Метаболически ассоциированная стеатозная болезнь печени и возможности использования гипотензивных и гиполипидемических препаратов

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смертности во всем мире, и являются причиной значительного числа смертей и инвалидности. Кроме того, ССЗ являются главной причиной преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний (НИЗ). Атеросклероз, проявляющийся в коронарных, церебральных и периферических артериях, лежит в основе таких сердечно-сосудистых событий, как инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистая смерть. Современное патофизиологическое понимание ССЗ подчеркивает важность воспалительных процессов в стенках сосудов как основного механизма атерогенеза [1].

В профилактике ССЗ применяются две основные стратегии: «высокий риск», ориентированная на выявление и лечение лиц с высоким риском заболевания, и «популяционная», направленная на снижение факторов риска в общей популяции. Несмотря на то, что подход «высокого риска» широко используется в клинической практике, большинство случаев ССЗ наблюдается среди людей с умеренным или низким риском, что делает популяционную стратегию особенно эффективной. Развитие методов оценки абсолютного риска и появление новых терапевтических средств значительно повысили эффективность подхода «высокого риска». Однако эффективность популяционного подхода была недооценена из-за игнорирования регрессионного разбавления, что приводит к недооценке важности факторов риска в анализах. Даже незначительное снижение ключевых факторов риска (например, уровня холестерина и артериального давления) в популяции может привести к значительному сокращению заболеваемости и смертности от ССЗ [2, 3].

Несмотря на различные подходы к классификации, метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени (МАСБП), патология которая признана одной из наиболее распространенных причин хронических заболеваний печени (ХЗП). Согласно последнему метаанализу, более 38% взрослого населения мира и от 7% до 14% детей страдают от данного заболевания [4].

К 2040 г распространённость МАСБП среди взрослых, по прогнозам, вырастет до 55,4 % [5]. Следует отметить, что ССЗ остаются основной причиной смертности среди пациентов с МАСБП [6]. Помимо поражения печени (цирроза и гепатоцеллюлярного рака), МАСБП ассоциирована с повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической болезни почек (ХБП), саркопении и внепеченочных опухолей. Кроме того, данное заболевание связано с ухудшением качества жизни, снижением физической активности, хронической усталостью, увеличением потребности в медицинских услугах и значительным экономическим бременем. Пациенты с гиперлипидемией, артериальной гипертензией (АГ), СД 2 типа, центральным ожирением или метаболичесĸим синдромом (МС) обычно также подвержены повышенному рисĸу развития МАСБП\НАЖБП. Согласно недавнему метаанализу, распространенность СД 2 типа среди пациентов с МАСБП в 2016-2021 годах составила 68,8%, что на 13% больше по сравнению с периодом 1990-2004 годов (55,6%) [7]. Однако у большинства пациентов МАСБП протекает незаметно, а уровень печеночных ферментов может оставаться в пределах референсных значений [8].

У значительной части пациентов с МАСБП наблюдается сопутствующий метаболический синдром (МС), который является основным фактором риска ССЗ. Долгое время предполагалась тесная связь между МАСБП и ССЗ, и недавние исследования подтвердили, что именно кардиоваскулярные заболевания являются единственной наиболее важной причиной смертности в этой популяции пациентов. Существует гипотеза, что МАСБП может представлять сердечно-сосудистый риск (ССР), превышающий тот, который приносят традиционные сердечно-сосудистые (СС) факторы риска (ФР) (например, дислипидемия, СД и курение) [9].

Поскольку пациенты с МАСБП имеют факторы риска, которые, как известно, вызывают и усугубляют атеросклероз, не остается сомнений, что пациенты с МАСБП могут подвергаться повышенному риску ССЗ [10].

Традиционные факторы риска, увеличивающие риск развития ССЗ, включают возраст, АГ, СД 2 типа, низкую физическую активность, курение, гиперлипидемию, МС и нерациональное питание. Новые факторы риска ССЗ включают маркеры воспаления (например, hsCRP, липопротеин(а), гомоцистеин), маркеры фибринолитической и гемостатической функции (например, фибриноген, антигены тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1)) и совсем недавно саму МАСБП\НАЖБП [11, 12].

Общим знаменателем для обоих заболеваний, т.е. МАСБП и ССЗ, является МС, связанный с ожирением, и он увеличивается практически во всех возрастных группах [13].

Некоторые методы лечения, направленные на улучшение состояния при МАСБП, также полезны для улучшения профиля риска ССЗ (снижение веса, лучший контроль СД, сенсибилизаторы инсулина), в то время как лечение сопутствующих заболеваний, таких как

АГ, нарушения свертывающей системы и дислипидемия, не оказывает влияния на состояние печени, но имеет решающее значение для снижения СС заболеваемости и смертности.

Цель статьи заключается в анализе влияния гипотензивных и гиполипидемических препаратов на течение метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени (МАСБП). В статье будет рассмотрено, как препараты, направленные на контроль артериального давления (АД) и уровня липидов в крови, влияют на метаболические процессы в печени, а также на степень воспаления, стеатоза, фиброза и другие клинические проявления МАСБП. Особое внимание будет уделено механизмам их действия, эффективности в контексте лечения и профилактики прогрессирования заболевания у пациентов с МАСБП.

Артериальная гипертензия и МАСБП. МАСБП, ранее известная как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), является одним из наиболее распространенных заболеваний печени, тесно связанных с нарушениями липидного обмена, инсулинорезистентностью и ожирением. В последнее десятилетие, на фоне роста заболеваемости АГ, наблюдается значительное внимание к изучению взаимодействия между антигипертензивными препаратами (АГП) и прогрессированием МАСБП. АГ и МАСБП часто сопутствуют друг другу, что делает лечение этих заболеваний взаимосвязанным и требующим комплексного подхода. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что около 49,5% пациентов с АГ также страдают МАСБП, при этом распространенность АГ выше, чем в общей популяции [14, 15].

МАСБП рассматривается как мультисистемное заболевание, затрагивающее не только печень, но и другие органы [16, 17]. В последние годы появилось множество доказательств того, что МАСБП может вызывать системные побочные эффекты, такие как воспаление, активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и симпатической нервной системы (СНС), а также инсулинорезистентность (ИР). Эти механизмы играют ключевую роль в развитии АГ [18]. Прогностические исследования показали, что МАСБП может независимо повышать риск развития предгипертонии и гипертонии [19].

Несмотря на это, роль МАСБП в патогенезе АГ до конца не изучена и в значительной степени игнорируется. Ряд АГП, таких как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), бета-блокаторы и диуретики, не только снижают артериальное давление (АД), но и могут воздействовать на ключевые патогенетические механизмы, способствующие развитию или ремиссии стеатоза печени. АГ стала причиной миллионов смертей [20] и является известным фактором риска, связанным с МАСБП [21].

В метаанализе 11 продольных исследований, проведенном Ciardullo et al., было обнаружено, что у пациентов с НАЖБП риск АГ повышен на 66% (HR: 1,66, CI: 1,38–2,01) [22]. Хотя сосуществование АГ и МАСБП широко признано, точная причинно-следственная связь и патофизиологический механизм МАСБП и АГ остаются неясными [23].

Однако имеющиеся данные продемонстрировали, что предлог АГ был связан с развитием НАЖБП до самых тяжелых форм, включая НАСГ и, что наиболее важно, прогрессирующий фиброз печени, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному [24, 25]. Как АГ, так и НАЖБП имеют общие факторы риска и являются серьезной проблемой общественного здравоохранения, но остается низкая осведомленность о двунаправленных связях между этими двумя заболеваниями [24].

Китайское исследование Feng R.et al., посвящённое распространённости и характеристикам НАЖБП у людей с нормальным весом, показало, что у пациентов с нормальным весом НАЖБП была более тесно связана с АГ (ОШ 1,72), чем у людей с избыточным весом или ожирением [15].

Исследование Lorbeer R. et al. показало, что доля жировой ткани в печени, определённая с помощью магнитно-резонансной томографии, положительно коррелирует с уровнем АД и АГ у людей без ССЗ в анамнезе [14]. Эти исследования в совокупности подтверждают тесную связь между НАЖБП и АГ в различных группах пациентов, независимо от множества факторов риска ССЗ. Несмотря на это, в текущих клинических рекомендациях нет конкретных препаратов, специально предназначенных для лечения НАЖБП и АГ [26].

Следует отметить, что ИАПФ могут быть рассмотрены для использования у лиц с НАЖБП из-за многофакторных преимуществ, которые они представляют, когда, помимо регуляции АД, было обнаружено, что ИАПФ уменьшают декомпенсацию фиброза печени и стеатоза при НАЖБП, а также могут обеспечивать защиту от ХБП [27-30]. Сообщалось, что у пациентов с гипертонией ИАПФ оĸазывают аддитивное действие на снижение ĸонцентрации сывороточного инсулина и улучшение поĸазателей HOMA-IR. У пациентов с немодулирующей АГ БРА с частичной аĸтивностью агониста PPAR- гамма таĸже повышают чувствительность ĸ инсулину [31].

У больных МАСБП с АГ, ИАПФ и блоĸаторы АТ1-рецепторов ангиотензина являются перспеĸтивными препаратами, посĸольĸу РАС участвует и в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, и в патогенезе МАСБП. Имеются данные о благоприятном влиянии блоĸаторов РАС на прогрессирование гистологичесĸого фиброза при НАЖБП, но теĸущих данных недостаточно, чтобы реĸомендовать эти препараты тольĸо для лечения фиброза у пациентов с МАСБП\НАЖБП [32].

В статье Orlic et all. были опублиĸованы результаты одноруĸого мета-анализа, поперечного исследования 290 пациентов с АГ и НАЖБП поĸазало, что уровни АСТ были значительно ниже у пациентов, получавших БРА, чем у пациентов, не получавших БРА [33].

Среди АГП БРА таĸже реĸомендуются при НАЖБП с сопутствующей АГ на основании ограниченных данных об их потенциально благоприятном влиянии на уровни сывороточных аминотрансфераз и гистологию печени, вĸлючая неĸровоспаление печени и фиброз [34].

Одной из рациональных и высоĸоэффеĸтивных ĸомбинаций, в том числе у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП, является сочетание БРА с блоĸатором ĸальциевых ĸаналов (БКК) [35].

Несмотря на значительный объем ĸлиничесĸих данных, уĸазывающих на то, что БРА оĸазывают благоприятное влияние на фиброз. В исследовании Orlic L. et al. у пациентов, получавших лечение ИАПФ или БРА, наблюдалась значительно более низĸая степень жестĸости печени, оцениваемая с помощью транзиторной эластографии (ТЭ) (Fibroscan®-CAP), чем у пациентов без лечения БРА [33].

Интересно, что у пациентов, получавших лечение ИАПФ или БРА, наблюдалась более низĸая степень баллонирования и более низĸий НАСГ, чем у пациентов, которые не получали терапию [33]. Кроме того, в других исследованиях, лозартан улучшил стеатоз печени и сывороточные биомарĸеры фиброза у пациентов с НАЖБП [36, 37].

Сосуды печени очень чувствительны ĸ вазоĸонстриĸторам. Клиничесĸи НАЖБП ассоциируется с АГ у пациентов, а повышенное АД ассоциируется с прогрессированием стеатоза и фиброза печени у пациентов. Поэтому антагонисты вазоĸонстриĸторов используются для лечения НАЖБП [38].

В экспериментальной работе Li Y. et al. использование амлодипина бесилат и амлодипина аспартат значительно уменьшили стеатоз печени, а также улучшили липидный метаболизм с сопутствующим снижением экспрессии липогенных генов у мышей с НАЖБП и АГ. Механистически амлодипина бесилат и амлодипина аспартат обладают потенциалом для восстановления целостности кишечного барьера и улучшения антимикробной защиты, наряду с повышенным содержанием Akkermansia, Bacteroides и Lactobacillus. При изменении состава микробиоты кишечника и усиление метаболизма таурина и гипотаурина могут синергически снижать уровень аланинаминотрансферазы, триглицеридов печени, липогенных генов и холестерина в плазме у гипертензивных мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Таким образом, исследование продемонстрировало, что амлодипин бесилат и амлодипиа аспартат оказывают многофакторное улучшение при НАЖБП и АГ, модулируя микробиоту кишечника, что может послужить основой для их использования как перспективных терапевтических средств для лечения этих заболеваний [39].

Гиполипидемические препараты и МАСБП. Влияние статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с МАСБП. Гиполипидемические лекарственные средства (ГЛС) часто рассматриваются у этих пациентов для снижения СС риска. Однако были опасения относительно безопасности этих препаратов у пациентов с ХЗП. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что статины безопасны для пациентов с МАСБП и что они снижают повышенную СС заболеваемость этой группы населения. Однако до сих пор неясно, полезны ли статины также для лечения НАЖБП, поскольку имеются очень ограниченные и противоречивые данные об их влиянии на гистологию печени. Также имеются очень скудные доказательства относительно безопасности и эффективности других ГЛС у пациентов с НАЖБП [40].

Гиполипидемическая терапия является одним из столпов стратегий профилактики ССЗ и в первую очередь состоит из приема статинов, направленных на снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС). Обоснованием этого подхода является то, что повышенный уровень ЛПНП-ХС является основным независимым ФР ССЗ [41], и что снижение уровня ЛПНП-ХС статинами снижает заболеваемость и смертность от ССЗ [42].

Однако повышение уровня трансаминаз является наиболее распространенным побочным эффектом статинов. Более того, врачи неохотно назначают статины пациентам с повышенным уровнем трансаминаз. Аналогичные соображения применимы к другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов, которые можно рассматривать у пациентов, не достигших уровня ЛПНП-ХС, несмотря на лечение статинами, или у пациентов с повышенным уровнем холестерина липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП-ХС) [43]. С другой стороны, предварительные данные свидетельствуют о том, что статины и другие средства, снижающие уровень липидов, могут снижать уровень трансаминаз у пациентов с НАЖБП, а также могут оказывать благоприятное воздействие на заболеваемость ССЗ [44]. Наблюдательные исследования сообщили о снижении риска ГЦК у пациентов, получавших лечение статинами, независимо от причины (НАЖБП, гепатит С) [45, 46]. Действительно, в недавнем метаанализе 10 исследований (n = 1459417) было продемонстрировано, что статины снизили риск ГЦК на 37% [45].

Учитывая ограниченные данные о влиянии статинов на гистологию печени у пациентов с НАЖБП, в рекомендациях упоминается, что статины не следует использовать в качестве лечения НАЖБП [26].

Влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с МАСБП. У пациентов, которые не могут достичь целевых значений ЛПНП-ХС, несмотря на лечение максимально переносимой дозой статина, к лечению можно добавить эзетимиб [43].

Эзетимиб, по-видимому, не связан с повышенным риском повышения уровня трансаминаз при назначении пациентам с уровнем трансаминаз в пределах нормы [47].

В неконтролируемом исследовании Enjoji M. et al. с участием 8 пациентов с НАЖБП лечение эзетимибом в течение 1 года снизило уровень трансаминаз, но не оказало влияния на стеатоз печени, оцениваемый с помощью ультрасонографии [48].

В другом неконтролируемом исследовании Yoneda M. et al. с участием 10 пациентов с НАЖБП лечение эзетимибом в течение 6 месяцев снизило уровень трансаминаз и улучшило стеатоз по данным биопсии печени, но не оказало влияния на баллонирование, воспаление или фиброз [49].

В другом исследовании Park H. et al. с участием 45 пациентов с НАЖБП эзетимиб снизил уровень трансаминаз и улучшил стеатоз, воспаление и баллонирование в биопсии печени, но не оказал никакого влияния на фиброз спустя 2 года [50].

В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании Takeshita Y. et al. с участием 32 пациентов с НАЖБП эзетимиб в сочетании с диетой в течение 6 месяцев оказал такое же влияние на уровень трансаминаз и гистологию печени, как и диета в отдельности [51]. Рандомизированных контролируемых исследований, которые оценивали бы, снижает ли сочетание эзетимиба со статинами частоту СС событий в большей степени, чем монотерапия статинами, в настоящее время не имеется.

Влияние фибратов на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с МАСБП. В исследование Reiner Z et al. у пациентов с высоким или очень высоким риском ССЗ, имеющих уровень триглицеридов >200 мг/дл после достижения целевых показателей ЛПНП-Х с помощью статина, можно добавлять фибраты для достижения целевых показателей не-ЛПВП-Х [43].

Сочетание гемфиброзила со статином связано с повышенным риском рабдомиолиза и противопоказано [43]. Что касается влияния фибратов на НАЖБП, в плацебо-контролируемом исследовании Fabbrini E et al. с участием 27 пациентов с НАЖБП фенофибрат не оказывал влияния на содержание триглицеридов в печени [52].

В более крупном исследовании с участием Athyros V et al. 186 пациентов с МС и МАСБП/НАЖБП комбинация фенофибрата и аторвастатина не была более эффективной, чем монотерапия аторвастатином в снижении уровня трансаминаз и эхогенности печени [53].

В единственном исследовании Fernández-Miranda C. et al., в котором оценивалось влияние фенофибрата на гистологию печени, введение фенофибрата в течение 48 недель 16 пациентам с НАЖБП снизило уровень трансаминаз и улучшило баллонирование, но не оказало влияния на стеатоз, воспаление или фиброз [54].

Единственное исследование Ginsberg H.et al., в котором оценивалось влияние комбинации фибрата и статина на СС события, - это исследование ACCORD [55].

В исследовании ACCORD пациенты с СД 2 типа, получавшие лечение симвастатином в дозе 20–40 мг/день, были рандомизированы для получения фенофибрата или плацебо [55].

После среднего периода наблюдения 4,7 года частота СС событий не различалась между двумя группами [55]. Опять же, не проводились отдельные анализы влияния фенофибрата на СС события у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз, которые были включены в исследование ACCORD.

Влияние омега-3 жирных ксилот на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с МАСБП. Другим вариантом достижения целевых показателей не-ЛПВП-ХС является добавление омега-3 жирных кислот к лечению статинами [43].

По данным Yokoyama M. et al. эта комбинация не связана с повышенным риском повышения уровня трансаминаз [56].

Небольшое неконтролируемое исследование Hatzitolios A. et al. у пациентов с НАЖБП сообщили о снижении уровня трансаминаз во время лечения омега-3 жирными кислотами [57].

В единственном исследовании Tanaka N.et al., в котором оценивалось влияние омега-3 жирных кислот на гистологию печени, лечение омега-3 жирной кислотой эйкозипентаноевой кислотой (ЭПК) в течение 12 месяцев снизило уровень трансаминаз у 23 пациентов с НАЖБП [58].

В исследовании Yokoyama M. et al, в котором оценивалось влияние высоких доз омега-3 жирных кислот на сердечно-сосудистые заболевания, использовались данные Японского исследования вмешательства в липидный обмен (JELIS). В рамках этого исследования японские пациенты с гиперхолестеринемией были случайным образом распределены для получения монотерапии статинами или комбинации статинов с эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК) в дозе 1800 мг/день [56].

Тем не менее, в исследовании JELIS не проводился отдельный анализ влияния комбинации омега-3 жирных кислот и статинов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз. Добавление эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) в терапию снизило частоту сердечно-сосудистых заболеваний на 19% по сравнению с монотерапией статинами [56].

Однако данное исследование проводилось в популяции с высоким уровнем потребления рыбы, что вызывает сомнения в применимости полученных результатов к другим группам пациентов [56].

Заключение

На основе проведённого анализа влияния гиполипидемических и гипотензивных препаратов на метаболически ассоциированную стеатозную болезнь печени можно сделать несколько важных выводов. Гиполипидемические препараты, в частности статины, эзетемиба и омега-3 жирных кислот, показали эффективность в снижении уровня липидов в крови, что может способствовать уменьшению стеатоза печени.

Снижение уровня ЛПНП и улучшение липидного профиля могут замедлить прогрессирование МАСБП и снизить риск развития цирроза и других осложнений. Гипотензивные препараты, в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), а также антагонисты кальция, оказывают значительное влияние на кардиометаболический профиль пациентов с МАСБП, улучшая не только уровень артериального давления, но и способствуя уменьшению воспаления в печени и снижению фиброза.

Комбинированный подход, включающий использование гиполипидемических и гипотензивных препаратов, может значительно улучшить прогноз пациентов с МАСБП, особенно в случае метаболического синдрома и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Тем не менее, для определения оптимальных схем лечения, дозировок и продолжительности терапии необходимы дополнительные исследования, в том числе крупные клинические испытания, которые позволят более точно оценить безопасность и эффективность этих препаратов в контексте МАСБП. Также важно учитывать возможные побочные эффекты и взаимодействие препаратов при разработке персонализированных терапевтических подходов.