Метаболические предикторы дезадаптации организма в условиях Якутии

EDN: ZJLWMM

как следствие, — возникновению патологических состояний [1–3].

Предикторы нарушения процессов адаптации организма человека в условиях высоких широт к настоящему моменту до конца не выяснены. Исследователями осуществляются поиски механизмов прогрессирования дезадаптации и их влияния на состояние здоровья. Прогнозирование дезадаптации и функционального исхода имеет важное значение для определения методов профилактики и отбора в профессиональную деятельность [4].

Цель — определить метаболические предикторы дезадаптации организма работников водного транспорта в условиях Якутии.

Материал и методы . Исследование состояло из двух этапов. I этап — исследование биохимических показателей сыворотки крови 224 мужчинам в возрасте от 19 до 68 лет (средний возраст 44,8±13,1 года), из них береговые работники — 126, плавсостав — 98 человек, занятые в разных организациях водного транспорта Республики Саха (Якутии). II этап — исследование гормональных показателей сыворотки крови членам плавсостава в количестве 98 человек (средний возраст 46,1±13,4 года). Работа одобрена локальным комитетом по биомедицинской этике Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М. К. Аммосова» (протокол №21 от 11.12.2019). Всеми участниками исследования подписано добровольное информированное согласие.

Проведено антропометрическое исследование с измерением роста (Р, см) и массы тела (МТ, кг). Измерение частоты сердечных сокращений проводили пальпаторным методом на лучевой артерии (ЧСС, уд/мин), величину систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД, мм рт. ст.) измеряли по методу Н. С. Короткова. Адаптационный потенциал (АП) рассчитывали по формуле Р М. Баевского и А. П. Берсеневой [2]:

АП=0,011*ЧСС+0,014*САД+0,008*ДАД+0,009*

*МТ– 0,009*Р+0,014*В–0,27, (1)

где В — возраст (лет).

Адаптационный потенциал был разделен на четыре уровня: ниже 2,60 — удовлетворительная адаптация, 2,60-3,09 — напряжение механизмов адаптации, 3,10–3,49 — неудовлетворительная адаптация, 3,50 и выше — срыв адаптации.

Лабораторные исследования. Забор венозной крови у береговых работников проводился однократно (весной), для членов плавсостава дважды (весна и осень). Кровь из локтевой вены брали в утреннее время с 8.00 до 10.00 ч натощак.

Биохимические исследования. Определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), креатинкиназы-МВ (КК-МВ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), аспартат- и аланинаминотрансфераз (АСТ, АЛТ), уровней глюкозы, общего белка, альбумина, триглицеридов (ТГ), мочевины, креатинина, мочевой кислоты (МК), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), проводили энзиматическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Labio-200 (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай) с использованием реактивов Analiticon (Analyticon ® Biotechnologies GmbH, Германия). Липопротеиды низкой и очень низкой плотности (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП) рассчитывали по формуле W. T. Friedewald и соавт. [5].

Иммуноферментный метод исследования. Концентрацию в сыворотке крови свободных фракций трийодтиронина (Т3 _св ) и тироксина (Т4 _св ), тиреотропного гормона (ТТГ), кортизола и тестостерона определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов АО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия) согласно инструкции фирмы — производителя. Учет результатов иммунофер-ментного определения гормонов проводили на фотометре «Униплан» (фирма «Пикон», Россия).

Для статистической обработки использована лицензионная программа SPSS. 22.0 фирмы StatSoft Inc (США). Количественные данные представлены в виде среднего значения и его стандартного отклонения ( М±SD ), среднего значения и его стандартной ошибки ( М±m ). Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Для оценки наличия статистически значимых отличий между двумя независимыми группами применяли непараметрический критерий Манна — Уитни. Влияние установленного фактора оценивали при >95% доверительного интервала (ДИ). ДИ не включал 1, при условии, если и нижняя и верхняя границы находились по одну сторону от 1, то делался вывод о статистической значимости установленной связи между фактором и исходом с вероятностью ошибки p <0,05.

Для выявления прогностических маркеров (независимые лабораторные показатели) дезадаптационных процессов (зависимый критерий — значение адаптационного потенциала) использовали метод множественной линейной регрессии с вычислением коэффициентов регрессии β [6, 7]. Во всех случаях р <0,05 считали статистически значимым.

Результаты. Распределение исследуемых по уровням АП было следующим: удовлетворительная адаптация ( n =91; 40,6%); напряжение механизмов адаптации ( n =57; 25,4%); неудовлетворительная адаптация (n=37; 16,5%); срыв адаптации (n=39; 17,4%). Более % (33,9%) работников находятся в состоянии неудовлетворительной адаптации и срыва адаптации. Полученные данные I этапа исследования явились основанием для применения множественного линейного регрессионного метода для выявления предикторов дезадаптационных процессов.

Связь между переменной y и K независимыми факторами можно охарактеризовать с помощью уравнения:

y=а+b ₁ x ₁ +b ₂ x ₂ +…+b _n x _n +e , (2)

где у — зависимая переменная, x 1 _n — независимые переменные, а — константа (св^…ободный член), b _{1,2… n} — коэффициенты экстраполяции.

Введение в уравнение случайного возмущения необходимо, так как любая, даже самая сложная модель, не может полностью описать все взаимосвязи, присущие сложным системам. Кроме того, причиной наличия больших случайных возмущений могут являться ошибки измерения и ошибки в собранных данных.

В ходе анализа проверено соответствие данных базовым предположениям. Независимые переменные (20 биохимических параметров), в том числе и уровень АП, измерены в количественной шкале.

В результате проведенного анализа из рассматриваемых биохимических параметров крови были отобраны 8 биохимических параметров: холестерин, АСТ, ЛДГ, КК-МВ, ЩФ, ТГ, ГГТ и глюкоза. Остальные 12 параметров по причине несоответствия перечисленным требованиям мультиколлинеарности были исключены. Отсутствие выбросов определяли по стандартизованному предсказанному значению, стандартизованному остатку и расстоянию Кука. Нормы стандартизованного предсказанного значения и стандартизованного остатка не должны превышать значений «±3», а расстояние Кука — не более «1» (табл. 1).

Из таблицы видно, что максимум стандартного предсказанного значения, стандартного остатка и расстояние Кука находятся в диапазонах нормы. График на гомоскедастичности дисперсии остатков модели показал, что по осям х и у значения выбросов не выходят за пределы «-3» и «+3». В дальнейшем для выявления из 8 отобранных биохимических параметров значимых предикторов, влияющих на АП, проведен линейный регрессионный анализ пошаговым методом. Он включает в модель те переменные, которые имеют уровень значимости F≤0,05 и исключает те переменные, у которых уровень значимости более F≥0,1. Таким образом, в модель предикторов вошли 4 биохимических параметра: холестерин, глюкоза, ЛДГ и триглицериды. Критерий Дарбина — Уотсона (автокорреляция) равна 1,736, что соответствует норме (1,5; 2,5) и является подтверждением использования регрессионного анализа. Связь АП с совокупностью независимых переменных (холестерин, глюкоза, ЛДГ и триглицериды) равна R=0,437, а ее дисперсия, обусловленная 4 предикторами, составила R 2=0,191 (19%) (табл. 2).

Доля дисперсии зависимой переменной АП под влиянием независимых переменных составила 15,26, а доля дисперсии без влияния независимых переменных — 64,57. Воздействие (вклад) переменных F составил 12,05 с достоверностью построенной связи <0,001. Из коэффициентов регрессии (стандартизованного и нестандартизованного) видно (табл. 3), что все выявленные значимые предикторы имели положительный знак, то есть с повышением значений этих биохимических параметров повышается значение АП, а чем выше значение АП, тем выше риск развития дезадаптационных процессов. Сила влияния на АП, отражающаяся в значении коэффициента регрессии (β), оказалась максимальна у холестерина

Статистика остатков

Таблица 1

Показатели выбросов	Min	Max	Среднее	Среднеквадратичное отклонение	N
Стандартное предсказанное значение	–2,225	2,946	0,001	1,000	209
Стандартный остаток	–2,328	2,394	0,001	0,981	209
Расстояние Кука	0,000	0,438	0,007	0,033	209

П р и м еч а н и е . Здесь и далее в табл. 2–6: зависимая переменная АП.

Таблица 2

Сводка для модели

Модель R R2 Скорректированный R2 Стандартная ошибка оценки Критерий Дарбина — Уотсона 1 0,319a 0,102 0,098 0,58852 2 0,377b 0,142 0,134 0,57666 1,736 3 0,413c 0,170 0,158 0,56843 4 0,437d 0,191 0,175 0,56259 aПредикторы: (константа), холестерин; bпредикторы: (константа), холестерин, глюкоза; cпредикторы: (константа), холестерин, глюкоза, лактатдегидрогеназа; dпредикторы: (константа), холестерин, глюкоза, лактатдегидрогеназа, триглицериды.

Таблица 3

Коэффициенты линейной регрессии биохимических предикторов

Модель		Коэффициент			т	Значимость	95,0% ДИ для B
		нестандартизированный		стандартизированный			граница
		B	стандартная ошибка	β			нижняя	верхняя
1	(Константа)	1,864	0,198	—	9,413	<0,001	1,474	2,255
	ХС	0,180	0,037	0,319	4,845	<0,001	0,107	0,254
	(Константа)	1,250	0,277	—	4,509	<0,001	0,704	1,797
2	ХС	0,171	0,037	0,303	4,678	<0,001	0,099	0,243
	Глюкоза	0,126	0,041	0,201	3,099	0,002	0,046	0,206
	(Константа)	0,709	0,341	—	2,077	0,039	0,036	1,382
3	ХС	0,153	0,037	0,271	4,169	<0,001	0,081	0,225
	Глюкоза	0,124	0,040	0,198	3,103	0,002	0,045	0,203
	ЛДГ	0,002	0,001	0,172	2,647	0,009	0,000	0,003

Окончание табл. 3

Модель		Коэффициент			т	Значимость	95,0% ДИ для B
		нестандартизированный		стандартизированный			граница
		B	стандартная ошибка	β			нижняя	верхняя
	(Константа)	0,685	0,338	—	2,027	0,044	0,019	1,352
	ХС	0,132	0,037	0,234	3,531	0,001	0,058	0,206
4	Глюкоза	0,121	0,040	0,192	3,043	0,003	0,043	0,199
	ЛДГ	0,002	0,001	0,170	2,655	0,009	0,000	0,003
	TГ	0,116	0,050	0,150	2,297	0,023	0,016	0,215

Таблица 4

Показатели диагностики коллинеарности

Модель	Измере ние	Собственное значение	Показатель обусловленности	Доли дисперсии
				константа	ТТГ	Т3 св	Т4 св	тестостерон	кортизол
	1	5,344	1,000	0,00	0,01	0,00	0,00	0,01	0,00
	2	0,338	3,977	0,00	0,98	0,00	0,00	0,02	0,01
	3	0,169	5,624	0,01	0,00	0,02	0,04	0,80	0,00
1	4	0,095	7,505	0,00	0,00	0,01	0,06	0,18	0,84
	5	0,038	11,903	0,04	0,00	0,34	0,82	0,00	0,04
	6	0,017	17,964	0,95	0,01	0,62	0,07	0,00	0,10

(нестандартизованный — 0,132; стандартизированный — 0,234), у глюкозы (нестандартизованный — 0,121; стандартизованный — 0,192), ЛДГ (нестандар-тизованный — 0,002; стандартизованный — 0,170) и TG (нестандартизованный — 0,116; стандартизованный — 0,150).

При рассмотрении нестандартизованных коэффициентов регрессии уравнение множественной линейной регрессии имеет следующий вид:

У=0,685+0,132*(ХС)+0,121*(Глюкоза)+0,116*

*(TГ)+0,002*(ЛДГ)+e. (3)

Нужно отметить, что минимальное значение коэффициента регрессии имеется у ЛДГ, так как были использованы необработанные данные для соответствия этой регрессии. Однако рассматриваемые нами предикторы имеют совершенно разные масштабы, поэтому существует необходимость стандартизации, то есть когда необработанные данные преобразуются в Z -оценку. При использовании стандартизованных коэффициентов регрессии уравнение множественной линейной регрессии приобретает следующий вид, из которого видно, что коэффициент регрессии ЛДГ имеет большую величину и занимает 3-е место по силе влияния на АП:

У=0,685+0,234*(ХС)+0,192*(Глюкоза)+0,170*

*(ЛДГ)+0,116*(TГ)+e. (4)

Таким образом, множественный линейный регрессионный анализ выявил 4 значимых биохимических предиктора: холестерин (β=0,234; р=0,001), глюкозу (β=0,192; р=0,003), ЛДГ (β=0,170; р=0,009) и триглицерид (в=0,150; р =0,023), повышение которых приводит к повышению значения АП, то есть к развитию дезадаптивных процессов (рис. 2).

Второй этап исследования заключался в выявлении значимых связей между гормонами (независимые переменные — значения ТТГ, Т3, Т4, кортизола и тестостерона) и значением адаптационного потенциала (зависимая переменная). Чтобы соответствовать базовым предположениям множественной линейной регрессии, минимальное число случаев на каждую независимую переменную должно быть равно 20 случаям, то есть при 5 независимых переменных общее число случаев должно быть равно 100. Гормоны были сделаны для 98 членов плавсостава.

В дальнейшем для определения отсутствия выбросов определены стандартизованное предсказанное значение, стандартизованный остаток и расстояние Кука. При этом значение стандартизованного предсказанного значения оказалась выше «+3», чтобы устранить этот выброс, из базы удален 1 случай из 98. После исключения этого случая статистика остатков соответствовала диапазонам требований: нормы стандартизованного предсказанного значения и стандартизованного остатка не должны превышать значений «±3», а расстояние Кука — не более «1», то есть исключили выбросы. Далее была выполнена диагностика на мультиколлинеарность, результаты которой представлены в табл. 4.

Из таблицы видно, что показатель обусловленности у кортизола составил 17,9, что больше 15 (норма). Исходя из долей дисперсии методом подбора по показателю обусловленности нами выбрана

Сводка для модели

Таблица 5

Модель R R2 Скорректированный R2 Стандартная ошибка оценки Критерий Дарбина — Уотсона 1 0,308a 0,095 0,086 0,64096 1,899 аПредикторы: (константа), тестостерон.

Коэффициенты линейной регрессии предиктора-тестостерона

Таблица 6

Модель Коэффициенты т Значимость 95,0% ДИ для B нестандартные стандартные граница B стан дартная ошибка Β нижняя верхняя Константа 3,291 0,141 — 23,344 <0,001 3,011 3,571 Тестостерон –0,031 0,010 –0,308 –3,159 0,002 –0,051 –0,012 модель, включающая 4 гормона (ТТГ, Т4, тестостерон и кортизол), за исключением Т3. Показатель обусловленности только этой модели из 4 гормонов составила 13,09, то есть менее 15. Гомоскедастичность дисперсии остатков модели показал, что по осям х и у значения выбросов не выходят за пределы «–3» и «+3».

В дальнейшем для отбора из 4 гормонов (ТТГ, Т4, кортизол и тестостерон) значимых предикторов, связанных с дезадаптационными процессами, проведен пошаговый метод множественной регрессии. Он включает в модель только те переменные, которые имеют уровень значимости F ≤0,05 и исключает те переменные, у которых уровень значимости более F ≥0,1. Проведенный анализ в модель предикторов включил только тестостерон. Критерий Дарбина — Уотсона (автокорреляция) при этом составила 1,899, что соответствует норме (1,5; 2,5) и является подтверждением использования регрессионного анализа. Связь АП с независимой переменной тестостероном равна R =0,308, а ее дисперсия составила R ²=0,095 (табл. 5).

Из коэффициентов регрессии (стандартизованного и нестандартизованного) видно (табл. 6), что выявленный значимый предиктор имел отрицательный знак, то есть со снижением уровня тестостерона повышается значение АП, риск развития дезадаптационных процессов становится выше.

Сила влияния тестостерона на АП, отражающаяся в значении нестандартизованного коэффициента регрессии (β), составила 0,031, что существенно ниже стандартизованного коэффициента, равного –0,308:

У=3,291–0,308*(тестостерон)+e. (5)

Из 5 рассмотренных гормонов (ТТГ, Т3, Т4, тестостерон и кортизол) в качестве значимого предиктора дезадаптивных процессов установлен тестостерон с отрицательным коэффициентом регрессии (β=–0,308; р =0,002), при снижении уровня тестостерона повышается значение АП, то есть повышается риск дезадаптации.

Обсуждение. Изменения в организме, происходящие на границах здоровья и коридора адаптационных возможностей, клинически чаще всего не обнаруживаются, но определяются в ходе биохимических и гормональных исследований [8]. Многие заболевания в условиях Крайнего Севера возникают в более раннем возрасте и являются результатом дезадаптации [3]. Вместе с тем для работников водного транспорта имеются дополнительные риски здоровью, связанные с профессиональными особенностями. Частота возникновения факторов риска неинфекционных заболеваний среди работников морского, речного флота и смешанного (река — море) плавания увеличивается с возрастом и стажем [9, 10].

Среди биохимических показателей сыворотки крови наиболее гомеостатируемым метаболитом обмена веществ у человека является глюкоза. При усилении адаптивных механизмов глюкоза появляется в крови за счет глюконеогенеза [11]. По данным авторов, у жителей Приарктического региона изменения в содержании глюкозы и ее метаболитов в сторону повышения связаны с перестройкой обмена веществ в сторону дезадаптации [12]. ЛДГ играет ключевую роль в клинической диагностике различных распространенных и редких заболеваний, поскольку этот фермент играет важную роль в активном метаболизме. Необычный уровень изоформы ЛДГ в сыворотке крови служит важным биомаркером различных заболеваний [13, 14].

Адаптация организма человека к условиям Севера сопровождается изменениями показателей липидного обмена [15]. Новые условия проживания у жителей Крайнего Севера, изменение традиционного уклада жизни, характера питания формируют ранее несвойственные для них факторы риска развития дислипидемических процессов [16]. Величина АП нарастает при продвижении на север за полярный круг и при продвижении в азиатскую часть Севера РФ, проявляясь в большей степени у мужчин старше 45 лет на фоне низкого уровня тестостерона [17]. В условиях высоких широт, наряду с другими гормонами, наиболее подвержены изменениям уровни тестостерона в крови с определяющим влиянием на их содержание таких факторов, как долгота дня, температура и относительная влажность воздуха [18]. При обследовании работников плавсостава в условиях 5-месячного рейса в северных морях показатели тестостерона снизились к концу рейса, что свидетельствует о негативном влиянии длительных рейсов на организм плавсостава [1].

По результатам множественного регрессионного анализа составлены уравнения множественной регрессии, которые могут быть использованы в предсказании значений показателей, и подсчитаны коэффициенты детерминации ( R ²), определяющие точность линейных регрессионных моделей [19].

Заключение. По полученным данным повышенное содержание холестерина, глюкозы, ЛДГ и триглицерида, снижение уровня тестостерона определены в качестве значимых предикторов развития дезадаптации у работников водного транспорта. Необходимо дальнейшее изучение метаболических параметров для разработки профилактических и реабилитационных мероприятий. Определение выявленных предикторов и реализация профилактических мер позволит сохранить трудовой потенциал работников и будет способствовать эффективной деятельности предприятий водного транспорта.

Вклад авторов. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.