Место трансуретральной резекции в диагностике рака предстательной железы

Этиология рака предстательной железы до конца не изучена. Простата имеет сложную нейроэндокринную регуляцию и находится под гормональным влиянием яичек, коры надпочечников и аденогипофиза, в свою очередь синтез и секреция гормонов этих органов осуществляется под контролем гипоталамуса, а также аутокринных – паракринных факторов, регулирующих процессы роста, деления и дифференцировки клеток предстательной железы. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция

ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи). Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДЛТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации [3, 26].

Диагностика РПЖ

К основным средствам диагностики РПЖ относятся ПРИ, концентрация ПСА в сыворотке крови и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Окончательный диагноз ставится при обнаружении аденокарциномы в биопсийном или послеоперационном материале предстательной железы. Патоморфологические исследования также позволяют стади-ровать и определять распространенность опухоли.

Большинство новообразований предстательной железы локализуются в периферической зоне предстательной железы, и могут быть выявлены при ПРИ, если их объем достигает 0,2 мл и более. Выявление подозрительных уплотнений с помощью ПРИ является абсолютным показанием для проведения биопсии предстательной железы. Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется только по подозрительным участкам при ПРИ независимо от уровня ПСА. Выявление подозрительных участков при ПРИ у больных с уровнем ПСА < 2 нг/мл имеет положительную прогностическую ценность 5–30% .

За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых методов диагностики (опухолевые маркеры, ультразвуковое исследование - УЗИ, компьютерная томография - КТ, магниторезонансная терапия - МРТ) чаще стали выявляться ранние стадии заболевания. Значимым событием стало использование ПСА для диагностики рака простаты, так как он позволяет не только выявлять ранние стадии заболевания, осуществлять мониторинг у пациентов с уже диагностированным заболеванием, но и проводить скрининг [3, 20].

ПСА является гликопротеином, специфичным для эпителия простаты, то есть его можно определить не как опухолевый маркер, а как органоспецифичный маркер. Он относится к нейтральным сывороточным протеазам, функцией которых является лизис белков семенных пузырьков. Является физиологическим продуктом секреторной жидкости, продуцируемой предстательной железой. В самых высоких концентрациях его содержание обнаруживается в семенной жидкости (до 3 мг/ мл). Общее количество продуцируемого фермента постоянно контролируется и регулируется андрогенными гормонами. Но не следует также забывать и то, что сами андрогены стимулируют интенсивный рост раковых клеток простаты. Из семенной жидкости PSA был впервые выделен и изучен в 1979 году американским исследователем Wang. В организме PSA существует в двух формах: свободной (fPSA) и связанной (в комплексе с макроглобулином и хемотрипсином /Chymotrypsin; komplexiertes PSA или cPSA).

Высокая показательность теста PSA и повышение его уровня, в большинстве случаев, подтверждает изменения в предстательной железе. Чем выше уровень показателей теста, тем выше вероятность того, что заболевание действительно существует. Однако необходимо сразу диагностировать и отличия доброкачественности (гиперплазия, воспаление или инфаркт простаты, возникающий крайне редко), и злокачественность заболевания (рак). Уровень ПСА в сыворотке крови может быть повышен по следующим причинам:

• -    рак простаты,

• -    доброкачественная гиперплазия простаты,

• -    наличие простатита,

• -    ишемия или инфаркт простаты, эякуляция накануне исследования.

Соотношение с/о ПСА является наиболее исследованным и широко используемым в клинической практике критерием для дифференциальной диагностики ДГПЖ и РПЖ. Этот показатель позволяет определить категории риска РПЖ у мужчин с общим уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл и отрицательным результатом ПРИ.

Из других биомаркеров следует отметить РСА3. Так называемый РСА3-тест, диагностически определяемый как патологически позитивный, позволяет выявить опухолевые клетки по результатам оценки проб мочи обследуемых пациентов. В отличие от описанных выше сывороточных маркеров ПСА-3

– простатспецифическая некодирующая мРНК – измеряется в осадке мочи, полученной после массажа предстательной железы. Преимуществом ПСА-3 является его несколько более высокая чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА. Уровень ПСА-3 отражает небольшие, но значимые увеличения показателя при положительном результате биопсии, однако не зависит от объема предстательной железы или простатита. Информация о том, связан ли уровень ПСА-3 с агрессивностью опухоли, противоречива. Хотя этот показатель потенциально имеет прогностическую ценность для выявления РПЖ у мужчин с повышенным уровнем ПСА, у которых первичная биопсия тем не менее показала отрицательный результат, метод определения ПСА-3 остается экспериментальным.

Основными факторами, влияющими на исход заболевания, являются гистологическая структура злокачественного образования, его стадия и уровень ПСА [25]. Наиболее широко используется гистологическая классификация Глисона, она основана на степени дифференцировки злокачественных клеток. Учитывая гетерогенность большинства опухолей, показатель Глисона высчитывается путем суммирования наиболее часто встречающихся степеней. По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли подразделяется на 5 ступеней от первой - высокодифференцированной до пятой – низкодифференцированной, по сумме ступеней показатель Глисона может варьировать от 2 до 10. Важность степени дифференцировки опухоли проиллюстрирована в исследовании на 767 больных в возрасте от 55 до 74 лет, которым после диагностики заболевания проводили немедленную или отсроченную гормонотерапию [2].

Биопсия простаты и инцидентальный рак предстательной железы

Показаниями для назначения биопсии предстательной железы являются уровень ПСА и/или подозрительные участки, выявленные во время ПРИ. Также при назначении биопсии следует учитывать возраст пациента, возможные сопутствующие патологии (индекс ASA и индекс сопутствующих заболеваний Чарльсона) и осложнения. Высокий уровень ПСА, выявленный в одном исследовании, не является прямым показанием к биопсии. Необходимо повторно определить уровень ПСА через несколько недель при помощи того же анализа в стандартных условиях (т.е. без эякуляции и без манипуляций, таких как катетеризация, цистоскопия или ТУР, и при отсутствии инфекций мочевых путей) в той же диагностической лаборатории с использованием тех же методов.

В настоящее время проведение биопсии предстательной железы под контролем ультразвука является стандартным методом диагностики. Хотя при биопсии предстательной железы используется преимущественно трансректальный способ, некоторые урологи производят ее перинеально. Частота обнаружения рака при помощи перинеальной биопсии предстательной железы сопоставима с частотой обнаружения при трансректальной биопсии. Перинеальный способ под контро- лем ультразвука является полезной альтернативой в особых случаях, например после проктэктомии. Проведение диагностической ТУР ПЖ вместо повторных биопсий нецелесообразно. Частота обнаружения при этом методе не превышает 8%, что свидетельствует о его неэффективности при диагностике рака. Однако, следует отметить факт наличия инциденталь-ного РПЖ, который показывает неэффективность биопсии в ряде случаев. Множество исследований указывают, что с увеличением числа точек биопсии выявляемость РПЖ возрастает. По информации клиники урологии МГМСУ, среди пациентов с уровнем ПСА менее 20 нг/мл при увеличении количества образцов получаемой ткани с 6 до 18 число диагностированных случаев РПЖ повысилось с 15,9 до 32,5% (рост выявляемо-сти рака составил 16,6%) [4]. В работе G. Guichard и соавт. [6] были включены 1000 пациентов, которым проводилась биопсия предстательной железы из 6, 12 и 18 точек. Выявляемость РПЖ повысилась в среднем на 22% при сравнении 12-точечной биопсии с 6-точечной; у пациентов с уровнем ПСА ниже 4 нг/ мл выявляемость РПЖ повысилась на 37,5%. Столь высокий уровень обнаружения латентного и инцидентального РПЖ заставляет по-новому оценивать вопросы его развития, диагностики и лечения. Актуальность проблемы инцидентального РПЖ подтверждается частотой его обнаружения у пациентов, страдающих аденомой предстательной железы, и возможными последствиями прогрессирования раковой болезни.

Инцидентальным РПЖ называют рак, выявленный при морфологическом исследовании ткани предстательной железы, удаленной во время трансуретральной резекции (ТУР) или открытой аденомэктомии, в тех условиях, когда данные дооперационной диагностики и результаты биопсии простаты не позволили выявить РПЖ [8]. Инцидентальному раку соответствуют две стадии: T1a и T1b. Частота диагностирования данного рака при морфологическом исследовании после ТУР предстательной железы составляет 8-10% [7]. При ретроспективном исследовании, проведенном von G. Andel и соавт. [10], среди 392 больных аденомой предстательной железы у 15 (4%) пациентов был обнаружен РПЖ. По данным A. Argyropoulos и соавт. [8], из 786 человек, которым была произведена ТУР в период с 1999 по 2003 гг., у 34 (4,3%) пациентов был выявлен инцидентальный РПЖ. N. Meguro и соавт. [17] в исследовании, проводившемся на группе пациентов, состоящей из 202 человек с диагнозом аденома предстательной железы, после выполнения операции ТУР у 23 (11,38%) был обнаружен РПЖ в стадиях T1a (10 пациентов) и T1b (13 пациентов). Исследования, проведенные А. Antunes и соавт. [9], показали, что из 218 человек, которым была выполнена ТУР по поводу аденомы предстательной железы, при дальнейшем морфологическом исследовании операционного материала у 13 (6,2%) пациентов был выявлен РПЖ, причем у 8 пациентов рак Т1а стадии и у 5 – Т1b. По данным B. Tombal и соавт. [21], при обследовании 1648 пациентов с диагнозом аденома предстательной железы у 182 (11%) был обнаружен инцидентальный РПЖ. Частота обнаружения инци-дентального РПЖ была изучена С. Vecchioli Scaldazza [22]. При выполнении ТУР 683 пациентам с аденомой предстательной железы в полученном материале у 82 (12%) из них был обнаружен инцидентальный РПЖ. Количество пациентов со стадией рака T1a составило 50 (60,98%), со стадией T1b – 32 (39,02%). В работе Yoo C и соавт. выявляемость инцидентального рака простаты составила 4,8% (78 из 1613 пациентов) [24]. По данным Marmiroli R и соавт., частота выявления инцидентального рака составила 6% [16]. По данным Voigt S. и соавт. среди 1000 пациентов, которым выполнялась ТУР простаты (условиями отбора являлись ПСА не более 20 нг\мл и объем удаленной ткани не менее 10г), инцидентальный рак выявлен в 111 случаях (11,1%), причем у 34 (30%) пациентов диагностирована стадия T1b [23].

Материалы, методы и реультаты исследования

В условиях урологического отделения ГБУЗ СО "СГКБ № 9" за период с 2013 по 2015 годы было выполнено 380 трансуретральных резекций по поводу гиперплазии простаты, в 42 (11 %) случаях выявлен инцидентальный рак простаты. Средний уровень ПСА составил 6,4 нг\мл, а средний возраст пациентов 71,3 года. Причем в 2013 году выполнено 120 операций, и ин-цидентальный рак выявлен у 17 (14,1%) пациентов, в 2014 году – 132 операция, 15 (11,4%) случаев РПЖ и в 2015 году 128 ТУР и 10 (7,8%) случаев инцидентального РПЖ. Высокодифференцированный (4 балла по Глисону и менее) - (32 пациента), в 8 случаях – умереннодифференцированный – 5-7 баллов, в двух случаях низкодифференцированный рак – 8 баллов. В некоторых источниках литературы приведены значения заболеваемости инцидентальным РПЖ без указания данных об исследуемой группе больных аденомой предстательной железы ( 6, 8, 10,3, 10 и 15% [10, 13,18]). Также остается актуальной проблема возможного рецидива и прогрессирования инцидентального РПЖ. По данным H. Leisinger и соавт. [14], риск прогрессии опухоли T1a стадии предстательной железы составляет 8-13% в течение 10 лет при отсутствии лечения (по другим данным –1636% [12]). При исследовании группы, состоящей из 34 больных инцидентальным РПЖ, было обнаружено 17 больных в стадии T1a и 17-е стадии T1b. 11 пациентов имели индекс Глисона 7-10 баллов, все они относились к группе больных РПЖ T1b стадии [8]. По данным B. Tombal и соавт. [21], из 182 больных инцидентальным РПЖ лишь у 8% опухоли в стадии T1a рецидивировали со средним временем «безопухолевого» периода 73 месяцев и у 29% опухоли T1b стадии рецидивировали в средние сроки – 17 месяцев. По данным исследования D. Robinson и соавт. [19], более благоприятный прогноз имеют больные раком в стадии T1a с индексом Глисона 5 баллов и ниже. В группе больных раком T1b стадии прогрессия наблюдалась у 12,5% пациентов со средним временем «безракового» периода 70 месяцев. В группе из 27 пациентов с диагнозом инцидентального РПЖ (22 – T1a, 5 – T1b) у пяти больных был диагностирован рецидив опухоли в средние сроки 47,6 месяца [11]. Некоторые ученые связывают такой показатель рецидивов в группе больных раком T1a стадии с тем, что во время операции полностью удаляется ткань опухоли. На этот факт указывают N. Masue и соавт. [15], которые проводили исследования среди больных с обнаруженным инцидентальным РПЖ. Европейская ассоциация урологов разработала тактику лечения больных ин-цидентальным РПЖ. У относительно молодых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 15 лет (стадия T1a) целесообразно радикальное хирургическое лечение. Для стадии T1b ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 10 лет. У мужчин в возрасте 60 лет и менее с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет шанс прогрессии умереннодифференцированного и тем более низкодифференцированного инцидентального РПЖ в стадии T1a достаточно велик. Таким пациентам нужно регулярное обследование не менее двух раз в год с последующим рассмотрением вопроса о радикальном хирургическом лечении. Прогрессия рака в стадии T1b у большинства пациентов прогнозируется в течение пяти лет. Не стоит забывать, что некоторый процент инцидентального РПЖ (особенно в стадии T1a ) можно считать полностью удаленным уже после ТУР.

Заключение

Таким образом, диагностика рака предстательной железы остается актуальным и дискутабельным вопросом онкоурологии. Необходимо отметить неэффективность биопсии простаты в ряде некоторых случаев. Инцидентальный рак простаты является распространенным заболеванием среди мужчин с ДГПЖ. Распространенность инцидентального РПЖ составляет 4-15%. Больным в стадии T1a с ожидаемой продолжительностью жизни более 15 лет назначается регулярное обследование и планируется проведение РПЭ, в стадии T1b радикальное лечение необходимо в ближайшие 5 лет.