Метастазы меланомы без клинически определяемой первичной опухоли

Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов, меланоцитов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоцитарной системы организма человека [1]. Известно, что меланома может локализоваться не только в коже, но и в других органах и тканях. По данным ряда авторов, эта опухоль поражает кожу приблизительно в 87 % наблюдений, сосудистую оболочку глаза – в 7 %, а также возможно развитие меланомы в слизистых оболочках носа, ротоглотки, пищевода, вульвы, влагалища, нижнеампулярного отдела прямой кишки, мочевого пузыря и уретры [2, 3].

У некоторых больных первое клиническое проявление меланомы может выражаться возникновением метастазов в лимфатических узлах, в мягких тканях или во внутренних органах. Несмотря на тщательное клиническое обследование этих пациентов или даже данные аутопсии, выявить у них первичную опухоль не удается. В онкологической практике такая клиническая форма заболевания получила название «метастазы» меланомы без наличия клинически определяемой первичной опухоли (ММБПО). Возникновение у больных метастазов без клинически определяемой первичной

злокачественной опухоли не является клинической особенностью, характерной только для меланом. Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании остается неизвестной, составляет от 3 до 15 % случаев от всех онкологических заболеваний [4–8]. Причем при гистологическом исследовании пораженных лимфатических узлов в 50–80 % случаев обнаруживаются клетки плоскоклеточного рака, в 20–40 % – клетки аденокарциномы, в 10–15 % – меланомы.

Возникновение метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли патогенетически может быть обусловлено исчезновением первичной меланомы кожи в процессе ее трав-матизации или полного разрушения, спонтанной регрессии и беспигментного варианта течения. По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной спонтанной регрессии наблюдаются у 10–56 % больных первичной меланомой кожи. Полная спонтанная регрессия первичной опухоли у больных меланомой кожи является казуистикой и встречается в 0,3 % наблюдений [9, 10]. Также по литературным данным, причинами отсутствия первичной опухоли являются невозможность визуально дифференцировать первичную опухоль от доброкачественных пигментных невусов, локализация ее в глубоких слоях кожи, а также во внутренних органах и в лимфатических узлах в результате дисонтогенеза или захвата меланоцитов лимфатическими узлами в течение жизни человека [3, 4]. Пациенты с ММБПО составляют примерно от 1 до 8 % от всех случаев меланомы и до 12,6 % – среди всех случаев метастазов рака без первичной опухоли [10–12].

Впервые термин «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли (metastasis cancer of unknown primary tumor)» был предложен T. Das Gupta et al. в 1963 г., которые проводили исследование с включением группы пациентов с метастазами меланомы неизвестной первичной опухоли [13]. В настоящее время в литературе можно встретить целый ряд терминов, обозначающих «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли» (син.: «метастаз рака с неизвестным первичным очагом», «метастаз рака из невыявленного первичного очага», «cancer of unknown primary», «tumor of unknown primary», «unknown primary origin», «оссult primary» и другие), смысл которых в разных публикациях может существенно изменяться в зависимости от использованных методов обследования больных [3, 4, 6, 13].

Мы, как и большинство авторов, под метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли подразумеваем те случаи, когда первичная меланома остается невыявленой как при первичном обследовании пациента, так и в течение всего его лечения. Для научного обоснования оптимальной стратегии диагностики и лечения ММБПО необходимы рандомизированные исследования, которые в силу специфики этой патологии до сих пор не проводились, однако к определенным выводам все же можно прийти на основе анализа немногочисленных публикаций. У пациентов с ММБПО при обращении могут иметь место как метастазы в лимфатических узлах, так и метастазы во внутренние органы. По некоторым наблюдениям, у до 75 % больных метастазы локализовались более чем в 5 органах [3, 14, 15]. Наиболее частым является метастазирование в периферические лимфатические узлы. Метастатическому поражению подвержены любые группы лимфатических узлов. Отмечается, что у таких больных чаще поражаются подмышечные лимфатические узлы (25,3 %), в 1 случае наблюдалось двустороннее поражение. Лимфоузлы шеи поражались в 29,4 % случаев, в 1 наблюдении двустороннее поражение; в 2,9 % – лимфоузлы шеи; в 14,7 % – паховой области, в 8,8 % – пахово-подвздошной области, в 8,8 % – поражение более двух коллекторов лимфатических узлов. В 69,1 % случаев отмечено множественное поражение лимфатических узлов, в 17 % имелись висцеральные метастазы. Исследователям удалось установить, что ММБПО в 2,5–3 раза чаще встречаются у мужчин (64,7 %), чем у женщин (35,3 %). Возраст больных составлял от 17 до 79 лет, в среднем – 42,3 года. Продолжительность анамнеза составляла от 1 мес до 3 лет, в среднем – 5,1 мес [7, 12, 16–18].

При анализе анамнетических данных отмечено, что у 42,9 % больных на коже имелись различные пигментные образования. Из них у 11,8 % больных отмечено травматическое повреждение пигментного образования с последующей спонтанной регрессией опухоли, у 14,7 % – спонтанная регрессия без травматического повреждения. В 11,8 % случаев при поступлении в клинику на коже имелся депигментированный участок от 0,2 до 1,5 см в диаметре, в 3,3 % – рубец после травмы пигментного образования.

Таким образом, все пациенты с ММБПО могут быть условно разделены на две группы. Первая группа представлена больными с первичной меланомой, которая по своим размерам, скрытой локализации и метаболической активности находится вне пределов диагностических возможностей и поэтому не может быть обнаружена. Ко второй группе относятся больные со спонтанно регрессированной или механически разрушенной и к моменту наблюдения полностью отсутствующей первичной меланомой. По данным ряда авторов [3, 4, 19], частичная или полная самопроизвольная регрессия первичной меланомы может иметь место в 15 % случаев. Время от спонтанной регрессии пигментных образований кожи до появления увеличенных лимфатических узлов составило от 1 года до 17 лет, в среднем 3 года [16].

В свое время физикальное обследование являлось основным и единственным методом в поиске первичной меланомы. В настоящее время такое обследование является недостаточным в связи с возможными микроскопическими размерами первичной меланомы [1]. Учитывая тот факт, что меланома относится к категории нейроэктодермальных опухолей и часто располагается не только на коже верхних и нижних конечностей, туловища и головы, а также встречается на сосудистой оболочке глаза и слизистых оболочках внутренних органов, пациенты с ММБПО наряду с осмотром кожных покровов обязательно должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию слизистых оболочек и внутренних органов [3, 12]. Еще в 1963 г. Das Gupta предложил включить в медицинские осмотры пациентам с ММБПО офтальмоскопию и осмотр аногенитальной области [13].

Усовершенствование методов ультразвуковой и эндоскопической диагностики, появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставило целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований и выявления скрытых опухолей. В литературе встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ в диагностике пациентов с ММБПО [20, 21]. Чувствительность совместного применения этих методов составляет 71 %, специфичность – 73 %, точность – 72 %. Однако установить локализацию первичной опухоли удается далеко не во всех случаях. Многие авторы [22–24] сообщают, что до трети пациентов получают лечение по поводу метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли после всестороннего клинического обследования, панэндоскопии, КТ или МРТ мягких тканей и ПЭТ.

Выполнение тонкоигольной аспирационной (ТАБ), инцизионной, эксцизионной или трепан-биопсии пораженного лимфатического узла является необходимой процедурой для морфологической верификации диагноза при метастазах рака без клинически определяемой первичной опухоли и в ряде специализированных учреждений является стандартным этапом обследования больных. Цитологическое исследование пунктата измененного лимфатического узла, по некоторым данным, подтверждает опухолевый процесс более чем в 65,7 % случаев [25]. Наиболее рациональным является выполнение трепан-биопсии под ультразвуковым контролем, что повышает вероятность получения информативного материала для морфологического исследования [26].

Другой перспективной возможностью использования биопсийного материала является выполнение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [24, 27, 28]. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях и является определяющим для верификации процесса, дифференциальной диагностики и определения тактики дальнейшего лечения и прогноза. В настоящее время определена следующая иммуногистохимическая картина при метастазах меланомы: характерными являются экспрессия Vimentin, protein S100(A4) в опухолевых клетках, а также наличие специфических меланоцитарных маркеров: PanMelanoma (Cocktail, of HMB-45, Mart-1 and Tyrosinasа), Мelan-A (A103), Melanosomа (HMB45), MITF-M (microphthalmia transcription factor Melan-A), Tyrosinasa (Tyrosinasа-related proteins 1 and 2), в 3–10 % может наблюдаться экспрессия PanCK(AE1/AE3). К прогностическим маркерам меланомы относятся p53, Ki67, белки теплового шока, bcl 2, VLA-, a-v/b-3 интегрины, CD 26, NM 23, E-кадгерин, циклин D1, циклин D3, p16INK-4a, фактор VIII, CD 31, CD 34, подопланин, С-kit [24, 29].

Молекулярно-генетическое исследование – флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) с определением состояния генов RREB1(6p25), MYB(6q23), CCND1(11q13), CEP6 – устанавливает генетические нарушения, позволяет улучшить диагностику меланоцитарных поражений кожи, установить предмеланомные процессы (невусы с пограничными диспластическими изменениями), а также проводить дифференциальный диагноз между меланомой и немеланоцитарными новообразованиями. Для меланомы характерны следующие параметры: среднее количество гена CCND1 на ядро ≥2,5; ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т.е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) ≥63 %; ядер с потерей гена MYB относительно CEP6 ≥31 %; среднее количество гена MYB на ядро ≥2,5. Генетические нарушения присутствуют как на ранней стадии формирования опухоли (фаза радиального роста), так и на более поздней (фаза вертикального роста). При этом степень выраженности этих нарушений не зависит от фазы развития опухоли. Помимо этого, отмечено существование меланом с преобладающим типом нарушений: с амплификацией или с делецией исследуемых генов. Также было установлено, что в наибольшей степени (в 72,1 %) подвержен аберрациям ген RREB1. Не менее чем у 50 % больных меланомой обнаруживаются мутации генов BRAF V600E, NRAS, C-KIT, которые играют важную роль для выбора дальнейшей тактики лечения [24, 29].

Таким образом, можно прийти к заключению, что иммуногистохимический и молекулярно-генетические анализы представляются перспективными и требуется их включение в стандарты диагностики ММБПО.

Следует отметить, что в литературе проблема ММБПО мало освещена. Не существует единого мнения относительно методов хирургического и/ или комбинированного лечения метастазов, включая системную лекарственную терапию [3, 12, 14, 16]. Отдаленные результаты лечения таких больных нельзя признать удовлетворительными. Тактика лечения пациентов с ММБПО предусматривает, в первую очередь, определение первичной опухоли и устранение ее и метастатического очага хирургическим путем вне зависимости от статуса первичной опухоли, с последующей морфологической верификацией и уточнением уровня дифференцировки опухоли и ее метастатической активности.

Объем лимфодиссекций при метастазах в регионарный коллектор принципиально остается тем же, что и при опухолях установленной локализации. По данным С.В. Зинченко (2011), только 19 пациентам хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (3 млн ЕД через день, в течение не менее 6 мес). Пациентам, имевшим органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином (2–6 курсов). Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших хирургическое лечение, составила 27,7 ± 5,1 (17,6–37,8) мес. У пациентов, чье лечение было дополнено химиотерапией (иммунотерапией) – 32,8 ± 5,8 (21,5–44,2) мес. Общий показатель средней продолжительности жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составил 27,0 ± 3,8 (19,6–34,3) мес.

По данным ряда авторов [11], при медиане наблюдения в 7,7 года, результаты 5-летней и 10-летней общей выживаемости у больных ММБПО составили 55 % и 44 % соответственно. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о том, что ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 г. FDA для клинического применения был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BR5d11AF-киназы (при мутации BRAFV600E), в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [30–32].

Данные доклинического исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) и PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [33, 34]. В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно- инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [35, 36]. Возможно, что разрабатываемые более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда резистентных опухолей в чувствительные [37].

Неоднозначными остаются суждения в отношении прогноза при метастазах меланомы без клинически определяемой первичной опухоли [38]. Наиболее часто в качестве прогностических факторов рассматриваются спонтанная регрессия, число пораженных лимфатических коллекторов, число пораженных лимфатических узлов в пределах одного коллектора, размеры метастазов, возраст больных. Следует отметить, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза заболевания. В европейских исследованиях описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной регрессии первичной меланомы кожи [19].

Рядом авторов отмечено, что у пациентов, переживших 5-летний срок наблюдения, имело место изолированное поражение метастазами только одного лимфатического коллектора. Этим больным было проведено хирургическое лечение, дополненное системной полихимиотерапией. У таких пациентов прогноз заболевания не отличается от такового у больных с наличием первичной опухоли III стадии. Неблагоприятный прогноз отмечен при поражении метастазами шейных лимфатических узлов; ни один из пациентов не пережил 5-летний срок наблюдения [3, 16, 39]. Возраст 50 лет и старше, мужской пол и III стадия заболевания были определены как неблагоприятные прогностические факторы [5, 44, 45].

Нельзя оставить без внимания тот факт, что в исследовании, проведенном в США N.J. Samadder et al. (2015), представлены случаи наследственной предрасположенности к развитию метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Их частота составила (ОР 1,28 [95 % ДИ 1,01–1,62]) среди 4160 больных с метастазами без клинически определяемой первичной опухоли [18].

Таким образом, представленный анализ литературы свидетельствует о том, что проблема метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли остается весьма малоизученой. Литературные данные немногочисленны и иногда даже противоречивы. Поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования особенностей клинического течения, разработка оптимального алгоритма диагностики, а также анализ результатов лечения больных с метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.