Метаболические параметры периферической крови при алкогольном абстинентном синдроме

Красноярск, Краевой наркологический диспансер, ГОУ ВПО «Красноярская государственная медакадемия» Росздрава

Р е з ю м е : В результате обследования в динамике заболевания 27 пациентов, поступивших в наркологический диспансер с клиническими проявлениями алкогольного абстинентного синдрома после длительных запоев, выявлены изменения параметров периферической крови и биохимических показателей. Исследование в периферической крови биолюминесцентным методом активности НАД- и НАДФ-зависимых ферментов, отражающих состояние основных метаболических реакций организма, позволило установить новые элементы патогенеза алкогольного абстинентного синдрома, касающиеся механизмов биохимических перестроек, происходящих в динамике заболевания и лечения. В острый период болезни указанные перестройки преимущественно касались функционирования цикла Кребса и ассоциированных с ним реакций. При выписке из стационара интенсивность метаболических процессов в организме больных проявляла тенденцию возвращения к уровню контроля, однако «нормализации» всего комплекса ферментных показателей не наступало, что может являться базой для повторных возникновений абстинентного синдрома.

METABOLIC PARAMETERS OF PERIPHERAL BLOOD IN ALCOHOL WITHDRAWAL SYNDROME. S. V. Pavlova, O. V. Belotserkovich, A. A. Sumarokov, N. I. Kamzalakova, G. V. Bulygin. Krasnoyarsk, Krai Addictological Dispensary, Krasnoyarsk State Medical Academy of Russian Ministry of Health Care and Social Development. A b s t r a c t : As a result of examination in dynamic of disease of 27 patients admitted in addictological dispensary with clinical manifestations of alcohol withdrawal syndrome after long hangovers we have revealed alterations of parameters of peripheral blood and biochemical indices. Investigation in peripheral blood with bioluminescent method of activity of NADF-dependent ferments reflecting state of basic metabolic reactions of the organism has allowed establishing new elements of pathogenesis of alcohol withdrawal syndrome concerning mechanisms of biochemical displacements occurring in dynamic of disease and treatment. In acute period of illness indicated displacements predominantly concerned functioning of Krebs cycle and associated with it reactions. At discharge from the hospital intensity of metabolic processes in organism of patients manifested trend of return to control level however «normalization» of the whole complex of ferment indices has not occurred what may be base for recurring occurrences of withdrawal syndrome.

Длительная алкоголизация организма, особенно развитие ее осложнений, таких как алкогольный абстинентный синдром (ААС), сопровождает- ся изменениями показателей периферической крови и основных биохимических констант, например общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, глюкозы [6]. ААС является примером тяжелого эндотоксикоза с накоплением избытка ацетальдегида [6], усиливающего катаболические процессы и приводящего к тканевой гипоксии. Учитывая имеющиеся в литературе многочисленные сведения об изменениях обменных процессов в организме при алкоголизме [1, 2, 4], помимо стандартного обследования, нами проведено определение активности метаболических ферментов в периферической крови больных с ААС.

Материал и методы. Обследовано 27 пациентов (средний возраст 42,13±2,13 года), страдающих алкоголизмом в течение 2—7 лет, поступивших в Краевой наркологический диспансер с клиническими проявлениями ААС после длительных запоев. Исследование показателей периферической крови, биохимических параметров проводилось при поступлении в стационар (ААС-1) и при выписке – на 5—7-й день (ААС-2). Кроме того, биолюминесцентным методом [7] в 20 мкл крови из пальца определялись показатели активности десяти НАДФ-зависимых ферментов, отражающих состояние основных метаболических реакций организма: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), НАД- и НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы (НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ); НАД- и НАДФ-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДГДГ, НАДФГДГ), НАД- и НАДФ-зависимой малатдегидрогеназы (НАДМДГ, НАДФМДГ) и глу-татионредуктазы (ГР). В качестве контрольной группы обследованы 23 практически здоровых мужчин того же возраста.

Результаты и обсуждение. В периферической крови больных, находящихся в остром абстинентном периоде после длительных запоев (табл. 1), при поступлении по отношению к параметрам контроля отмечались лейкоцитоз, резкое ускорение СОЭ, сегментоядерный сдвиг формулы, снижение числа эозинофилов и моноцитов, относительная лимфопения.

Одной из причин указанных сдвигов являлась гиперактивация симпатоадреналовой системы, на что указывало значительное, по сравнению с контролем, снижение индекса стресса [3]. Высокую эндогенную интоксикацию у всех обследованных больных характеризовал рост лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). После лечения и «выхода» из критического состояния большинство показателей периферической крови больных с ААС-2 не отличались от контрольных параметров. Cохранялись лишь высокий ЛИИ и ускоренная СОЭ.

Известный рост толерантности к алкоголю при его длительном употреблении связан с повышением активности ацетальдегиддегидрогеназы, увеличением количества поступающего ацетальдегида и возрастанием активности микросомальных ферментов. Под действием ацетальдегида усиливаются катаболические процессы и разви- ваются биохимические сдвиги в белковом, углеводном и липидном обменах. При избыточном экзогенном поступлении этанола развивается «болезнь гиперреактивности» митохондрий [5], сопровождающаяся активацией коротких и наиболее энергетически выгодных для клеток путей (использование в качестве субстрата в экстремальных условиях аминокислот) и приводящая к развитию белковой дистрофии [5, 6].

Таблица 1

Показатели периферической крови и физиологические параметры пациентов с алкогольным абстинентным синдромом (M±m)

Показатели	Контрольная группа (n=23)	ААС-1, поступление (n=27)	ААС-2, выписка (n=23)
	1-я	2-я	3-я
Гемоглобин, г/л	129,65±1,45	130,94±3,70	126,16±2,62
Лейкоциты, мкл	5895,65±196,64	8312,50±391,56 P 1 <0,001	6365,63±293,34 P 2 <0,001
СОЭ, мм/час	10,65±0,59	21,09±2,86 P 1 <0,001	27,72±2,35 P 1 <0,001
С/я, %	55,83±0,74	67,88±1,39 P 1 <0,001	61,66±1,45 P 1 <0,001 P 2 <0,01
П/я, %	2,52±0,28	2,60±0,22	2,43±0,25
Эозинофилы, %	2,43±0,20	1,67±0,08 P 1 <0,001	2,50±0,23 P 2 <0,001
Моноциты, %	5,70±0,26	4,06±0,35 P 1 <0,001	5,22±0,34 P 2 <0,05
Лимфоциты, %	33,52±0,89	25,00±1,39 P 1 <0,001	28,97±1,24 P 1 <0,01 P 2 <0,05
Лимфоциты, мкл	1957,39±60,01	1993,00±105,39	1832,16±105,97
Индекс стресса	0,61±0,02	0,39±0,03 P 1 <0,001	0,50±0,04 P 1 <0,05 P 2 <0,05
ЛИИ	0,49±0,03	2,20±0,23 P 1 <0,001	0,96±0,11 P 1 <0,001 P 2 <0,001

Примечание. P 1 , P 2 – достоверность различий с показателями соответствующей графы.

Определение величины биохимических параметров у обследованных пациентов с алкогольной интоксикацией показало наличие значительных их изменений на фоне манифестации осложнений указанного патологического процесса и в его динамике.

У больных ААС-1 при госпитализации (табл. 2) по сравнению с показателями практически здоровых мужчин отмечались гипергликемия, рост уровней мочевины, креатинина, общего билирубина и его прямой фракции, амилазы. При обследовании пациентов перед выпиской из стационара (ААС-2) первое, что обращало на себя внимание, было развитие гипогликемии. Несмотря на проведение комплексной детоксикационной терапии, в периферической крови больных сохранялось высокое содержание креатинина, билирубина и трансаминаз (табл. 2). Отмечалась лишь нормализация уровня мочевины. Указанные метаболические сдвиги свидетельствовали о серьезных изменениях в обмене веществ обследованных больных при развитии осложнений алкогольной интоксикации преимущественно дистрофического (катаболизм) характера.

Таблица 2

Биохимические показатели больных с алкогольным абстинентным синдромом (M±m)

Показатели	Контрольная группа (n=23)	ААС-1, поступление (n=27)	ААС-2, выписка (n=23)
	1-я	2-я	3-я
Глюкоза, ммоль/л	4,52±0,12	6,37±0,35 P 1 <0,001	4,07±0,12 P 1 <0,05 P 2 <0,001
Общий белок, г/л	73,04±1,03	70,09±1,23	70,14±1,12
Мочевина, ммоль/л	3,82±0,19	5,63±0,44 P 1 <0,001	4,10±0,22 P 2 <0,01
Креатинин, мкмоль/л	59,02±2,55	93,06±5,27 P 1 <0,001	85,03±3,25 P 1 <0,01
Билирубин общий, мкмоль/л	9,43±0,63	33,38±2,94 P 1 <0,001	19,00±1,43 P 1 <0,001 P 2 <0,001
АлАТ, мкмоль/мин/л	5,84±0,44	15,69±2,26 P 1 <0,001	10,47±0,76 P 1 <0,01 P 2 <0,05
АсАТ, мкмоль/мин/л	5,67±0,41	11,06±1,02 P 1 <0,001	7,58±0,52 P 1 <0,01 P 2 <0,01
Амилаза, мкмоль/мин/л	58,72±4,10	128,30±12,4 P 1 <0,001	75,27±6,11 P 1 <0,05 P 2 <0,001

Примечание: P 1 , P 2 – достоверность различий с показателями соответствующей графы.

Анализ уровня энзиматических показателей больных с алкогольным абстинентным синдромом и сравнение их с аналогичными показателями практически здоровых мужчин того же возраста позволили установить следующее (табл. 3).

Таблица 3

Активность ферментов (мкЕ/мкл) в цельной крови пациентов с алкогольным абстинентным синдромом (M±m)

Показатели	Контрольная группа (n=23)	ААС-1, поступление (n=27)	ААС-2, выписка (n=23)
	1-я	2-я	3-я
Г6ФДГ	0,05±0,01	0,54±0,04 P 1 <0,001	0,28±0,03 P 1 <0,001 P 2 <0,001
Г3ФДГ	2,60±0,25	27,75±1,79 P 1 <0,001	22,32±2,19 P 1 <0,001
ЛДГ	1,49±0,13	0,41±0,03 P 1 <0,001	2,26±0,21 P 1 <0,01 P 2 <0,001
НАДИЦДГ	3,27±0,32	0,17±0,02 P 1 <0,001	0,95±0,09 P 1 <0,001 P 2 <0,001
НАДФИЦДГ	0,33±0,03	0,09±0,01 P 1 <0,001	0,22±0,02 P 1 <0,01 P 2 <0,001
НАДГДГ	3,24±0,32	16,68±1,56 P 1 <0,001	12,02±1,19 P 1 <0,001 P 2 <0,05
НАДФГДГ	0,06±0,01	0,81±0,06 P 1 <0,001	0,62±0,05 P 1 <0,001 P 2 <0,05
НАДМДГ	6,02±0,47	41,45±3,02 P 1 <0,001	27,71±2,30 P 1 <0,001 P 2 <0,01
НАДФМДГ	0,05±0,01	0,79±0,06 P 1 <0,001	0,89±0,08 P 1 <0,001
ГР	0,48±0,04	0,14±0,01 P 1 <0,001	0,38±0,03 P 1 <0,05 P 2 <0,001

Примечание. P 1 , P 2 – достоверность различий с показателями соответствующей графы.

При поступлении в стационар больных, находящихся в остром абстинентном периоде после длительных запоев, изменения активности ферментов были весьма значительны и касались всех изученных метаболических путей – гликолиза, пентозофосфатного пути (ПФП), цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и аминокислотного обмена. Так, у больных более чем в 10 раз была повышена активность Г6ФДГ – начального фермента ПФП, от которого в значительной степени зависит уровень интенсивности синтетических процессов в организме, обусловленный количеством НАДФН, нарабатываемого в результате катализируемой этим энзимом реакции и количеством интермедиатов ПФП. Подобно этому и уровень следующего фермента – Г3ФДГ – у больных превышал значение, определявшееся в контроле, отражая повышение интенсивности потока субстратов с вероятно активированного липидного обмена на гликолиз при состоянии алкогольной абстиненции. Активность же другого фермента, участвующего в реакциях гликолиза, – ЛДГ – была, напротив, достоверно ниже, чем у практически здоровых мужчин.

Неоднозначно, по сравнению с контролем, изменялись при ААС показатели ферментов ЦТК и ассоциированных с ним метаболических реакций. Активность ферментов начальных этапов цикла – НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ – определялась значительно ниже, чем в контроле: 72,73 и 94,80 % соответственно, отражая ограничение объема субстратов, поступающих на цикл трикарбоновых кислот. Вероятно, с целью восполнения сниженного потока субстратов по ЦТК активность ферментов, катализирующих превращение глутамата, образующегося в аминокислотном обмене, в α-кетоглутарат цикла Кребса – НАД- и НАДФГДГ, была резко повышена: первый из показателей в 5,15, а второй – в 13,5 раза. Показатели ферментов заключительного этапа цикла НАДМДГ и НАДФМДГ также весьма значительно превышали свои контрольные уровни: в 6,89 и 15,8 раза.

Активность фермента ГР у больных с алкогольным абстинентным синдромом определялась достоверно ниже, чем в контрольной группе, что отражало известное [2] снижение эффективности работы глутатионовой системы антиоксидантной защиты.

После проведенной терапии больные с ААС повторно обследовались перед выпиской из стационара. Результаты исследований позволили заключить, что в этот период энзиматические показатели пациентов изменялись с общей для большинства из них тенденцией – «стремлением» к нормальному уровню. Однако многие из определяемых ферментов в этот срок обследования не достигали значений практически здоровых мужчин. Активность Г6ФДГ снижалась почти вдвое по сравнению с острым периодом болезни, но по своей величине оставалась достоверно более высокой, чем в контроле. Менее выраженным (на 19,57 %) и недостоверным было уменьшение показателя Г3ФДГ, и он сохранялся на более высо- ком уровне, чем в контроле. Перед выпиской больных наиболее значительным зарегистрировано изменение активности ЛДГ, которая даже в 1,52 раза становилась выше своего контрольного значения.

Показатели ферментов начальных этапов цикла трикарбоновых кислот НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ повышались в 4,59 и 1,44 раза, однако не достигали уровня контроля. Менее активными, чем в острый период ААС, были ферменты НАДГДГ и НАДФГДГ, но и они достоверно превышали значения практически здоровых мужчин. Активность НАД-зависимой малатдегидрогеназы снижалась перед выпиской, оставаясь однако на более высоком уровне, чем в контроле. Второй же из ферментов, заключающих ЦТК – НАДФМДГ, достоверно не изменялся по сравнению с острым периодом заболевания, превышая значение практически здоровых лиц.

Существенное повышение активности ГР при завершении стационарного лечения больных с ААС не приводило этот показатель к уровню его контрольного значения, что свидетельствовало о «стремлении» к восстановлению работы антиоксидантной системы глутатиона.

Заключение. Изменения параметров периферической крови обследованных нами пациентов, как и биохимических показателей, были достаточно характерными для данной патологии. Изучение же активности метаболических ферментов крови больных с ААС позволило установить новые элементы патогенеза этих состояний, отражающие механизмы биохимических перестроек в организме, которые происходят в динамике заболевания и лечения. В острый период заболевания в наибольшей степени указанные перестройки касались функционирования ЦТК и ассоциированных с этим циклом реакций; в период же завершения стационарного лечения интенсивность метаболических процессов в организме больных с ААС проявляла выраженную тенденцию возвращения к уровню контроля, однако «нормализации» всего комплекса ферментных показателей не наступало. Вероятно, это можно расценить как свидетельство того, что у пациентов с абстинентным синдромом за счет алкогольной интоксикации сформирован устойчивый тип метаболических процессов организма, который сохраняется и после лечения, являясь базой для возможных повторных возникновений абстинентного синдрома.