Мета-анализ исследований эффективности добавления анти-PD1 антител к химиотерапии первой линии распространённого рака пищевода

Автор: Федянин М. Ю., Трякин А. А., Райс А. Б., Кононец П. В., Абу-хайдар О. Б., Гладилина И. А., Малихова О. А., Тюляндин С. А., Стилиди И. С.

Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors

Рубрика: Собственные исследования

Статья в выпуске: 2 т.13, 2023 года.

Бесплатный доступ

К 2022 году опубликованы результаты 6 рандомизированных исследований III фазы, которые посвящены изучению эффективности анти-PD1 антител при добавлении к химиотерапии первой линии при распространённом раке пищевода. При этом отсутствует четкий портрет пациента, у которого химио-иммунотерапия будет наиболее эффективна. В связи с этим проведение мета-анализа по изучению эффективности комбинированного подхода в отдельных подгруппах пациентов при совокупном анализе нескольких исследований поможет изменить клинические рекомендации.Материалы и методы: Нами проведен мета-анализ исследований комбинаций различных анти-PD1 антител и химиотерапевтических режимов в первой линии у больных распространённым раком пищевода с целью идентификации отдельных клинических групп с максимальным выигрышем от применения комбинации.Результаты: В мета-анализ были включены данные 6 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 3813 пациентов. Выявлены достоверные различия в общей выживаемости в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,69, 95% ДИ 0,63-0,75; p

Еще

Рак пищевода, мета-анализ, иммунотерапия, химиотерапия

Короткий адрес: https://sciup.org/140300125

IDR: 140300125 | DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-2-3

Текст научной статьи Мета-анализ исследований эффективности добавления анти-PD1 антител к химиотерапии первой линии распространённого рака пищевода

В 2020 году в мире было диагностировано свыше 604 тыс. новых случаев рака пищевода (РП), умерло 544 тыс. человек [15]. РП у многих пациентов диагностируется на поздних стадиях. Так, в Российской Федерации в 2020 году III и IV стадии были установлены у 30% и 33% больных соответственно [1]. РП представлен двумя основными морфологическими вариантами — аденокарциномой и плоскоклеточным раком. Первый вариант более распространен в странах Западной Европы и США, тогда как плоскоклеточный рак пищевода (пРП) остается преобладающим в странах Азии и в России. Долгие годы основой терапии метастатического пРП составляли комбинации цисплатина и фторурацила или таксанов и цисплатина, медиана общей выживаемости (ОВ) на которых обычно не превышает 10 месяцев [2,9]. Новый класс препаратов — анти-PD1 моноклональные антитела — впервые за многие годы позволил улучшить отдаленные результаты терапии пациентов с метастатическим пРП. В недавно опубликованных рандомизированных исследованиях было показано, что их добавление к химиотерапии первой линии увеличило выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ, однако данные по предиктивному значению ряда факторов, включая экспрессию PD-L1, были противоречивыми.

В связи с этим нами был проведен мета-анализ рандомизированных исследований по изучению комбинации анти-PD1 антител и химиотерапии с целью определения клинических групп, в которых данный подход был бы наиболее эффективен.

Рисунок 1. Диаграмма отбора исследований для мета-анализа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами выполнен поиск статей в базе данных PubMed, в которых упоминаются сочетание анти-PD1 антител и химиотерапии в первой линии лечения распространённого рака пищевода. Компьютерный поиск был дополнен изучением списка литературы обзорных статей и оригинальных работ, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO и ESMO за все время до июля 2022 года.

Критерии включения результатов исследования:

1. Проспективное рандомизированное исследование III фазы у пациентов с распространённым раком пищевода;
2. Первая линия терапии;
3. Химиотерапия в качестве группы контроля;
4. Представлены данные по сравнению ОВ и /или ВБП и/или объективный ответ (ОО).

Диаграмма отбора исследований для анализа представлена на рис. 1.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Различия в ОВ представляли в виде отношения рисков смерти сравниваемых групп и 95% доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Различия в ВБП представляли в виде отношения рисков прогрессирования или смерти сравниваемых групп и 95% ДИ к данному показателю. Различия в частоте ОО, нежелательных явлений 3–4 степени и серьезных нежелательных явлений представляли в виде отношения шансов достижения изучаемого параметра сравниваемых групп и 95% ДИ к данному показателю. Анализ проводился во всей популяции больных, а также в подгруппах, для которых были представлены данные в статьях (пол, экспрессия

Таблица 1. Характеристика пациентов рандомизированных исследований, включенных в мета-анализ.

Исследование	Checkmate 648 (6)	Checkmate 648 (6)	KEYNOTE-590 (7)	ORIENT-15 (8)	ESCORT-1st (9)	JUPITER-06 (10)	RATIONALE-306 (11)
Кол-во пациентов в группе ИТ + ХТ/общее кол-во пациентов	321/970	325/970	373/749	327/659	298/596	257/514	326/649
Иммунопрепарат	Ниволумаб	Ниволумаб с ипилимуму-мабом1	Пембролизумаб	Синтилимаб	Камрел изумаб	Торипалимаб	Тислелизумаб
Химиотерапия ²	PF	PF	PF	TP (93%), PF (7%)	TP	TP	TP (55%) PF (45%)
ОР ОВ (95% ДИ)	0,74 (0,58–0,96)	0,78 (0,62–0,98)	0,73 (0,63–0,86)	0,63 (0,51–0,78)	0,7 (0,56–0,88)	0,58 (0,43–0,78)	0,66 (0,54–0.8)
PD-L1 CPS ≥ 1	87%	87%	нд	92%	нд	78%	нд
PD-L1 CPS ≥ 10	43%	43%	51%	57%	нд	41%	36%
PD-L1 TPS ≥ 1	49%	49%	нд	55%	55%	нд	нд
PD-L1 TPS ≥ 10	31%	31%	нд	36%	34%	нд	нд
Антитело для оценки PD-L1	28–8	28–8	22C3	22C3	6E8	JS311	SP263
Женщины	18%	16%	16%	15%	13%	15%	13%
Не курильщики	21%	14%	нд	нд	нд	нд	23%
Возраст < 65 лет	нд	нд	57%	59%	нд	62%	нд
Статус ECOG1	54%	54%	60%	77%	77%	75%	67%
Азиаты	72%	73%	54%	100%	100%	100%	25%
Ранее проводимая ЛТ	нд	нд	нд	19%	16,0%	14,0%	12%
Плоскоклеточный рак	97%	99%	73%	100%	100%	100%	100%

Стандартную ошибку вычисляли из 95% ДИ. Статистический анализ включал в себя тест χ2 для подтверждения однородности результатов включенных в анализ исследований. В отсутствие статистически значимой гетерогенности результатов исследований (р > 0,1) метод „generic inverse variance“ с фиксированным эффектом применяли для оценки отношения рисков прогрессирования и смерти и построения 95% ДИ. В другом случае применялась модель случайных эффектов. С целью исключения систематической ошибки, связанной с публикацией, проводилось построение воронкообразных графиков (со значениями стандартной ошибки (log OР) по оси ординат и отношением рисков (ОР).

Мета-анализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan, Computer program),

Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследования, включенные в мета-анализ

В мета-анализ были включены данные 6 рандомизированных исследований по изучению комбинаций ан-ти-PD1 антител и химиотерапии в первой линии терапии распространенного рака пищевода (рис. 1). Характеристика представлена в табл. 1.

В таблице с характеристиками исследований представлены данные исследования Checkmate-648, в котором пациенты были рандомизированы на 3 группы лечения: в первой группе пациенты получали иммунотерапию в комбинации с химиотерапией, во второй — комбинацию ипилимумаба с ниволумабом, в третьей — химиотерапию. В дальнейший анализ данное исследование не было включено, так как целью мета-анализа являлась оценка эффективности добавления анти-PD1 препаратов к химиотерапии.

Результаты мета-анализа

Общая выживаемость

В анализ результатов добавления ингибиторов иммунных контрольных точек к первой линии химиотерапии были включены данные 5 рандомизированных исследований: 1902 пациента получали лечение комбинацией и 1910 — только химиотерапией. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ,

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	Anti-PD1 antibodies SE	+ CT Total	CT Total	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.30111	0.096368	321	324	19.0%	0.74 [0.61,0.89]	-*-
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.35667	0 115302	298	298	13.3%	0.70 [0.56, 0.88]
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.54473	0.155878	257	257	7.3%	0.58 [0.43, 0.79]	——
KEYNOTE-590 (pembro_CF)	-0.31471	0.079391	373	376	28.0%	0.73 [0.62, 0.85]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	-0.46522	0.108408	327	332	15.0%	0.63 [0.51,0.78]
RATI 0 NALE- 3 0 6 (ti s I e I izu m a b_C F_P C)	-0.41552	0.100266	326	323	17.5%	0.66 [0.54, 0.80]
Total (95% Cl)			1902	1910	100.0%	0.69 [0.63,0.75]

Test for overall effect: Z = 8 92 (P « 0.00001)

0.01 0.1

Anti-PD1 antibodies ♦ CT CT

Рисунок 2а. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител.

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]	SE	Anti-PDI antibodies + CT Total	CT Total	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) -0.30111	0.096368	321	324	26.4%	0.74 [0.61,0.89]	■
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.35667	0 115302	298	298	18.4%	0.70 [0.56, 0.88]
JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473	0.155878	257	257	10.1 %	0.58 [0.43, 0.79]	—■—
KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.31471	0.079391	373	376	0.0%	0.73 [0.62, 0.85]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.46522	0.108408	327	332	20.8%	0.63 [0.51,0.78]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.41552	0.100266	326	323	24.3%	0.66 [0.54, 0.80]
Total (95% Cl) Heterogeneity: Chi== 2.44, df= 4 (P = 0.66); P = 0%		1529	1534	100.0%	0.67 [0.61,0.74]	♦
					0.01 Anti-PD1	0'1 antibodies + CT	CT	10	100
Testfor overall effect: Z = 8.04 (P < 0.00001)					0.01 Anti-PD1	0'1 antibodies + CT	CT	10	100

Рисунок 2b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) только при плоскоклеточном раке пищевода.

в отношении ОВ показал отсутствие значимых различий — р = 0,66 (I2 = 0 %). При этом выявлены достоверные различия в общей выживаемости в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,63–0,75; p < 0,001; рис. 2а). Аналогичные результаты были получены и при анализе исследований с плоскоклеточным гистотипом (рис. 2b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках < 1% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,04 (I2 = 63%). При этом выявлены пограничные различия в ОВ в пользу ан-ти-PD1 антител (ОР 0,74, 95% ДИ 0,55–0,99; p = 0,05, рис. 3).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией

PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 1% также доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,64 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,61, 95% ДИ 0,52–0,71; p < 0,001, рис. 4).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 в рамках CPS ≥ 1 доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,58 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,64, 95% ДИ 0,56–0,73; p < 0,001, рис. 5).

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	-0.0202 -0.23572 -0.4943 -0.59784	0.1 32984 0.17002 0.36406 0.1 60359	31.7% 27.5% 12.2% 28.6%	0.98 [0.76, 1.27] 0.79 [0.57, 1.10] 0.61 [0 30, 1.25] 0.55 [0.40, 0.75]
	-0.0202 -0.23572 -0.4943 -0.59784	0.1 32984 0.17002 0.36406 0.1 60359	31.7% 27.5% 12.2% 28.6%		-■-
Total (95% Cl) Heterogeneity: Tau⁼= 0.05; ChP = Test for overall effect: Z = 2.00 (P =	8.12, df= 3 (P = 0.04); I 0.05)		100.0%	0.74 [0.55, 0.99]	♦
	8.12, df= 3 (P = 0.04); I 0.05)	⁼ - 63%		0.01 Anti-PD1	o'l antibodies + CT	10 CT	100

Рисунок 3. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 1%.

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi== 1.68, df= 3 (P = 0.64); l==0%

Test for overall effect: Z = 6.54 (P < 0.00001)

I------------------------------------------------------1-------------------------------------------------------

0.01 0.1

—

-------------------------------------------------------1 0 100

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Study or Subgroup

Hazard Ratio Hazard Ratio

log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95%Cl IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF)

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)

JUPITER-06 (Toripalimab_PC)

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.59784 0.133931 32.1% 0.55 [0.42,0.72] *

-0.52763 0.158374 22.9% 0.59 [0.43,0.80] "■"

-0.4943 0.173908 19.0% 0.61 [0.43,0.86] “^

-0.34249 0.148874 26.0% 0.71 [0.53,0.95] "■"

100.0% 0.61 [0.52, 0.71] ♦

Рисунок 4. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 1.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.37106	0.103435	46.7%	0.69 [0.56, 0.85]	■
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.4943	0.176823	16.0%	0.61 [0.43, 0.86]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	-0.52763	0.115795	37.3%	0.59 [0.47, 0.74]	<■
Total (95% Cl)			100.0%	0.64 [0.56, 0.73]	Ф
Heterogeneity: Chi== 1.09, df= 2 (P = 0.58); l== 0%				I--------------------------------- П ГИ	—I---- n	-----------------------------------------------------------------------------------1------------------------------------------------------------------------------------- 1 П 1 00
Test for overall effect: Z= 6.35 (P <	0.00001)			anti-PD antobodies + CT		CT

Рисунок 5. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 1.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 в рамках CPS < 1 доступны были только в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,09 (I2 = 58 %). При этом не выявлены различия в ОВ (ОР 0,58, 95 % ДИ 0,31–1,1, p = 0,1, рис. 6).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках менее 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,63 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,73, 95% ДИ 0,64–0,84; p < 0,001, рис. 7).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрес- сией PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,87 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,58, 95% ДИ 0,48–0,7; p < 0,001, рис. 8).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 в рамках CPS ≥ 10 доступны были только в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,99 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,64, 95% ДИ 0,54–0,76; p < 0,001, рис. 9a). Аналогичные результаты получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 9b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экс-

Hazard Ratio

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]SE Weight IV, Random, 95% Cl

IV, Random, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF)

JUPITER-06 (Toripalimab_PC)

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.0202 0.347188 34.6%

-0.4943 0.366011 33.1%

-1.13943 0.377776 32.3%

0.98 [0.50,1.94]

0.61 [0.30,1.25]

0.32 [0.15, 0.67]

Total (95% Cl) 100.0%

0.58 [0.31,1.10]

I-----------------------1----------------------------------------------I—

0.01 0.1 10

Anti-PD1 antibodies * CT CT

Heterogeneity: Tau== 0.18; Chi= = 4.77, df= 2 (P = 0.09); l= = 58%

Test for overall effect: Z = 1.66 (P = 0.10)

Рисунок 6. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 1.

Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]

SE Weight IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.23572

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.24846

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.4943

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.39304

0.11 5302 37.3% 0.79 [0.63,0.99] ■•

0.139652 25.4% 0.78 [0.59,1.03] “^

0.21 5235 10.7% 0.61 [0.40,0.93] -^

0.136756 26.5% 0.68 [0.52,0.88] *

Total (95% Cl)

100.0% 0.73 [0.64, 0.84]	*
0.01 0J		10 1 00*

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Heterogeneity: Chi== 1.71, df= 3 (P= 0.63); l==0%

Test for overall effect: Z = 4.38 (P < 0.0001)

Рисунок 7. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 10%.

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	IV, Fixed, 95% Cl	IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.47804	0.1 73908	31.7%	0.62 [0.44, 0.87]	■
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.65393	0.207679	22.2%	0.52 [0.35, 0.78]
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.44629	0.241 288	16.5%	0.64 [0.40,1.03]
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.60331	0.180123	29.6%	0.55 [0.38, 0.78]	■
Total (95% Cl)			100.0%	0.58 [0.48, 0.70]	Ф
Heterogeneity: Chi== 0.69, df= 3 (P	= 0.87); F = 0%			I-----------1—		-----------------------------------------------------------1-----------------------------------------------------------1 1 П 1 ПП
Те st for overall effect: Z = 5.61 (P ■= 0.00001)				Favours [experimental]		Favours [control]

Рисунок 8. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 10%.

прессией PD-L1 в рамках CPS < 10 доступны были только в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,26 (I2 = 26%). При этом выявлены различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,79, 95% ДИ 0,72–0,87, p < 0,001, рис. 10a). Аналогичные результаты получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 10b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов мужского пола

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% Cl

IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (niVO_CF) -0.46204 0.1 481 3 34.9% 0.63 [0.47,0.84]

KEYNOTE-590 (pembre_CF) -0.44629 0.1 1 4847 0.0% 0.64 [0.51,0.80]

ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.44942 0.1 451 77 36.3% 0.64 [0.48, 0.85]

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.43078 0.1 6288 28.8% 0.65 [0 47,0.89]

Total (95% Cl) 100.0% 0.64 [0.54, 0.76]

Heterogeneity: Chi’- 0.02, df- 2 (P- 0.99); l=- 0%

Те st for overall effect: Z = 5.13 (P < 0.00801) _л

-■-

♦

0.01 0'1 i 1

ti-PD1 antibodies + CT CT

0 100*

Рисунок 9a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 10.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.46204	0.14813
KEYNOTE-590 (pembro_CF)	-0.44629	0.1 1 4847
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	-0.44942	0.145177
RATIONALE-386 (tislelizumab_CF_PC)	-0.43078	0.1 6288

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 0.02, df= 2 (P = 0.99); l= = 0%

Те st for overall effect: Z= 5.13 (P < 0.00001)

Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
34.9%	0.63 [0.47, 0.84]	■
0.0%	0.64 [0.51, 0.80]
36.3%	0.64 [0.48, 0.85]	-e-
28.8%	0.65 [0.47, 0.89]	■
100.0%	0.64 [0.54, 0.76]	♦
	0.01	0J		10	100*
	Anti-P DI	antibodies + CT	CT

Рисунок 9b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PDL на опухолевых клетках CPS ≥ 10 при плоскоклеточном гистотипе.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.24846	0.1 32851	12.7%	0.78 [0.60,1.01]
KEYNOTE-590 (pembre_CF)	-0.1 7435	0.058269	66.0%	0.84 [0.75, 0.94]	■
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.48289	0.1637	8.4%	0.62 [0.45, 0.85]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.34249	0.131239	13.0%	0.71 [0.55, 0.92]	-n-

Total (95% Cl)

100.0% 0.79 [0.72, 0.87]♦

I-------------------1------------------II-

0.01 0.1 110

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Heterogeneity: Chi= = 4.05, df= 3 (P = 0.26); l= = 26%

Test for overall effect: Z = 4.89 (P « 0.00001)

Рисунок 10a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 10.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.24846	0.1 32851
KEYNOTE-590 (pembre_CF)	-0.1 7435	0.058269
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.48289	0.1637
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.34249	0.131239

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi== 1.24, df= 2 (P = 0.54); l= = 0%

Те st for overall effect: Z = 4.22 (P < 0.0001)

Hazard Ratio

Weight IV, Fixed, 95% Cl

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl

37.3% 0.78 [0.60,1.01]

0.0% 0.84 [0.75, 0.94]

24.5% 0.62 [0.45, 0.85]

38.2% 0.71 [0.55, 0.92]

100.0% 0.71 [0.61,0.83]

■

♦

0.01 0'1

Anti-PD1 antibodies + CT

0 100*

Рисунок 10b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PDL на опухолевых клетках CPS < 10 при плоскоклеточном гистотипе.

доступны были во всех 6 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в метаанализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,52 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в общей выживаемости в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,66, 95% ДИ 0,6–0,72, p < 0,001, рис. 11a). Аналогичные результаты были получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 11b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов женского пола доступны были во всех 6 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в метаанализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,45 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в общей выживаемости в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,78, 95% ДИ 0,62–0,98, p = 0,03, рис. 12a). При плоскоклеточном гистотипе значимых различий в общей выживаемости не получено (рис. 12b).

Была выявлена схожая эффективность в отношении ОВ комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппах пациентов азиатской и неазиатской рас: ОР 0,66, 95% ДИ 0,6–0,73 и ОР 0,71, 95% ДИ 0,62–0,81 соответственно (рис. 1, 2 приложения).

Достоверный выигрыш в отношении ОВ в группе иммунотерапии и химиотерапии отмечался вне зависимо- сти от применяемого режима химиотерапии — цисплати-на/фторурацила и паклитаксела/цисплатина: ОР 0,67, 95% ДИ 0,58–0,77 и ОР 0,68, 95% ДИ 0,59–0,77 соответственно (рис. 3, 4 приложения).

На выигрыш в отношении ОВ в группе иммунотерапии и химиотерапии также не влияли такие факторы как наличие или отсутствие метастазов в печени (ОР 0,6,95% ДИ 0,44–0,81 и ОР 0,7,95% ДИ 0,6–0,83 соответственно (рис. 5, 6 приложения)), функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1 (ОР 0,62, 95% ДИ 0,53–0,71 и ОР 0,7, 95% ДИ 0,63–0,77 соответственно (рис. 7, 8 приложения)), возраст младше или старше 65 лет (ОР 0,73, 95% ДИ 0,65–0,81, p < 0,001 и ОР 0,62, 95% ДИ 0,54–0,72 соответственно (рис. 9, 10 приложения)), вес менее или более 60 кг (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59–0,88 и ОР 0,6, 95% ДИ 0,47–0,76 соответственно (рис. 11, 12 приложения)).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с поражением менее 2 органов доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,44 (I2 = 0%). При этом отмечена тенденция к различиям в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,81, 95% ДИ 0,66–1,0, p < 0,001, рис. 13).

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (niVO_CF) -0.35667 0.1 04922 1 8.4% 0.70 [0.57, 0.86] "■"

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.37106 0.1 1 9899 1 4.1% 0.69(0.55,0.87] "^

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.69315 0.1 69637 7.0% 0.50(0.36,0.70] -—

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.46204 0.08857 25.8% 0.63 [0.53,0.75] »

ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.44006 0.1 1 5077 1 5.3% 0.64(0.51,0.81] —

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.3285 0.1 01 99 1 9.4% 0.72(0.59,0.88] *

Total (95% Cl) 100.0% 0.66 [0.60,0.72] ♦

Heterogeneity: Chi= = 4.18, df= 5 (P= 0.52); l= = 0% H------- t+----------

Testfor overall effect: Z = 9.27 (P = 0.00001) _Anti-PD1 _{antibodies + CT}

b 0

Рисунок 11a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у мужчин.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.35667	0.1 04922
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.37106	0.1 1 9899
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.69315	0.1 69637
KEYNOTE-590 (pembro_CF)	-0.46204	0.08857
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.44006	0.1 1 5077
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.3285	0.10199

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 3.83, df= 4 (P = 0.43); l= = 0%

Те st for overall effect: Z= 7.68 (P < 0.00001)

Hazard Ratio Hazard Ratio

Weight IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl

24.8% 0.70 [0 57, 0.86] *

19.0% 0.69[0.55,0.87] "■"

9.5% 0.50 [0.36, 0.70] “^

0.0% 0.63 [0.53, 0.75]

20.6% 0.64(0.51,0.81] -"

26.2% 0.72 [0.59, 0.88] *

100.0% 0.67 [0.60, 0.74] ♦

0.01 0J

Anti-PD1 antibodies + CT

0 1 oo¹

Рисунок 11b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у мужчин при плоскоклеточном гистотипе.

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% Cl	IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) 0.01 9803 0.238487 24.9% 1.02 [0.64,1.63] ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.1 3926 0.37266 1 0.2% 0.87 [0.42,1.81] JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 0.336472 0.433334 7.5% 1.40 [0.60,3.27] KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.30111 0.21 0887 31.8% 0.74(0.49,1.12] ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.55687 0.342069 1 2.1% 0.57 [0.29,1.12] RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.77653 0.322601 1 3.6% 0.46 [0.24,0.87] Total (95% Cl) 100.0% 0.78 [0.62, 0.98] Heterogeneity: Chi’- 6.73, df- 5 (P - 0.24); l=- 26% Те st for overall effect: Z = 2.12 (P= 0.03) _Ar



	♦
	0.01 0J i 1 ti-PD1 antibodies + CT CT	0

Рисунок 12a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у женщин.

Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% Cl

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF) 0.01 9803 0.238487 36.4% 1.02 [0.64,1.63]

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.1 3926 0.37266 1 4.9% 0.87 [0.42,1.81]

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 0.336472 0.433334 1 1.0% 1.40 [0.60, 3.27]

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.30111 0.21 0887 0.0% 0.74 [0.49,1.12]

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.55687 0.342069 1 7.7% 0.57 [0.29,1.12]

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.77653 0.322601 1 9.9% 0.46 [0.24,0.87]

Total (95% Cl) 100.0% 0.79 [0.60,1.05]

Heterogeneity: Chi’- 6.65, df- 4 (P- 0.16); l=- 40%

Те st for overall effect:Z=1.60 (P= 0.11) _Ar

0.01 0J

ti-PD1 antibodies + CT

0 100

Рисунок 12b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у женщин при плоскоклеточном гистотипе.

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]SE Weight ГУ, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.27444 0.138961 60.2% 0.76 [0.58,1.00]

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.10536 0.170773 39.8% 0.90 [0.64,1.26]

IV, Fixed, 95% Cl

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 0.59, df= 1 (p = 0.44); l==0%

Test for overall effect: Z = 1.92 (P = 0.05)

100.0% 0.81 [0.66,1.00]♦

I---------------------------1-------------------------I---------------------------11

0.01 0.1 1 10100

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 13. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с поражением менее 2 органов.

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]SE Weight ГУ, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.21072 0.130313 59.5% 0.81 [0.63,1.05]

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.56212 0.157918 40.5% 0.57 [0.42, 0.78]

IV, Fixed, 95% Cl

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 2.95, df= 1 (P = 0.09); l== 66%

Test for overall effect: Z = 3.51 (P = 0.0004)

100.0% 0.70 [0.58, 0.86]♦

I------------------------------------------------------1--------------------------------------------------------------------------------------------------------------11

0.01 0.1 1 10100

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 14. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с поражением 2 и более органов.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с поражением 2 и более органов доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, выявил наличие различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,08 (I2 = 66%). При этом отме- чено значимое различие в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,7, 95% ДИ 0,58–0,86, p < 0,001, рис. 14).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с локорегионар-ным прогрессированием доступны были в 5 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, вклю-

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE
Checkmate 648 (nivo_CF)	0.1 22218	0.34799
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.1 7435	0.25208
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.69315	0.41 9683
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.26136	0.32047
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.82098	0.290264

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 5.70, df= 4 (P = 0.22); l= = 30%

Те st for overall effect:Z= 2.51 (P = 0.01)

Hazard Ratio Weight IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
16.1% 1.13 [0.57, 2.24] 30.7% 0.84(0.51,1.38] 11.1% 0.50 [0 22,1.14] 19.0% 0.77 [0.41,1.44] 23.1% 0.44 [0.25, 0.78] 100.0% 0.70 [0.54, 0.93] Ar



	0.01 0J i 1 ti-PD1 antibodies + CT CT	0 100*

Рисунок 15. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с локорегионарным прогрессированием.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.28768	0.124186
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.41552	0.1 33296
JUPITER-06 (Toripalimab_PC)	-0.52763	0.1 67765
ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)	-0.47804	0.1 1 5302
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.3285	0.10199

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 2.33, df= 4 (P= 0.67); l== 0%

Те st for overall effect: Z = 7.09 (P = 0.00001)

Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
19.8%	0.75 [0.59, 0.96]	-1-
17.2%	0.66 [0.51, 0.86]	■
10.8%	0.59 [0.42, 0.82]
22.9%	0.62 [0.49, 0.78]	■
29.3%	0.72 [0.59, 0.88]	-■-
100.0%	0.68(0.61,0.75]	1
	0.01	0J		10	1 oo¹
	Anti-PD1	antibodies + CT	CT

Рисунок 16. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с отдаленными метастазами.

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	-0.30111	0.1 06254	42.6%	0.74 [0.60, 0.91]	*
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	-0.37106	0.1 55987	19.8%	0.69 [0.51, 0.94]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	-0.43078	0.1 1 3063	37.6%	0.65 [0.52, 0.81]	*
Total (95% Cl)			100.0%	0.70 [0.61,0.80]	♦

0.01

0.1

Heterogeneity: Chi= = 0.70, df= 2 (P = 0.70); l== 0%

Те st for overall effect: Z = 5.24 (P < 0.00001)

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 17. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов, курящих или куривших табак в анамнезе.

ченных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,22 (I2 = 30%). При этом отмечены различия в общей выживаемости (ОР 0,7, 95% ДИ 0,54–0,93, p = 0,01, рис. 15).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с отдаленными метастазами доступны были в 5 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, не выявил различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,67 (I2 = 0%). При этом отмечено значимое различие в общей выживаемости в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,68, 95% ДИ 0,61–0,75, p < 0,001, рис. 16).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов, курящих или куривших табак в анамнезе, доступны были в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, не выявил различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,7 (I2 = 0%). При этом отмечено значимое различие в общей выживаемости в пользу ан-ти-PD1 антител (ОР 0,7, 95% ДИ 0,61–0,8, p < 0,001, рис. 17).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов без факта курения табака в анамнезе доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,63 (I2 = 0%). При этом не отмечено различий в ОВ (ОР 0,86, 95% ДИ 0,67–1,1, p = 0,23, рис. 18).

Сводные результаты мета-анализа факторов в отношении ОВ представлены в табл. 2 (в приложении).

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl

Checkmate 648 (nivo_CF)

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)

0.00995 0.21 4486 35.2% 1.01(0.66,1.54] HH

-0.22314 0.225775 31.7% 0.80(0.51,1.25] “»“

-0.26136 0.221 1 99 33.1% 0.77(0.50,1.19] -*"

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 0.91, df= 2 (P = 0.63); l== 0%

Те st for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)

100.0% 0.86(0.67,1.10] ♦

I-----------------------------------------------------1--

0.01 0.1 1

Anti-PD1 antibodies + CT CT

H------------1

10 100

Рисунок 18. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов без факта курения табака в анамнезе.

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]	SE	anti-PD1 antibodies *CT Total	CT Total	Weight	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) -0.21072	0 123854	321	324	12.9%	0.81 [0.64,1.03]
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.57982	0.099711	298	298	17.2%	0.56 [0.46, 0.68]
JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473	0.120037	257	257	13.5%	0.58 [0.46, 0.73]
KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.40048	0.08778	373	376	20.0%	0.67 [0.56, 0.80]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.5834	0.097652	327	332	17.7%	0.56 [0.46, 0.68]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.47804 0.09343 Total (95% Cl) Heterogeneity: Tau²= 0.01; ChP= 7.95, df= 5 (P = 0.16); F= 37% Test for overall effect: Z= 8.99 (P < 0.00001)		326 1902	323 1910	18.6% 100.0%	0.62 [0.52, 0.74] 0.62 [0.56,0.69] I------------------------------------------------------------------------------ 8.81 Anti-PD1	♦ ----1----------------------H 8.1 10 antibodies + CT CT

Рисунок 19a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT).м

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]	SE	anti-PD1 antibodies + CT Total	CT Total	Weight	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl	Hazard Ratio IV, Random, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) -0.21072	0 123854	321	324	16.5%	0.81 [0.64,1.03]	-^
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.57982	0.099711	298	298	21.4%	0.56 [0.46, 0.68]
JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473	0.120037	257	257	17.2%	0.58 [0.46, 0.73]
KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.40048	0.08778	373	376	0.0%	0.67 [0.56, 0.80]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.5834	0.097652	327	332	21.9%	0.56 [0.46, 0.68]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.47804 0.09343 Total (95% Cl) Heterogeneity: Tau² = 0.01; ChP= 7.01, df= 4 (P = 0.14); F= 43% Test for overall effect: Z = 7.82 (P < 0.00001)		326 1529	323 1534	22.9% 100.0%	0.62 [0.52, 0.74] 0.61 [0.54,0.69] I------------------------------------------------------------------------------ 9.91 Anti-PD1	* ----1----------------------H 9.1 19 antibodies + CT CT

Рисунок 19b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при плоскоклеточном раке.

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	Weight	IV, Fixed, 95% Cl	IV, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	-0.43078 -0.67334 -0.54473 -0.57982	0.176823 0.138044 0.136046 0.099711	13.4% 22.0% 22.6% 42.1%	0.65 [0.46, 0.92] 0.51 [0.39, 0.67] 0.58 [0.44, 0.76] 0.56 [0.46, 0.68]	-■- -■-e
Total (95% Cl) Heterogeneity: Chi== 1.22, df= 3 (P = 0.75); l= = 0% Test for overall effect: Z= 8.85 (P < 8.00001)			100.0%	0.56 [0.50, 0.64]	♦
				0.01 Anti-PD1	antibodies +CT	CT	10	100*

Рисунок 20. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 1%.

Выживаемость без прогрессирования

В рамках сравнения химиотерапии с или без ингибиторов иммунных контрольных точек была также оценена выживаемость без прогрессирования (ВБП) в первой линии лечения.

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ в отношении ВБП, показал отсутствие различий — р = 0,16 (I2 = 37 %). При анализе данных всех включенных в 6 рандомизированных исследований пациентов выявлены достоверные различия в ВБП в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,62, 95% ДИ 0,56–0,69, p < 0,001, рис. 19a). Аналогичные результаты были получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 19b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 1% доступны были в 4 исследо-

Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Random, 95% Cl	IV, Random, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) -0.051 29 0.1 351 59 28.9% 0.95 [0.73, 1.24] ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.47804 0.1 50561 27.4% 0.62 [0.46, 0.83] JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.41 552 0.29801 2 1 5.5% 0.66 [0.37,1.18] ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.65393 0.1 41 823 28.2% 0.52 [0.39, 0.69] Total (95% Cl) 100.0% 0.67 [0.50,0.91] Heterogeneity: Tau=- 0.06; Chi=- 1 0.08, df- 3 (P- 0.02); l=-70% Test for overall effect: Z = 2.58 (P = 0.010) _ar	■
	■
	0.01 0'1 i 1 ti-PD1 antibodies * CT CT	0 100

Рисунок 21. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 1%.

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl

Hazard Ratio SE Weight IV, Fixed, 95% Cl

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.67334 0.176823 20.0% 0.51 [0.36, 0.72]

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.43078 0.1 8243 18.8% 0.65 [0.45,0.93]

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.63488 0.129065 37.6% 0.53 [0.41,0.68]

ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.61619 0.163394 23.5% 0.54 [0.39, 0.74]

Total (95% Cl) 100.0% 0.55 [0.47, 0.64]

Heterogeneity: Chi=- 1.12, df- 3 (P- 0.77); l=-0%

■ ■

♦

Test for overall effect: Z = 7.57 (P < 0.00001)

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 22. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 10%.

	Hazard Ratio Hazard Ratio
Study or Subgroup	log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Random, 95% Cl IV, Random, 95% Cl

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.52763

-0.57982

-0.2231 4

-0.57982

0.1 24706

0.1 64065

0.1 1 6387

0.1 22064

26.1 %

19.3%

27.9%

26.7%

0.59 [0.46, 0.75]

0.56 [0.41, 0.77]

0.80 [0.64, 1.00]

0.56 [0.44, 0.71]

■

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Tau== 0.02; Chff = 5.93, df=

Test for overall effect: Z = 5.11 (P « 0.00801)

3 (P = 0.12);

= = 49%

100.0%

0.63 [0.52, 0.75]

♦

0.01

Anti-PD1

antibodies * CT

1Oo'

Рисунок 23. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 10%.

ваниях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,75 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу ан-ти-PD1 антител (ОР 0,56, 95% ДИ 0,5–0,64; p < 0,001, рис. 20).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках < 1 % доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, выявил наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,02 (I2 = 70 %). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,67, 95% ДИ 0,5–0,91; p = 0,01, рис. 21).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрес- сией PD-L1 на опухолевых клетках ≥ 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,77 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,55, 95% ДИ 0,47–0,64; p < 0,001, рис. 22).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках менее 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал различия в данной подгруппе пациентов — р = 0,12 (I2 = 49%). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,63, 95% ДИ 0,52–0,75; p < 0,001, рис. 23).

Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio]SE Weight IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473 0.134077 37.3%

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.61619 0.103435 62.7%

0.58 [0.45, 0.75]

0.54 [0.44, 0.66]

Total (95% Cl)

Heterogeneity: ChP = 0.1 8, df= 1 (P = 0.67); l== 0%

Test for overall effect: Z= 7.20 (P < 0.00001)

100.0% 0.55(0.47,0.65]♦

I-------------------------------------------------------1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------11

0.01 0.1 1 10100

anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 24. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 1%.

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Haza rd Ratio]SE Weight IV, Fixed, 95% Cl

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.41552 0.297797 51.9% 0.66 [0.37,1.18]

ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.27444 0.309613 48.1% 0.76 [0.41,1.39]

IV, Fixed, 95% Cl

Total (95% Cl)

Heterogeneity: Chi= = 0.11, df = 1 (P = 0.74); P = 0%

Test for overall effect: Z= 1.62 (P = 0.11)

100.0% 0.71 [0.46,1.08]♦

I-------------------------------------------------------1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------11

0.01 0.1 1 10100

anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 25. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 1%.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 CPS ≥ 1 % доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,67 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,55, 95% ДИ 0,47–0,65; p < 0,001, рис. 24).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 CPS менее 1 % доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,74 (I2 = 0 %). При этом не выявлены значимые различия в ВБП (ОР 0,71, 95% ДИ 0,46–1,08; p = 0,11, рис. 25).

Достоверный выигрыш в отношении ВБП в группе иммунотерапии и химиотерапии отмечался вне зависимости от пола пациента: мужской ОР 0,57, 95% ДИ 0,52– 0,63 и женский ОР 0,72, 95% ДИ 0,55–0,94 (рис. 13, 14 приложения), возраста младше или старше 65 лет: ОР 0,62, 95% ДИ 0,55–0,7 и ОР 0,56, 95% ДИ 0,48–0,66 соответственно (рис. 15, 16 приложения), принадлежности к азиатской или неазиатской этнической группе: ОР 0,57, 95% ДИ 0,52–0,63 и ОР 0,7, 95% ДИ 0,56–0,88 соответственно (рис. 17 приложения), функционального статуса по шкале ECOG 0 или 1: ОР 0,56, 95% ДИ 0,47–0,67 и ОР 0,61, 95% ДИ 0,54–0,68 соответственно (рис. 18, 19 приложения), локорегионарного или отдаленного метастазирования: ОР 0,62, 95% ДИ 0,46–0,83 и ОР 0,55, 95% ДИ 0,48–0,62 соответственно (рис. 20, 21 приложения), наличия или отсутствия метастазов в печени: ОР 0,61, 95% ДИ 0,46–0,79 и ОР 0,55, 95% ДИ 0,47–0,64 соответственно

(рис. 22, 23 приложения), режима химиотерапии — циспла-тина/фторурацила и паклитаксела/цисплатина: ОР 0,71, 95% ДИ 0,62–0,81 и ОР 0,56, 95% ДИ 0,5–0,63 соответственно (рис. 24, 25 приложения).

Сводные результаты мета-анализа факторов в отношении ВБП представлены в табл. 3 (в приложении).

Частота объективных ответов

Также нами было проведено сравнение частоты объективных ответов на фоне различных вариантов терапии. Общее число включенных пациентов составило 1901 в группе комбинации и 1910 — в группе химиотерапии. Добавление анти-PD1 антител к химиотерапии значимо, практически в 2 раза, повышает шанс достижения объективного эффекта (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,5, (I2 = 0%); ОШ 2,12, 95% ДИ 1,85–2,42; p < 0,001; 6 исследований, рис. 26a). Аналогичные результаты были получены и в группе плоскоклеточного гистотипа (рис. 26b).

Токсичность лечения

Нами было проведено сравнение частоты нежелательных явлений на фоне различных вариантов терапии. Добавление анти-PD1 антител к химиотерапии незначимо повышало шанс развития нежелательных явлений 3–4 степени (имеются различия в однородности исследований– р = 0,19, (I2 = 33%); ОШ 1,15, 95% ДИ 0,98–1,36; p = 0,1; 6 исследований, рис. 27a). Аналогичные результаты были получены и в группе плоскоклеточного гистотипа (рис. 27b).

Добавление анти-PD1 антител к химиотерапии значимо повышало шанс развития серьезных нежелательных явлений (отсутствуют различия в однородности иссле-дований– р = 0,81, (I2 = 0 %); ОШ 1,43, 95% ДИ 1,18–1,73; p < 0,001; 5 исследований, рис. 28).

anti-PD antibodies Study or Subgroup Events	+ CT Total	CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) 151	321	87	324	15.3%	2.42 [1.74, 3.36]
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) 215	298	1 85	298	17.2%	1.58 [1.12, 2.23]		—■—
JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 178	25?	1 34	257	13.7%	2.07 [1.44, 2.97]		■
KEYNOTE-590 (pembro_CF) 168	372	110	376	20.0%	1.99 [1.47, 2.69]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) 216	327	1 51	332	1 7.0%	2.33 [1.70, 3.20]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) 207	326	1 37	323	16.8%	2.36 [1.72, 3.24]
Total (95% Cl) Total events 1135 Heterogeneity: Chi= = 4.37, df= 5 (P = 0.50); F = 0%	1901	884	1910	100.0%	2.12 [1.85, 2.42]		*
					0.01	OJ CT	10 too¹ anti-PD antibodies + CT
Test for overall effect: Z = 11.06 (P = 0.00001)					0.01	OJ CT	10 too¹ anti-PD antibodies + CT

Рисунок 26a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса достижения объективного эффекта при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

anti-PD antibodies Study or Subgroup Events	+ CT Total	CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF) 151	321	87	324	19.1%	2.42 [1.74, 3.36]		-■—
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) 215	298	1 85	298	21.5%	1.58 [1.12, 2.23]		■
JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 178	25?	1 34	257	17.2%	2.07 [1.44, 2.97]		■
KEYNOTE-590 (pembro_CF) 168	372	110	376	0.0%	1.99 [1.47, 2.69]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) 216	327	1 51	332	21.2%	2.33 [1.70, 3.20]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) 207	326	1 37	323	21.0%	2.36 [1.72, 3.24]
Total (95% Cl) Total events 967 Heterogeneity: ChP= 4.17, df= 4 (P = 0.38); F = 4%	1529	694	1534	100.0%	2.15 [1.85, 2.49]		*
					0.01	OJ CT	10 too¹ anti-PD antibodies + CT
Test for overall effect: Z = 10.12 (P = 0.00001)					0.01	OJ CT	10 too¹ anti-PD antibodies + CT

Рисунок 26b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса достижения объективного эффекта при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при плоскоклеточном раке.

Study or Subgroup	Anti-PDI antibodies * CT		CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Random, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Random, 95% Cl
Study or Subgroup	Events	Total	CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Random, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Random, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	151	321	117	324	17.8%	1.57 [1.15, 2.15]		■
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	189	298	201	298	16.2%	0.84 [0.60,1.17]
J U PITER- 0 6 (To ripa Ii m a b_P C)	188	25?	1 80	257	13.6%	1.1? [0.79,1.71]
KE YN OTE- 5 9 0 (p e m b ro_C F)	266	373	252	376	18.1 %	1.22 [0.90,1.67]
ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)	222	327	219	332	17.1%	1.09 [0.79,1.51]
RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e I Izu m a b_C F_P C)	217	326	208	323	17.2%	1.1 0 [0.80,1.52]
Total (95% Cl) Total events Heterogeneity’: Tau= = 0.01; Chi⁼= 7.49, df	1233 = 5 (P = 0.19); l= = 33%	1902	11 77	1910	100.0%	1.15 [0.98,1.36]		I
	1233 = 5 (P = 0.19); l= = 33%					0.01	o!i CT	10 1 oo' Anti-PD1 antibodies + CT
Test for overall effect: Z= 1.66 (P = 0.10)						0.01	o!i CT	10 1 oo' Anti-PD1 antibodies + CT

Рисунок 27a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса развития нежелательных явлений 3–4 степени при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

Ant Study or Subgroup	-PD1 antibodies* CT		CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl
Ant Study or Subgroup	Events	Total	CT Events	Total	Weight	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Fixed, 95% Cl
Checkmate 648 (nivo_CF)	29	321	16	324	6.6%	1.91 [1.02, 3.59]
ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC)	90	298	69	297	22.1%	1.43 [0.99, 2.06]
J U PITER- 0 6 (T о r i p a I i rn a b_ P C)	93	257	75	257	21.9%	1.38 [0.95,1.99]
ORIENT-15 (Sintilimab_CF_PC)	124	327	103	332	29.1%	1.36 [0.98,1.87]
RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)	94	326	62	323	20.3%	1.71 [1.18,2.46]
Total (95% Cl)		1529		1533	100.0%	1.49 [1.25,1.76]		♦
Total events	438		325
Heterogeneity: Chi== 1.66, df= 4 (P = 0.80); l= =	0%					ooi—	---ГМ---------	------L-----H
Test for overall effect: Z = 4.55 (P < 0.00001)							CT	Anti-PD1 antibodies * CT

Рисунок 28. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса развития серьезных нежелательных явлений при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Долгие годы лечение распространенного плоскоклеточного рака пищевода ограничивалось лишь одной химиотерапией на основе препаратов платины, фторурацила и таксанов, и лишь появление анти-PD1 моноклональных антител позволило сделать значимый прогресс. В 5 рандомизированных исследованиях сравнивалась эффективность и безопасность добавления анти-PD1 антител к химиотерапии первой линии у пациентов преимущественно с плоскоклеточным раком пищевода. В них были достигнуты достаточно однородные результаты — улучшение ОВ (все исследования), ВБП (5 исследований из 6) и частоты ОО (все исследования). [6,8,10–12,14] Выигрыш в отношении ОВ и ВБП достигался практически во всех подгруппах больных вне зависимости от возраста, пола, расы, распространенности опухолевого процесса, статуса по шкале ECOG.

Тем не менее, у подавляющего числа пациентов в ближайший год развивается прогрессирование заболевания, а сама химио-иммунотерапия сопряжена с высокой стоимостью и большей токсичностью, что диктует необходимость выделения больных, имеющих наибольший шанс ответа на нее. Наиболее распространенным предиктором ответа является экспрессия PD-L1, определяемая на опухолевых клетках (TPS) или на опухолевых клетках и микроокружении (CPS). В данном мета-анализе было показано, что выигрыш в отношении ОВ от добавления иммунотерапии был схож вне зависимости от экспрессии PD-L1, ОР варьировало от 0,58 до 0,83. Данные результаты об отсутствии предиктивной роли экспрессии PD-L1 не совпадают со схожими по дизайну исследованиями, проведенными при других плоскоклеточных раках. Так, в исследованиях KEYNOTE-826 (рак шейки матки) и KEYNOTE-048 (опухоли головы и шеи) добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии увеличивало продолжительность жизни пациентов только при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 1 [3,5]. Интересно, что именно для пембролизумаба при раке пищевода (исследование Keynote-590) также прослеживалась тенденция к выигрышу у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10 ОР 0,64 против CPS < 10 ОР 0,84). Может ли это быть связано с особенностями тестирования PD-L1? Вряд ли, так как во всех исследованиях мы видим схожую частоту выявления различной экспрессии PD-L1 как на опухолевых клетках, так и на микроокружении. Кроме того, в исследованиях ORIENT-15 и Keynote-590 использовался одинаковый диагностический клон 22C3, несмотря на это предиктивное значение экспрессии в первом исследовании не удалось продемонстрировать.

Другим возможным объяснением различий между исследованиями мог стать химиотерапевтический партнер для антитела. В исследованиях KEYNOTE-590 и CheckMate-648 все пациенты получали стандартную для стран Запада комбинацию цисплатина и фторурацила, тогда как для исследований из Азии допускалось применение более удобного режима паклитаксел плюс цисплатин. Несмотря на раз- личие в режимах, улучшение ОВ от добавления иммунотерапии было практически идентичным в обеих группах химиотерапии.

Другим потенциальным предиктивным фактором чувствительности опухоли к иммунотерапии является факт курения табака. Как и при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), для плоскоклеточного рака пищевода курение является одним из наиболее важных факторов риска его развития. Мета-анализ исследований по иммунотерапии при НМРЛ показал, что достоверный выигрыш в отношении ОВ от ее добавления отмечался только у бывших или настоящих курильщиков [7]. В нашем мета-анализе были получены схожие данные: достоверное улучшение ОВ отмечалось лишь у курильщиков (ОР 0,7, 95% ДИ 0,61–0,8) в отличие от некурильщиков (ОР 0,86, 95% ДИ 0,67–1,1). Влиянием курения на эффективность иммунотерапии при плоскоклеточном раке пищевода можно объяснить и несколько меньшую чувствительность к ней женщин (ОР в отношении ОВ 0,79, 95% ДИ 0,6–1,05) по сравнению с мужчинами (ОР 0,67, 95% ДИ 0,6–0,74), что обычно объясняется большей долей курильщиков среди последних. К сожалению, из данных опубликованных исследований, включенных в мета-анализ, невозможно провести анализ взаимосвязи курения с другими прогностическими и предиктивными факторами.

Очевидно, что необходим поиск новых маркеров, позволяющих отбирать кандидатов для проведения иммунотерапии при плоскоклеточном раке пищевода. Перспективным направлением видится идентификация специфических экспрессионных профилей опухоли [4,13].

Ограничением этого мета-анализа является невозможность включения в него индивидуальных данных пациентов и отсутствие в оригинальных публикациях поданализов в зависимости от различных границ экспрессии PD-L1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном мета-анализе 6 рандомизированных исследований мы продемонстрировали, что добавление анти-PD1 антител к химиотерапии в первой линии достоверно увеличивает показатели ОВ, ВБП и частоту ОО у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. Имеющиеся данные не позволяют уверенно выделить подгруппу пациентов с наибольшим выигрышем от применения химио-иммунотерапии, что диктует необходимость поиска новых маркеров.

Список литературы Мета-анализ исследований эффективности добавления анти-PD1 антител к химиотерапии первой линии распространённого рака пищевода

А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году [Электронный ресурс]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/10/pomoshh-2020-el.-versiya.pdf.
Bleiberg H. [и др.]. Randomised phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 1997. № 8 (33). C. 1216-1220.
Burtness B. [и др.]. Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in KEYN0TE-048 : Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2022. № 21 (40). C.
Chen Y. P. [m gp.]. Identification and validation of novel microenvironment-based immune molecular subgroups of head and neck squamous cell carcinoma : implications for immunotherapy. // Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology. 2019. № 1 (30). C. 68-75.
Colombo N. [m gp.]. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer // The New England journal of medicine. 2021. № 20 (385). C. 1856-1867.
Doki Y. [m gp.]. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma // The New England journal of medicine. 2022. № 5 (386). C. 449-462.
Kim J. H., Kim H. S., Kim B. J. Prognostic value of smoking status in non-small-cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors : a meta-analysis // Oncotarget. 2017. № 54 (8). C. 93149-93155.
Lu Z. [и др.]. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15) : multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial // BMJ (Clinical research ed.). 2022. (377).
Lu Z. [и др.]. Paclitaxel and cisplatin with or without cetuximab in metastatic esophageal squamous cell carcinoma : a randomized, multicenter phase II trial // The Innovation. 2022. № 3 (3). C. 100239.
Luo H. [и др.]. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma : The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial // JAMA. 2021. № 10 (326). C. 916.
Sun J. M. [и др.]. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYN0TE-590) : a randomised, placebo-controlled, phase 3 study // Lancet (London, England). 2021. № 10302 (398). C. 759-771.
Wang Z. X. [и др.]. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06) : A multi-center phase 3 trial // Cancer cell. 2022. № 3 (40). C. 277-288.e3.
Xu J. [и др.]. 79 Tumor-immune signatures associated with response or resistance to tislelizumab (Anti-PD-1) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020. № Suppl 3 (8). C. A49.1-A49.
Yoon H. [и др.]. RATI0NALE-306 : Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) 2022.
Global Cancer Observatory [Электронный ресурс]. URL: https://gco.iarc.fr/ (дата обращения : 05.11.2022).
Investigation of PD-L1 expression and tislelizumab efficacy in gastroesophageal adenocarcinoma using a novel tumor and immune cell score with VENTA... | OncologyPRO [Электронный ресурс]. URL : https : // oncologypro.esmo. org / meeting-resources / esmo-virtual-congress-2020 / investigation-of-pd-l1-expression-and-tislelizumab-effica-cy-in-gastroesophageal-adenocarcinoma-using-a-novel-tumor-and-immune-cell-score-with-venta.

Еще

Статья научная