко ограничено [18,19]. Хирургическое вмешательство для этой категории больных требует проведения расширенно-комбинированных операций, которые носят «калечащий» характер, что значительно ухудшает качество жизни. Лучевая терапия в сочетании с оперативным лечением либо в самостоятельном виде с использованием высоких доз облучения сопровождается развитием тяжелых осложнений (ксеростомия, дисфагия, мукозиты и др.), что ограничивает возможности ее примене-

Местнораспространенный рак орофарингеальной зоны: настоящие перспективы таргетной терапии.

ния, затрудняет психо-социальную адаптацию и реабилитацию этих больных.

Кроме того, при комбинированном лечении больных ПРГШ в 10-30% случаев возникает местный рецидив, включая тех, у которых края резекции при гистологическом исследовании были без признаков опухоли, что указывает на возможное субклиническое системное распространение опухоли еще до стадии генерализации. В связи с этим возрастает роль комплексного подхода в лечении этих больных с использованием не только хирургии и лучевой терапии, но и лекарственных методов лечения, т. е. системного воздействия на опухолевые клетки.

Химиотерапия у больных ПРГШ долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов.

Все применяемые современные схемы полихимиотерапии с использованием препаратов платины, 5-фторурацила (5-ФУ), таксанов обеспечивают уровень объективных ответов только лишь на 30-40%, не увеличивая продолжительности жизни больных. Низкая чувствительность опухолей заставляет искать новые возможности комплексного лечения [3,6,7].

Новейший этап истории противоопухолевой терапии отсчитывается с середины 1990-х годов, хотя его основы были заложены достижениями фундаментальной биологии предшествующих двух десятилетий [2]. В этих исследованиях были раскрыты молекулярные механизмы регулирования пролиферации и дифференцировки клеток, что позволило разработать лекарственные препараты с принципиально новым механизмом действия [1].

В отличие от классических цитостатиков, основой действия которых является нарушение клеточного цикла, препараты таргетной терапии воздействуют на молекулярно-клеточные мишени, тем самым блокируя более ранние этапы канцерогенеза. Среди них есть и открывшие новый этап эволюции в лечении больных, страдающих плоскоклеточной карциномой орофарингеальной области [2,15,17,19,20].

Основной мишенью при ПРГШ выступает рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). При плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста отмечается приблизительно в 90-100% случаев, что ассоциируется с худшим прогнозом, низкой дифференцированностью опухоли, снижением общей и безрецидивной выживаемости [9,14, 21].

В 2004 году три группы исследователей опубликовали данные о том, что мутации гена тирозинкиназного домена EGFR сопровождаются повышенной чувствительностью опухолей к ингибиторам тирозинкиназы EGFR — гефитинибу и эрлотинибу [12,14,15]. Большинство мутаций происходит или в экзоне 19 гена EGFR по типу делеций (29 из 56,52% случаев), что приводит к потере 4 аминокислот (лейцина, аргинина, глутаминовой кислоты и аланина), или в экзоне 21 гена EGFR в виде точечных мутаций, ведущих к замене аминокислот в положении 858 (L858R, т. е. замещению лейцина аргинином; 20 из 56,36% случаев) [15]. Наличие мутации гена EGFR — сильный прогностический фактор более благоприятного результата лечения с помощью гефитиниба. Впервые высокую эффективность, при наличии мутации гена EGFR, продемонстрировал гефитиниб в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ): частота объективного ответа 84,6%. [10,11,16].

Ввиду того, что гиперэкспрессия EGFR при злокачественных опухолях головы и шеи определяется в 80-100% случаев [13] нами начато исследование по изучению эффективности комбинации цисплатина, 5-фторурацила и гефитиниба (Иресса) у больных с распространенным (III, IV стадии) плоскоклеточным раком орофарингеальной области, имеющих мутацию EGFR.

Материалы и методы

С марта 2009 года по июнь 2012 года прошли лечение 102 больных (96 мужчин, 6 женщин) в возрасте 40-75 лет, средний возраст — 57 лет. Эти данные проиллюстрированы на рисунке 1.

На представленной диаграмме показано распределение по возрасту больных в период с 2009 по 2012 гг., где значительную часть составляют мужчины трудоспособного возраста. Женщин, страдающих раком орофарингеальной области в семь раз меньше, чем мужчин.

По локализации первичной опухоли орофарингеальной зоны все больные (102 человека) распределены на две группы следующим обра-

Рисунок 1. Распределение больных раком орофарингеальной зоны по возрасту.

зом: изучаемая и контрольная. По локализации опухолей в 1-ую группу включены пациенты:

22 человека (44,0%) — рак ротоглотки;

13 человек (26,0%) — рак гортаноглотки;

7 человек (14,0%) — рак подвижной части языка,

7 человек (14,0%) — рак дна полости,

1 человек (2,0%) — рак ретромолярной зоны.

Во 2-ую группу включены больные со следующими локализациями опухолей: х ” 21 человек (40,4%) — рак ротоглотки; I з 15 человек (28,8%) — рак гортаноглотки; >S 8 человек (15,4%) — рак подвижной части языка; I 2 8 человек (15,4%) — рак дна полости рта.

Всем больным до начала лечения определялся биологический профиль опухоли на наличие экспрессии и мутации рецептора эпидермального фактора роста EGFR. Наличие мутации гена EGFR определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а экспрессия EGFR иммуногистохимическим способом.

После чего больные методом рандомизации распределялись на две лечебные группы:

1-я группа (исследуемая) — цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м² в/в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла и гефитиниб (Иресса) 250 мг per os ежедневно в течение 16 недель;

2-я группа (контрольная) — цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м² в/в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла.

Оценка опухолевого ответа проводилась согласно критериям RECIST.

Результаты

Эффект оценен у 102 больных, завершивших лечение. В исследуемой группе (таблица 1) у 88% больных отмечался объективный эффект: в 32% случаев полная регрессия опухоли, в 40% наблюдений частичный ответ и у 16% стабилизация опухолевого процесса. Для сравнения: в группе контроля полных клинических регрессий вовсе не отмечалось, частичный ответ наблюдался в 48,1% случаев, стабилизация процесса достигнута лишь в 5,8%, но обращает на себя внимание статистически значимый показатель прогрессирования опухолевого процесса — 46,1%, что в 3,8 раза превышает показатель группы таргетного лечения (р>0,001). При анализе результатов неоадъювантной терапии выявлено, что различия между группами статистически достоверны (р=0,03).

Проводя дальнейший анализ, мы увидели, что клинический ответ опухоли на неоадъювантную лекарственную терапию был сопоставим со степенью морфологического ответа. В исследуемой группе не было ни одного случая, который не среагировал бы на проводимое лечение (таблица 2). В то время как в контрольной группе не было ни одного случая лекарственного патоморфоза III-IV степени.

Таким образом, мы видим, что объективный эффект в группе лечения гефитиниб + химиотерапия значительно превосходит группу стандартной химиотерапии, а следовательно, улучшается прогноз заболевания.

По результатам анализа биологического профиля EGFR, в 100% случаев мы наблюда-

Местнораспространенный рак орофарингеальной зоны: настоящие перспективы таргетной терапии.

Таблица 1. Результаты неоадъювантной лекарственной терапии в группах лечения.

Группы	Число больных	Объективный эффект
		Полный ответ	Частичный ответ	Стабилизация	Клинический ответ	Прогрессирование
Исследуемая	50 чел.	16 чел. (32%)	20 чел. (40%)	8 чел. (16%)	44 чел. (88%)	6 чел. (12%)
Контрольная	52 чел.	–	25 чел. (48,1%)	3 чел. (5,8%)	28 чел. (53,9%)	24 чел. (46, 1%)
Всего	102 чел. (100%)	16 чел. (32%)	45чел. (88,1%)	11 чел. (21,8%)	72 чел.	30 чел. (58,1%)

Таблица 2. Сравнительная оценка лекарственного патоморфоза.

Группа лечения Степень лекарственного патоморфоза Всего 0 I II III IV n % n % n % n % n % Исследуемая 3 9,0 6 9,0 5 10,0 20 40,0 16 32,0 50 Контрольная 26 50,0 18 34,6 8 15,4 – - 52 Итого 29 (59%) 24 (43,6%) 13 (25,4%) 20 (40,0%) 16 (32,0%) 102 (100%) ли выраженную экспрессию рецептора EGFR как в исследуемой, так и в контрольной группе. В то время как мутации EGFR обнаружены только лишь у троих больных. У двоих больных исследуемой группы с мутацией EGFR отмечалась полная клинико-морфологическая регрессия опухоли. В контрольной группе у одного пациента с мутированным EGFR наблюдалась частичная регрессия опухоли, однако лекарственный патоморфоз только лишь II-ой степени. Как следствие, можно сделать вывод о том, что мутации EGFR обеспечивают более значительный эффект при применении таргетной терапии — как клинический, так и морфологический.

Выводы

Анализируя полученные результаты, мы видим значительную эффективность лечения больных, имеющих мутацию EGFR в группе использования гефитиниба. Комбинирование таргетной терапии со стандартной химиотерапией позволяет существенно повысить эффективность лечения, а следовательно, улучшить прогноз заболевания. Эти результаты создают перспективы применения данной схемы лечения на консервативном этапе лечения (химио-лучевом) при более ранних стадиях опухолевого процесса, что в свою очередь приближает нас к оптимальному комплексному лечению больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Набор материала продолжается.