Метастатический колоректальный рак печени. Современные тенденции хирургического лечения и результаты их применения

В настоящее время в широкую клиническую практику внедряется большое количество диагностических и лечебных технологий для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком печени – концепция перехода от расширенных к паренхимосберегающим резекциям [1], внедрение лапароскопических и роботических резекций печени [2], методы профилактики острой пострезекционной печеночной недостаточности [3, 4], методы локальной деструкции опухоли в монорежиме [5] или в комбинации с регионарной химиотерапией [6]. Применение вышеперечисленных технологий возможно лишь в условиях многопрофильного онкологического стационара с привлечением муль-тидисциплинарного консилиума.

Цель исследования – проанализировать результаты мультидисциплинарного подхода на базе многопрофильной онкологической клиники в лечении больных метастатическим колоректальным раком печени.

Материал и методы

С 2007 по 2021 г. в хирургической клинике ГКБ им. С.П. Боткина проведено хирургическое лечение 315 больным с метастатическим колоректальным

раком печени. Среди них 151 мужчина (47,9 %), их средний возраст составил 54,65 ± 13,56 (18–80) года, и 164 женщины (52,1 %), средний возраст которых составил 53,21 ± 11,25 (20–78) года (табл. 1). В качестве хирургического лечения применялись резекционные вмешательства различного объема (n=201), методы локальной деструкции опухоли: радиочастотная аблация (РЧА) (n=29), микроволновая аблация (МВА) ( n=22), комбинация РЧА и химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) (n=63) (табл. 2).

При выборе объема резекции печени отдавали предпочтение паренхимосберегающим резекциям в объеме анатомических сегментэктомий, бисег-ментэктомий, атипичных резекций печени. При невозможности выполнения резекции в объеме R0 или в объеме паренхимосберегающей резекции выполняли стандартную или расширенную гемигепатэктомию. При обширных резекциях печени, при наличии в анамнезе более 6 курсов химиотерапии или при объеме ремнанта печени (aFLR) менее 40 % по данным КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием выполняли однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ/КТ) с определением объема остающейся функционирующей

Таблица 1/table 1

Характеристика больных метастатическим колоректальным раком печени паренхимы печени (fFLR). При fFLR менее 30 % выполняли предпоперационную эмболизацию правой ветви воротной вены (ЭПВВВ) для формирования викарной гипертрофии FLR. С 2015 г. при планировании паренхимосберегающей резекции в пределах передних сегментов печени выполняли лапароскопические и роботические резекции.

Радиочастотную и микроволновую аблацию применяли при наличии противопоказаний к резекционным вмешательствам, отказе больного от подобного объема вмешательства, при наличии не более 3 метастазов, размером не более 5 см каждый (рис. 1). Локальную деструкцию опухоли выполняли с помощью одного электрода. При размере образований более 5 см локальную деструкцию опухоли не выполняли.

C 2013 г. при наличии противопоказаний для резекционного вмешательства и наличии не более 3 очагов в одной доле печени, размерами от 3 до 5 см, выполняли двух- или трехэтапное миниинва-зивное хирургическое лечение. Двухэтапный метод заключался в выполнении на первом этапе ХЭПА с введением митомицина С 10 мг и липиодола, через 7 дней – РЧА под УЗ-наведением. При трехэтапном

методе на первом этапе выполняли химиоэмболизацию печеночной артерии с введением митомицина С 10 мг и липиодола, через 7 дней – РЧА под УЗ-наведением и через 7 дней – повторную ХЭПА с введением митомицина С 10 мг и липиодола.

Статистическая обработка и анализ данных выполнялись в программе SPSS Statistics для Microsoft Windows 26 версии (США). Для сравнения двух групп количественных показателей при нормальном распределении, в зависимости от равенства дисперсий, использовались t-критерий Стьюдента либо t-критерий Уэлча. При распределении, отличающемся от нормального, для сравнения 2 групп количественных данных – U-критерий Манна–Уитни, для 3 и более – критерий Краскела–Уоллиса. Анализ выживаемости выполнялся методом Каплана–Мейера с определением статистически значимых различий с помощью log-rank test Мантеля–Кокса.

Результаты

Летальные исходы в течение 90 дней после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака в печень отмечены у 6 (3 %) больных.

characteristics of patients with metastatic colorectal liver cancer

Показатель/Parameter	Число больных/Number of patients
Возраст/Age
<70 лет/<70 years old	239
> 70 лет/> 70 years old	76
Пол/Sex
Мужской/Male	151
Женский/Female	164
Локализация первичной опухоли/Localization of the primary tumor
Правая половина толстой кишки/Right-sided colon cancer	101
Левая половина толстой кишки/Left-sided colon cancer	176
Прямая кишка/Rectum	38
Число метастазов в печени /Number of liver metastases
Один метастаз/One metastasis	154
Два метастаза/Two metastasis	72
Три метастаза/Three metastasis	44
Более трех метастазов/More than three metastasis	45
Максимальный размер метастаза/Maximum metastasis size
0–3 см/cm	162
3–5 см/cm	78
5–10 см/cm	48
Более 10 см/More than 10 cm	27
Время возникновения метастазов/Time of occurrence of metastasis
Синхронные/Synchronous	59
Метахронные/Metachronous	256
Локализация метастазов в печени/Localization of metastasis in the liver
Унилобарные/Unilobar	211
Билобарные/Bilobar	104

Таблица 2/table 2

Виды хирургических вмешательств у больных c метастатическим колоректальным раком types of surgery in patients with metastatic colorectal liver cancer

Виды хирургических вмешательств/Types of surgery                 Число больных/Number of patients

Открытая резекция печени/Open liver resection

Менее 3 сегментов печени/Less than 3 liver segments63

Более 3 сегментов печени/More than 3 liver segments73

ЭПВВВ + гемигепатэктомия/PVE + hemihepatectomy24

Лапароскопическая резекция печени/Laparoscopic liver resection

Менее 3 сегментов печени/Less than 3 liver segments32

Более 3 сегментов печени/More than 3 liver segments0

Роботическая резекция печени/Robotic liver resection

Менее 3 сегментов печени/Less than 3 liver segments9

Более 3 сегментов печени/More than 3 liver segments0

Локальная деструкция опухоли/Local tumor destruction

РЧА/RFA29

МВА/MWA22

Комбинация ХЭПА и РЧА/Combination of TACE and RFA

ХЭПА + РЧА/TACE + RFA22

ХЭПА + РЧА + ХЭПА/TACE + RFA + TACE41

В 3 (1,5 %) случаях летальные исходы возникли вследствие острой пострезекционной печеночной недостаточности, в 2 (1 %) – по причине желчного перитонита с полиорганной недостаточностью, в 1 (0,5 %) – за счет аррозивного кровотечения из печеночной артерии. У 49 (24,3 %) больных наблюдалось 64 послеоперационных осложнения, из них тяжелых послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo III–V) – 38 (табл. 3). Зафиксировано 13 (6,4 %) случаев острой пострезекционной печеночной недостаточности (ОППН). Во всех наблюдениях данное осложнение возникло после расширенных резекций печени. Большинство

случаев ОППН отмечено до внедрения ОФЭКТ/ КТ – 10 больных, после внедрения данной технологии – у 3 пациентов. Факторами риска развития ОППН являются объем резекции печени (p=0,003), отсутствие данных ОФЭКТ/КТ на предоперационном этапе (p=0,01). Желчные осложнения диагностированы у 15 (7,4 %) больных. Объем резекции имел значимое влияние на развитие данного осложнения (p=0,006): при расширенных резекциях, в том числе с формированием билио-дигестивных анастомозов, в этом случае желчные осложнения зафиксированы у 13 больных, тогда как при паренхимосберегающих операциях – у 2

Рис. 1. МРТ органов брюшной полости на 1-е сут после РЧА. Полный некроз опухолевой ткани

Fig. 1. MRI of the abdominal organs on the 1st day after RFA. Complete necrosis of the tumor tissue

Таблица 3/table 3

Структура послеоперационных осложнений после резекции печениstructure of postoperative complications after liver resection

Вид осложнений/ Type of complications	Число осложнений/ Number of complications	Clavien–Dindo
Специфические осложнения/Specific complications
Острая пострезекционная печеночная недостаточность/Acute post-resection liver failure (n=13)
Класс А/Class A	6	II
Класс B/Class B	3	II
Класс С/Class C	4	1 – IVa, 3 – V
Желчный свищ/Biliary fistula (n=15)
Класс А/Class A	2	II
Класс B/Class B	7	IIIa
Класс С/Class C	6	2 – IVa, 2 – IVb, 2 – V
Геморрагические осложнения/Hemorrhagic complication (n=12)
Класс А/Class A	5	II
Класс B/Class B	4	II
Класс С/Class C	3	2 – IVa, 1 – V
Неспецифические осложнения/Non-specific complications
Абсцесс брюшной полости/Abdominal abscess	9	IIIa
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей/ Deep vein of the lower extremities	7	5 – II, 2 – IIIa
Гидроторакс/Hydrothorax	5	IIIa
Пневматоракс/Pneumothorax	2	IIIa
Лимофоррея/Limphorrea	1	II

Таблица 4/table 4

Факторы плохого прогноза общей выживаемости после резекции печени у больных с метастатическим колоректальным раком

Factors of poor prognosis of overall survival after liver resection in patients with metastatic colorectal cancer

Показатель/Parameter	Общая 5-летняя выживаемость/ Overall 5-year survival	p
Возраст/Age
<70 лет/<70 years old	43,2 %	0,03
> 70 лет/> 70 years old	38,1 %
Локализация первичной опухоли/Localization of the primary tumor
Правая половина толстой кишки/Right-sided colon cancer	37,3 %	p1–2=0,02
Левая половина толстой кишки/Left-sided colon cancer	45,8 %	р1–3=0,1
Прямая кишка/Rectum	40,4 %	р2–3=0,013
Число метастазов в печени/Number of liver metastases
1–3 метастаза/1–3 metastasis	48,2 %	0,01
3 и более метастазов/3 and more metastasis	32,1 %
Максимальный размер метастаза/Maximum metastasis size
0–3 см/cm	47,3 %	p1–2=0,015
3–5 см/cm	40,5 %	р1–3=0,003
Более 5 см /More than 5 cm	37,2 %	р2–3=0,2
Сроки возникновения метастазов/Time of occurrence of metastasis
Синхронные/Synchronous	39,6 %	0,039
Метахронные/Metachronous	46,2 %
Локализация метастазов в печени/Localization of metastasis in the liver
Унилобарные/Unilobar	49,1 %	0,007
Билобарные/Bilobar	34,5 %

Рис. 2. Общая выживаемость больных с метастазами колоректального рака в печень после резекционных вмешательств

• Fig. 2.    Overall survival of patients with metastatic colorectal liver cancer after resection

Рис. 3. Безрецидивная 3-летняя выживаемость после РЧА и МВА

• Fig. 3.    The 3-year disease-free survival of patients after RFA and MWA

пациентов. Геморрагические осложнения наблюдались у 12 больных, значимых факторов риска развития данного осложнения не выявлено.

Одно-, трех-, пяти- и десятилетняя выживаемость после резекции печени составила 91,3; 60,1; 38,8 и 23,2 % соответственно (рис. 2). Факторами, ассоциирующимися с низкой отдаленной выживаемостью, явились возраст более 70 лет, локализация первичной опухоли в прямой кишке или правой половине толстой кишки, более 3 опухолей в печени, размер более 5 см опухолевого очага, синхронный характер поражения метастазов и билобарное поражение печени (табл. 4).

При использовании методов локальной деструкции метастазов колоректального рака в печень летальных исходов в течение 90 дней после вмешательства не наблюдалось. Послеоперационные осложнения диагностированы у 3 (5,8 %) больных. В 2 случаях наблюдался правосторонний гидроторакс, в 1 случае – пневмоторакс. Постэмболиза- ционный синдром возник у 49 (96 %) больных, он был купирован в течение 3 сут после манипуляции во всех случаях. Безрецидивная 3-летняя выживаемость при РЧА и МВА составила 37,9 и 36,4 % (рис. 3); общая 3-летняя выживаемость – 51,7 и 45,5 % соответственно (рис. 4).

При комбинации методов деструкции и регионарной химиотерапии с применением двух-, трехкомпонентного миниинвазивного хирургического вмешательства летальных исходов в течение 90 дней не зафиксировано. Послеоперационные осложнения диагностированы у 2 (9,1 %) больных, у обоих наблюдался правосторонний гидроторакс. Постэмболизационный синдром возник у 21 (95,4 %) больного, он был купирован в течение 3 сут после каждого этапа. Безрецидивная и общая 3-летняя выживаемость после ХЭПА + РЧА составила 36,4 и 54,5 % соответственно.

При трехкомпонентном миниинвазивном хирургическом лечении летальности в течение 90 дней не

Рис. 4. Общая 3-летняя выживаемость после РЧА и МВА

Fig. 4. The 3-year overall survival after RFA and MWA

Анатомический FLR/ Anatomical FLR 796 см3/ст3 (33,8%)

Функциональный FLR/ Functional FLR 302 см3/ст3 (13,9%)

Рис. 5. ОФЭКТ/КТ. Несоответствие объема анатомического и функционального FLR

Fig. 5. SPECT/CT. Volume mismatch between anatomical FLR and functional FLR

Рис. 6. Безрецидивная 3-летняя выживаемость после локальной деструкции в зависимости от размера метастаза

Fig. 6. The 3-year disease-free survival of patients after the application of methods of local destruction, depending on the size of the metastasis зафиксировано. Послеоперационные осложнения диагностированы у 3 (7,3 %) больных. Во всех случаях наблюдался правосторонний гидроторакс. Постэмболизационный синдром зафиксирован у 39 больных (95,1 %), был купирован в течение 3 сут после каждого этапа. Безрецидивная и общая 3-летняя выживаемость при ХЭПА + РЧА + ХЭПА составила 56,1 и 63,4 % соответственно.

Обсуждение

Резекционные вмешательства при метастазах колоректального рака в печень остаются первой линией хирургического лечения, так как ассоциируются с лучшими результатами общей выживаемости (5-летняя выживаемость – 38,8 %). В нашем исследовании 63,8 % пациентов перенесли резекцию печени различного объема. В то же время резекция печени – это лишь один их этапов лечения метастатического колоректального рака, поэтому улучшение непосредственных результатов резекционных вмешательств – важная цель хирурга-гепатолога. Специфические осложнения (острая пострезекционная печеночная недостаточность, желчеистече-ние, кровотечение) вносят существенный вклад в структуру послеоперационных осложнений (62,5 %) и являются основной причиной летальности в раннем послеоперационном периоде (100 %).

В нашем исследовании факторами риска развития ОППН явились объем резекции более 3 сегментов печени (p=0,003) и отсутствие данных ОФЭКТ/КТ на предоперационном этапе (p=0,01). В то же время частота билиарных осложнений также зависит от объема резекции (p=0,006). Минимизация риска развития ОППН и желчных осложнений [7], схожие результаты отдаленной выживаемости [8] побудили нашу клинику к пересмотру концепции выбора объема резекционого вмешательства в пользу паренхимосберегающих операций. В настоящее время соотношение обширных резекций к паренхимосберегающим в год составляет 1:3.

При необходимости выполнения обширных резекций нужно иметь представление о функциональной активности ремнанта печени. Предшествующая химиотерапия, пограничный анатомический объем FLR – факторы риска развития ОППН, для ее профилактики посредством предоперационной эмболизации правой ветви воротной вены [9] необходимо проведение ОФЭКТ/КТ с определением объема остающейся функционирующей паренхимы печени. По данным нашей клиники, в 25 % случаев достаточный анатомический объем FLR ассоциируется с недостаточным функциональным объемом FLR, эти больные входят в группу риска развития ОППН (рис. 5).

Основной пик геморрагических осложнений пришелся на этап увлечения «модными» технологиями диссекции паренхимы печени (ультразвуковой скальпель, LigaSure, CUSA и т. д.). В процессе анализа собственных результатов мы сделали вывод, что в большинстве случаев при обработке вен электрохирургические технологии не всегда в состоянии эффективно заменить лигирование и/ или прошивание интрапаренхиматозных сосудов. В нашей клинике мы придерживаемся протокола диссекции паренхимы, который включает использование CUSA, биполярной коагуляции с обязательным прошиванием или перевязыванием сосудов диаметра более 1 мм и отказ от клипирования на стороне остающейся паренхимы печени [10].

Результаты отдаленной выживаемости при колоректальном раке с метастазами в печень зависят от большого числа характеристик опухоли, проводимого системного лекарственного и лучевого лечения, соматического статуса пациента. По нашим данным, факторами плохого прогноза являются билобарное поражение печени (p=0,007), синхронный характер ее поражения (p=0,039), размер метастазов более 5 см (p=0,021), количество метастазов более трех (p=0,01), что необходимо учитывать после резекции печени при планировании лекарственного лечения на мультидисципли-нарном онкологическом консилиуме.

Несмотря на активное развитие резекционных технологий в лечении больных метастатическим колоректальным раком, прооперировать возможно менее 50 % пациентов [11]. Основными противопоказаниями к резекции являются генерализация опухолевого процесса, техническая невозможность выполнения R0 резекции с условием сохранения более 30 % fFLR, тяжелое состояние пациента, отказ больного от операции. В двух последних случаях показаны методы локальной деструкции. Нами не получено значимых показателей в без-рецидивной и общей выживаемости при радиочастотной (37,9 и 51,7 %) и микроволновой аблации (36,4 и 45,5 %), на основании чего мы сделали вывод об отсутствии преимуществ одной из этих технологий над другой.

Значимым ограничением применения методов локальной деструкции является размер опухолевого очага. Добиться полного коагуляционного некроза при размере метастаза более 5 см удается менее чем в 50 % случаев, и это является противопоказанием к вмешательству [11]. Кроме того, по нашим данным, при размере образований от 3 до 5 см результаты безрецидивной (25,9 vs 45,8 %, p=0,032) и общей выживаемости (33,3 vs 54,2 %, p=0,02) значимо хуже, чем у пациентов, которым применялись методы локальной деструкции для лечения очагов менее 3 см (рис. 6, 7). Это объясняется наличием небольших сателлитных метастазов, расположенных по периферии основного очага, которые в дальнейшем являются причиной локального рецидива. В этом случае мы применяем РЧА в сочетании с химиоэмболизацией печеночной артерии. Использование на первом этапе ХЭПА воздействует на периферию опухоли и сателлитные очаги, проведение РЧА через 7 дней позволяет

Рис. 7. Общая 3-летняя выживаемость после локальной деструкции в зависимости от размера метастаза

Fig. 7. The 3-year overall survival after local destruction methods, depending on the size of the metastasis

Рис. 8. Безрецидивная 3-летняя выживаемость после локальной деструкции в монорежиме или в комбинации с ХЭПА

Fig. 8. The 3-year disease-free survival of patients after the methods of local destruction used in mono mode or in combination with TACE

Рис. 9. Общая 3-летняя выживаемость после локальной деструкции в монорежиме или в комбинации с ХЭПА

Fig. 9. The 3-year overall survival of patients after the use of local destruction methods alone or in combination with TACE добиться более полного коагуляционного некроза опухолевой ткани. Наш опыт двухэтапного мини-инвазивного хирургического лечения не показал преимуществ в безрецидивной (36,4 vs 37,3 %, p=0,7) и общей выживаемости (54,5 vs 49 %, p=0,6). Это объясняется особенностями артериального кровоснабжения метастазов колоректального рака, что снижает эффективность ХЭПА. Для повышения эффективности хирургического лечения мы добавили третий компонент в виде повторной ХЭПА через 7 дней после РЧА, обосновывая это тем, что ответом на аблацию являются местная гиперемия, усиление кровоснабжения тканей вокруг очага, тем самым повторный курс артериальной химиотерапии позволит добиться полного некроза опухолевой ткани. Применение трехкомпонентного миниинвазивного вмешательства позволило значимо улучшить результаты трехлетней без-рецидивной (56,1 vs 36,4 %, p=0,02) и общей выживаемости (63,4 vs 49 %, p=0,012) по сравнению с двухкомпонентной методикой (рис. 8, 9).

Заключение

В настоящее время для хирургического лечения больных с метастазами колоректального рака в печень должны использоваться современные протоколы резекционных вмешательств с минимизацией хирургического доступа и применением паренхимосберегающих технологий, методы локальной деструкции опухолевой ткани в монорежиме при размере образований до 3 см или в составе трехкомпонентного миниинвазивного вмешательства с использованием химиоэмболизации печеночной артерии при размере образований до 5 см. Решение о применении метода хирургического лечения необходимо принимать мультидисципли-нарным консилиумом на базе многопрофильного онкологического стационара. Применение муль-тидисциплинарного подхода позволяет улучшить результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком.