Метастатическое поражение печени при колоректальном раке у ранее радикально леченных больных

В 2016 г. в мире было зарегистрировано 1,4 млн новых случаев заболевания колоректальным раком (КРР) [1, 2]. Из них 75,1 % – больные с локализованными и местнораспространенными формами опухоли, у которых на этапе первичного установления диагноза отсутствуют отдаленные метастазы [1, 3]. Данным пациентам показано комбинированное лечение, включающее неоадъю‑ вантную лучевую или химиолучевую терапию при локализованых (по показаниям) и местнораспро‑ страненных вариантах рака прямой кишки, адъю‑ вантную терапию при местнораспространенных опухолях как прямой, так и ободочной кишки, после выполнения радикальной операции [3–7]. У 5 % радикально пролеченных больных спустя 6 мес, у 13 % – через 1 год и у 30 % – через 3 года возникают отдаленные метахронные метастазы в печени, легких и других органах [8–11]. В 98 % наблюдений при индексе рТ3–4 в течение 3 лет развиваются метастазы печени [8–10]. Раннее выявление и лечение метахронных метастазов в печени в среднем позволяют добиться трёхлетней выживаемости [8–10].

В возникновении рецидива заболевания играет роль множество факторов, оказывая воздействие на которые до, во время и после радикального лече‑ ния, можно добиться предотвращения прогресси‑ рования опухолевого процесса [9, 11]. Выявление значимых факторов, влияющих на возникновение метахронного метастазирования в печень, является основным способом прогнозирования развития рецидива у ранее радикально леченных больных колоректальным раком.

Цель исследования – изучить частоту и сроки развития метастазов в печени у ранее радикально леченных больных колоректальным раком в Ир‑ кутской области; определить факторы прогноза развития метастазов в печени; с учетом факторов прогноза обозначить группу риска по развитию метастазов в печени; определить диагностиче‑ ские мероприятия раннего выявления метастазов в печени.

Материал и методы

В период с 2006 по 2017 г. в Иркутском об‑ ластном онкологическом диспансере проходили стационарное лечение 11 461 пациент с колорек‑ тальным раком. Из них, согласно критериям вклю‑ чения (первичные пациенты c КРР без отдаленных метастазов) и исключения (первичные пациенты, поступившие с отдаленными метастазами в пе‑ чень, легкие, головной мозг и т. д.), мы сузили генеральную совокупность до 7 648 больных. Для определения необходимого объема выборки, извлекаемой из генеральной совокупности, ис‑ пользовали формулу со следующими критериями: 1) требуемый доверительный уровень 95 %; 2) приемлемая ошибка выборочного исследования 5 %; 3) стандартное отклонение генеральной со‑ вокупности по результатам предшествующих ис‑ следований [9, 11]. Основываясь на полученных расчетах, методом случайной выборки выделили истории болезни 116 пациентов, из которых 45 – лица мужского пола, 71 – женского. Медиана возраста больных составила 64 года, нижний и верхний квартили – 58 и 70 лет.

Все больные получали комбинированное ле‑ чение, включающее неоадъювантную лучевую или химиолучевую терапию при локализованных и местнораспространенных формах рака прямой кишки, радикальную хирургическую операцию и адъювантную химиотерапию по показаниям при раке ободочной и прямой кишки.

После радикального лечения у пациентов пер‑ вой группы (n=96) не возникло рецидива заболе‑ вания в виде метастатического поражения печени. Во второй группе ранее радикально леченных больных (n=20) развился рецидив КРР в виде ме‑ тастазов в печени и других органах.

Объем выполненных операций на прямой и ободочных кишках в первой и второй группах: брюшно‑анальная резекция прямой кишки (n=5 и n=1, в обструктивном варианте – n=4 и n=1), брюшно‑промежностная экстирпация прямой киш‑ ки (n=4 и n=0), передняя резекция прямой кишки (n=26 и n=8, в обструктивном варианте – n=4 и n=2), левосторонняя гемиколэктомия (n=6 и n=2, в обструктивном варианте – n=2 и n=1), правосто‑ ронняя гемиколэктомия (n=19 и n=2), колэктомия (n=1 и n=0), резекция поперечно‑ободочной кишки (n=1 и n=1, в обструктивном варианте – n=1 и n=0), сигмоидэктомия (n=15 и n=1, в обструктивном варианте – n=1 и n=0), эндоскопическая полипэк‑ томия (n=9 и n=1).

Больные раком прямой кишки по показаниям получали предоперационную дистанционную гамма‑терапию в динамическом (в первой группе – n=23, во второй – n=2), классическом (n=4 и n=2), крупном (n=1 и n=0) и средних (n=4 и n=0) режимах фракционирования, СОД 44 Гр на опухоль и пути регионального метастазирования. При назначении лучевой терапии с неоадъювантной химиотерапией для радиомодификации применялись препараты лейковарин, 5‑фторурацил или цисплатин (в пер‑ вой группе – n=4, во второй – n=1). В обеих группах несколько пациентов не получали показанную для их стадии заболевания неоадъювантную лучевую (n=4 и n=6) и химиолучевую терапию (n=6 и n=3) из‑за тяжелого состояния или вследствие наруше‑ ний клинических рекомендаций.

Для адъювантного лечения рака ободочной кишки II стадии с низкой дифференцировкой опухоли, сосудистой и периневральной инвазией, наличием кишечной непроходимости, перфорации и других факторов риска, а также рака ободочной кишки III стадии и местнораспространенного рака прямой кишки (РПК) применяли схемы хи‑ миотерапии фторпиримидинами LF (лейковарин / 5‑фторурацил) – режим Мейо (в первой группе – n=12, во второй – n=7), или фторпиримидина‑ ми в комбинации с оксалиплатином в варианте FOLFOX, либо иринотеканом – FOLFIRI (в первой группе – n=5, во второй – n=0). В первой группе также применяли капецитабин (n=2). В обеих группах несколько пациентов (n=13 и n=7) не по‑ лучали показанную адъювантную химиотерапию по указанным выше причинам.

Используя протоколы оперативных вмеша‑ тельств и гистологических заключений, произво‑ дили регистрацию следующих критериев: стадия заболевания, показатели T, N, G; максимальный размер опухоли; инвазия опухоли в мезоколон или мезоректум; наличие периневрального роста и опу‑ холевых эмболов; выполнение УЗИ, МСКТ, МРТ печени до операции; наличие параканкрозного ин‑ фильтрата, абсцесса и перфорации опухоли; нали‑ чие клеток опухоли в краях резекции; выполнение интраоперационного УЗ‑сканирования печени на предмет метастазов; продолжительность операции и послеоперационная кровопотеря, а также несо‑ блюдение клинических рекомендаций.

С целью повышения валидности в оценке фак‑ торов риска каждую группу разделили на подгруп‑ пы в соответствии с нозологическими единицами: подгруппы 1А (n=59) и 2А (n=15) – больные раком ободочной кишки, 1Б (n=37) и 2Б (n=5) – больные раком прямой кишки.

Для статистической обработки полученного материала применяли тесты на нормальность рас‑ пределения Shapiro‑Wilk и Колмогорова –Смирно‑ ва, определяли значимость различий с помощью непараметрического Mann‑Whitney U Test, тестов ANOVA. Для анализа взаимосвязи факторов риска с развитием рецидива применяли коэффициент коррелляции Spearman и метод множественной регрессии. Анализ для факторов риска возникно‑ вения метахронных метастазов рака прямой кишки (подгруппы 1Б и 2Б) и рака ободочной кишки (под‑ группы 1А и 2А) проводили отдельно.

Результаты

За исследуемый период метастазы возникли в 20 наблюдениях. Частота развития метастазов в печени составила 17 %. В 2006 г. на 1‑м году после лечения метастатическое поражение возникло в 2 случаях, на 2‑м году – в 1 наблюдении. В 2007 г. на 1‑м году метастазы возникли в 2 случаях. В 2008 г. на 1‑м году метастазы возникли в 1 наблю‑ дения, через 9 лет – ещё в 1 случае. В 2010 г. на 2‑м году метастатические очаги возникли у 2 больных. В 2011 г. на 3‑м году после лечения метастазы возникли в 1 наблюдении. В 2013 г. на 1‑м году метастазы возникли в 2 случаях, на 2‑м году – в 1, на 3‑м году – в 1, на 4‑м году – в 1 наблюдении. В 2014 г. на 1‑м году после лечения метастатическое поражение печени возникло у 2, на 2‑м году – у 1, на 3‑м году – у 1 пациента. В 2015 г. на 1‑м году метастазы возникли у 1 больного. Медиана выяв‑ ления новых случаев метастатического поражения печени из 116 ранее радикально леченных больных колоректальным раком составила 2 пациента в год (3 и 0 – верхний и нижний квартили).

Через 6 мес с момента завершения радикально‑ го лечения метастазы в печени возникли в 1 (5 %) наблюдении, через 9 мес – в 1 (5 %), через 12 мес – в 2 (10 %), через 15 мес – в 4 (20 %), через 18 мес – в 4 (20 %), через 24 мес – в 3 (15 %), через 36 мес – в 3 (15 %), через 48 мес – в 1 (5 %), через 96 мес – в 1 (5 %) случае. Максимум возникновения метастазов в печени после завершения лечения приходится на период 12–18 мес. Медиана возникновения метастазов в печени – 16,5 мес после лечения (23 и 13 – верхний и нижний квартили).

Наиболее значимыми для развития метаста‑ тического поражения печени у ранее радикально леченных больных раком ободочной кишки фак‑ торами c прямой связью являются (по убыванию силы корреляционной связи): перфорация опухоли (умеренная связь: b=0,656, p=0,046), инвазия в параколярную клетчатку, мезоколон или мезосиг‑ му (умеренная связь: b=0,457, p=0,001), перинев‑ ральный рост опухоли (умеренная связь: b=0,428, p=0,002) и стадия опухолевого процесса (умерен‑ ная связь: b=0,416, p=0,008), более молодой воз‑ раст пациентов (слабая связь: b=0,0077, p=0,0342). Значимым фактором с обратной связью умеренной силы (b=‑0,363, p=0,003) у этой группы больных является ультразвуковое сканирование печени, выполненное непосредственно перед планируемой операцией.

В ранние сроки метастазы в печени у ранее радикально леченных больных раком ободочной кишки значимо чаще возникают у пациентов, кото‑ рым на дооперационном этапе не было выполнено УЗИ печени (p=0,0002), а также при поражении опухолью регионарных лимфатических узлов (p=0,0209), при наличии опухолевых эмболов (p=0,0072) и инвазии опухоли в параколярную клетчатку (p=0,0129). Рецидив заболевания у бо‑ лее молодых больных наблюдается значимо чаще (p=0,0427): медиана возраста больных с метаста‑ зированием – 59 лет (64 – верхний, 52 – нижний квартиль), у пациентов без рецидива заболевания – 65 лет (72 – верхний, 59 – нижний квартили). У больных раком ободочной кишки, получавших адъювантную химиотерапию, метастазы в печени возникают значимо реже (p=0,013).

Значимыми факторами для развития рецидива в виде метастатического поражения печени у ранее радикально леченных больных РПК являются (по убыванию): стадия опухолевого процесса (уме‑ ренная связь: b=0,638, p=0,002), инвазия опухоли в мезоректум (умеренная связь: b=0,345, p=0,0199). Значимым фактором с обратной связью умеренной силы (b=‑0,363, p=0,003) является проведение неоадъювантной химиолучевой терапии. Метаста‑ зы в печени у ранее радикально леченных больных раком прямой кишки значимо чаще возникают при III стадии процесса (p=0,0342).

Пациенты, попавшие в группу риска и не по‑ сещавшие плановое послеоперационное обследо‑ вание, в последующем, как правило, поступают с выраженным метастатическим поражением печени (p=0,0352).

Обсуждение

Ежегодно в среднем в Иркутской области вы‑ являют 11,8 ± 5 новых случаев метастатического поражения печени у ранее радикально леченных больных КРР. Частота развития метастазов ко‑ лоректального рака в печени у ранее радикально леченных больных, согласно данным проведенного исследования, составляет 17 %, по данным лите‑ ратуры, – 10,3 % [8]. Пик развития метастазов в печени после завершения радикального лечения приходится на 12–18 мес. У большинства паци‑ ентов метастазы возникают через 16,5 мес после лечения (23 и 13 – верхний и нижний квартили).

О.Н. Черипко [11] выделяет 3 группы значимых факторов: связанные с биологическими особен‑ ностями организма; с первичной опухолью и с характером проводимого лечения. В.М. Ефетов с соавт. указывают, что сочетание неблагоприятных факторов разных групп повышает риск возник‑ новения рецидива [9]. Согласно нашим данным, прогностически значимыми факторами развития метастазов в печени у ранее радикально лечен‑ ных больных КРР являются: стадия опухолевого процесса, наличие роста в пара‑ и мезоколярную, параректальную клетчатку, отсутствие предопе‑ рационной химиолучевой терапии и адъювантной химиотерапии.

Немаловажными факторами риска могут являться лабораторные показатели. По данным P.R.C. Ding et al., к группе риска раннего метаста‑ зирования после радикального лечения относятся больные раком ободочной кишки, начиная с IIa стадии, у которых перед операцией в общем ана‑ лизе крови определяется нарушение соотношения лимфоцитов и нейтрофилов со значительным пре‑ обладанием последних [12].

Прогнозирование метастатического пораже‑ ния печени у радикально леченных больных КРР возможно по данным молекулярно‑генетического анализа: тесная прямая связь с метастатическим поражением печени у данной категории пациентов отмечается при экспрессии гена CXCR4 и мутации в генах KRAS [13–15]. Однако большинство суще‑ ствующих молекулярных маркеров не являются универсальными для всех типов опухолей толстой кишки, что снижает их эффективность [16, 17].

Помимо этого, исследование большинства из них затруднительно и дорого для клинической прак‑ тики [17].

Рассмотрение всех факторов, имеющих зна‑ чимую связь с развитием метастазов в печени, показало, что они представлены 2 группами. Первая – факторы, «независимые» от онколога (на которые он повлиять не может): стадия опухо‑ левого процесса, наличие роста в параколярную, мезоколярную клетчатку, индекс N – по нашим данным, нарушение соотношения лимфоцитов и нейтрофилов [12], а также мутации в генах KRAS и p53 , экспрессия гена CXCR4 [14, 15, 17]. Вторая группа – факторы, «зависящие» от онколога (на которые он может влиять): невыполнение пред‑ операционной химиолучевой терапии, адъювант‑ ной химиотерапии.

Группа риска по развитию метастазов в печени у ранее радикально леченных больных колорек‑ тальным раком включает пациентов, у которых не были соблюдены клинические рекомендации, нарушены сроки проведения адъюватного лече‑ ния, выявлены морфологические признаки рас‑