Метформин в лечении рака молочной железы
Автор: Осипов Михаил А., Семиглазова Татьяна Ю., Криворотько Петр В., Клименко Вероника В., Косторов Владимир А., Семиглазов Владислав В., Цырлина Евгения В., Попович Ирина Г., Анисимов Владимир Н., Семиглазов Владимир Ф., Берштейн Лев М.
Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors
Рубрика: Обзоры и аналитика
Статья в выпуске: 2 (23), 2017 года.
Бесплатный доступ
В обзоре освещены клинические исследования, посвященные эффективности метформина при раке молочной железы (РМЖ). Согласно результатам ряда работ когортного и «случай-контроль» типа, применение метформина на фоне комплексного лечения больных РМЖ приводит к увеличению безрецидивной и общей выживаемости. В скором времени ожидаются первые публикации рандомизированных клинических исследований метформина на фоне неоадъювантного и адъювантного лечения больных РМЖ.
Рак молочной железы, метформин, химиотерапия, гормонотерапия, клинические исследования
Короткий адрес: https://sciup.org/140223341
IDR: 140223341 | DOI: 10.18027/2224-5057-2017-2-76-82
Текст научной статьи Метформин в лечении рака молочной железы
Изучение противоопухолевых свойств бигуанидов – препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета II типа, началось еще в 1970-х годах [1, 2]. Основоположником этого направления по праву считается профессор, доктор медицинских наук Владимир Михайлович Диль-ман (1925–1994) – известный отечественный геронтолог и онкоэндокринолог, автор положения о существовании метаболической иммунодепрессии. Под руководством Владимира Михайловича в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова был проведен ряд экспериментальных исследований по изучению антиканцерогенных свойств буформи-на и фенформина. Результаты исследований показали, что бигуаниды тормозят как химически индуцированный, так и спонтанный канцерогенез, в том числе и рака молочной железы (РМЖ), у крыс [3–13]. В последние годы растет интерес к одному из препаратов этой группы, а именно метформину.
К началу 2017 года разными авторами по всему миру проведено весомое количество экспериментальных исследований in vitro/ in vivo , где демонстрируются противоопухолевые свойства метформина (МТФ), который способен тормозить рост клеточных линий и ксенограф-тов всех биологических подтипов РМЖ (MCF-7 – люминальный А, BT-474 – люминальный В, SK-BR-3 – HER2 + и MDA-MB-231 – трижды негативный, опухоль Эрлиха) [14–19]. Продемонстрирован синергизм МТФ при совместном применении с некоторыми цитостатиками у безтимусных мышей с перевитыми ксенографтами РМЖ [20–22]. МТФ может усиливать действие противоопухолевых агентов, часть из которых рутинно применяется в лечении РМЖ: потенциировать эффект тамоксифена, влияя на экспрессию генов – мишеней c-Myc, циклина D1, рецепторов к прогестерону и pS2, а также подавлять активность тирозинкиназ HER2 и HER3 [23], снижать кардиотоксичность доксорубицина [24], проявлять синергизм совместно с эпирубицином, 5-фторурацилом и цикло-
фосфамидом [25]. Найдены далеко не все механизмы противоопухолевого действия МТФ. Тем не менее доказано, что центральным звеном является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [26–27], одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток. Это приводит к ингибированию активности M-TOR – центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [28]. В связи с ингибированием M-TOR происходит снижение активности циклинзависимых киназ, bcl-2 и других белков и ферментов, вовлеченных в процесс деления опухолевых клеток [29]. МТФ также может снижать повышенный уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и ослаблять известный эффект Варбурга [2, 30, 31], уменьшая уровень инсулина [32]. МТФ способен подавлять активность ароматазы и уменьшать гиперэкспрессию онкопротеина HER2 [33, 34].
Опубликованные результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о снижении заболеваемости злокачественными опухолями и смертности в целом у пациентов, которым был назначен МТФ [35, 36]. В отношении снижения заболеваемости РМЖ также есть результаты нескольких работ. Так, в исследовании датских ученых выявлено снижение риска заболеваемости РМЖ у пациенток на МТФ на 20% по сравнению с теми, кто не получал препарат [37], в другом исследовании отмечено снижение заболеваемости РМЖ на 17% [38, 39].
С опорой на результаты эпидемиологических исследований было инициировано изучение влияния МТФ на отдаленные результаты лечения РМЖ, оценивалась общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ). В нескольких исследованиях не было отмечено преимуществ в ОВ и БРВ при использовании МТФ после радикального лечения больных РМЖ [40–43]. Однако есть данные и о положительном влиянии препарата на показатели ОВ и БРВ. Продемонстрировано увеличение ОВ (p=0,041) и более низкая смертность по причине прогрессирования (р=0,023) у больных HER2-позитивным РМЖ и СД,
Таблица 1. Влияние метформина на отдаленные результаты лечения РМЖ
Стадия Лечение
Фаза исследования
I–II АС +/- метформинII
Аторвастатин + метформинI
II–III ТАС +/- метформинII
Летрозол +/- метформинII
Химиотерапия AC +/- метформинIII
Химиотерапия липосомальный доксорубицин +II трастузумаб + метформин
Торемифен +/- метформинIII
IV AC +/- метформинII
Химиотерапия любая +/- метформинII
Лапатиниб +/- ГТ +/- метформинII
Экземестан + эверолимус + метформинII
Эрлотиниб + метформинI
Паклитаксел +/- метформинII
Целью первого исследования является проверка гипотезы о влиянии МТФ на эффективность неоадъювантной химиотерапии у пациенток с РМЖ. Основная задача исследования – сравнение частоты объективных клинических ответов и патоморфологических ответов (pCR) при применении метформина в сочетании со стандартной химиотерапией по сравнению со стандартной химиотерапией (без МТФ) у больных РМЖ. Химиотерапия, включающая антрациклиниы и таксаны, назначается в стандартных дозах, метформин – в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Включено 47 пациенток. Предварительные результаты ожидаются в 2017 году [53].
Целью второго исследования является проверка гипотезы о влиянии МТФ на эффективность неоадъювантной гормонотерапии у пациенток с РМЖ. Основные задачи исследования – сравнение частоты объективных клинических ответов на лечение метформином в сочетании с терапией антиэстрогенами (торемифен) и одной гормонотерапией (без МТФ) у больных РМЖ и сравнение уровня Ki67 до и после лечения в группах. Включаются пациентки с местно-распространенным РМЖ (37 пациенток). После рандомизации назначается терапия на 4 месяца. Торемифен пациентки принимают в дозе 120 мг в сутки, МТФ – в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Получены первые промежуточные результаты. В группе неоадъювантной гормонотерапии в комбинации с МТФ (n=8) выявлено
статистически значимое снижение Ki 67 (p=0,023) в отличие от группы контроля (n=10, p=0,279) [54].
Продолжается набор пациентов для участия в протоколах, где оценивается добавление метформина к стандартной терапии РМЖ. Изучается эффективность препарата (cancer-clinical-trials.com) как совместно с неоадъювантной химиотерапией и гормонотерапией, так и с паллиативной химиотерапией (табл. 2). На начало 2017 года отсутствуют публикации с результатами о влиянии метформина на эффективность предоперационного лечения РМЖ – привлекательной модели изучения эффективности лекарственных средств, где за короткий срок по частоте достижения полного патоморфологического ответа (pCR) можно судить об эффективности цитостатика или по степени снижения маркера пролиферации Ki67 – об эффективности гормонотерапии.
Заключение
Накопленный к сегодняшнему дню материал, базирующийся на выводах из результатов доклинических исследований, позволяет получить достаточно полное представление о механизмах действия метформина и спектре его противоопухолевой активности in vitro/in vivo в отношении всех биологических подтипов РМЖ. Что касается клинических исследований с применением ретроспективного анализа данных, то они не обладают должной степенью доказательности. В связи с вышесказанным можно предположить, что к началу 2017 года мы имеем несомненный дефицит данных относительно вопроса о целесообразности применения метформина как дополнительного компонента в лечении РМЖ. Очевидно, что требуется проведение рандомизированных клинических испытаний (которые пока единичны), а тщательный анализ их результатов позволит судить о клинической эффективности препарата при совместном его применении со стандартной терапией РМЖ.
Ссылка
NCT02472353
NCT01980823
NCT01929811
NCT01589367
NCT02506777
NCT02488564
NCT02506790
NCT01885013
NCT01310231
NCT01477060
NCT01627067
NCT01650506
NCT02360059
Список литературы Метформин в лечении рака молочной железы
- Berstein L. M. Antidiabetic biguanide metformin and cancer incidence, Diabetes mellitus, 2010, Vol. 3, pp. 45-48.
- Berstein L. M., Vasilyev D. A., Iyevleva A.G. et al. Potential and real ‘antineoplastic' and metabolic effect of metformin in diabetic and nondiabetic postmenopausal females, Future Oncol., 2015, Vol. 11, No. 5, pp. 759-70.
- Dilman V. M., Sofronov V. N., Anisimov V. N. et al. elimination of phenformin immunosuppression caused by 1,2 -dimethylhydrazine in rats, Probl. in Onc., 1977, Vol. 23, No. 8, pp. 50-54.
- Dilman V. M., Anisimov V. N., Effect of treatment with phenformin, diphenylhydantoin or L-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice, Gerontology, 1980, Vol. 26, pp. 241-246.
- Dilman V. M., Berstein L. M., Yevtushenko T. P. et al. Preliminary evidence on metabolic rehabilitation in cancer patients, Arch. Geschwulstforsch., 1988, Vol. 58, pp. 175-183.
- Dilman V. M., Berstein L. M., Zabezhinski M. A. et al. Inhibition of DMBA-induced carcinogenesis by phenformin in the mammary gland of rats, Arch. Geschwulstforsch, 1978, Vol. 48, pp. 1-8.
- Anisimov V. N. Influence of Buformin and diphenin on life span, estrous function and frequency of spontaneous tumors in female rats, Probl. in Onc., 1980, Vol. 26, No. 6.
- Anisimov V. N., Alexandrov V. A., Belous N. M., Vasileva I. A. Buformin inhibit transplacental blastomogenic effect of nitrosomethylurea in rrats, Bull. of Exp. Biol. and Med., 1980, Vol. 89, No. 7, pp. 88-90.
- Anisimov V. N., Belous N. M., Vasileva I. A., Dilman V. M. Phenformin inhibits of mammary tumor development induced by of N -nitrosomethylurea in rats, Exp. Onc., 1980, Vol. 2, No. 3, pp. 40-43.
- Alexandrov V., Anisimov V., Belous N. et al. The inhibition of the transplacental blastomogenic effect of nitrosomethylurea by postnatal administration of buformin to rats, Carcinogenesis, 1980, Vol. 1, pp. 975-978.
- Anisimov V. N. Do metformin a real anticarcinogen? A critical reapraisal of experimental data, Ann. Transl. Med., 2014, Vol. 2, No. 6, p. 60 DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.02
- Anisimov V. N. Metfomin for cancer and aging prevention: is it a time to make the long story short? Oncotarget, 2015, Vol. 6, No. 37, pp. 39398-39407. 6347 DOI: 10.18632/oncotarget
- Chan A. T. Metformin for cancer prevention: a reason for optimism, Lancet Oncol., 2016, Vol. 17, No. 4., pp. 407-409 DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00006-1
- Bolin L., Zeying F., Susan M. et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells, Cell Cycle, 2009, Vol. 8, pp. 2031-2040.
- Cheong J. Dual inhibition of tumor energy pathway by 2-deoxyglucose and metformin. Is effective against a broad spectrum of preclinical cancer models, Mol. Cancer Therap., 2011, Vol. 10, No. 12, pp. 2350-2362.
- Phoenix K., Vumbaca F., Claffey K. Therapeutic metformin/AMPK activation promotes the angiogenic phenotype in the ERalpha negative MDA-MB-435 breast cancer model, Breast Cancer Res. Treat., 2008, Vol. 113, pp. 101-111.
- Ilipoulos D., Hirsch H. A., Struhl K. Metformin decreases the doses of chemotherapy for prolonging tumor remission in mouse xenografts involving multiple cancer cell types, Cancer Res., 2011, Vol. 71, pp. 3196-3201.
- Hirsch H., Iliopoulos D., Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, Vol. 110, pp. 972-977.
- Osipov M. A., Semiglazova T. U., Popovich I. G. Efficacy of paclitaxel, metformin, melatonin and their combinations in on the growth of transplantable HER-2 positive breeat tumor in female FVB/N mice, J. Malignant Tumors, 2016, Vol. 4(s), p. 324.
- Wang Y., Wei J., Li L. et al. Combined use of metformin and everolimus is synergistic in the treatment of breast cancer cells, Oncol. Res., 2015, Vol. 22, No. 4, pp. 193-201.
- Zhuang Y., Miskimins W. Cell cycle arrest in Metformin treated breast cancer cells involves activation of AMPK, downregulation of cyclin D1, and requires p27Kip1 or p21Cip1, J. Mol. Signal, 2008, Vol. 3, pp. 18.
- Lau Y., Du X., Rayannavar V. Metformin and erlotinib synergize to inhibit basal breast cancer, Oncotarget, 2014, Vol. 5, No. 21, pp. 10503-17.
- Berstein L., Yue W., Wang J., Santen R. Isolated and combined action of tamoxifen and metformin in wild-type, tamoxifen-resistant, and estrogen-deprived MCF-7 cells, Breast Cancer Res. Treat., 2011, Vol. 128, No. 1, pp. 109-17.
- Ashour A., Sayed-Ahmed M., Abd-Allah A. et al. Metformin rescues the myocardium from doxorubicin-induced energy starvation and mitochondrial damage in rats, Oxid. Med. Cel. Longev., 2012, Vol. 17: 34195.
- Soo J., Ng C., Tan S. et al. Metformin synergizes 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) combination therapy through impairing intracellular ATP production and DNA repair in breast cancer stem cells, Apoptosis, 2015, Vol. 20, No. 10, pp. 1373-87.
- Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMPactivated protein kinase in mechanism of metformin action, J. Clin. Invest., 2001, Vol. 108, No 8, pp. 1167-1174.
- Xianbin C., Xi H., Xiaojun T. et al. Metformin Induced AMPK Activation, G0/G1 Phase Cell Cycle Arrest and the Inhibition of Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinomas In Vitro and In Vivo, PLoS One, 2015, Vol. 10, No. 7: e0133349.
- Shackelford D., Shaw R. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression, Nat. Rev. Cancer, 2009, Vol. 9, No. 8, pp. 563-575.
- Mei P., Kwame O., Darko Т. et al. Combination of Metformin with Chemotherapeutic Drugs via Different Molecular Mechanisms, Cancer Treatment Reviews, 2017 DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.005
- Jia Y., Ma Z., Liu X. et al. Metformin prevents DMH-induced colorectal cancer in diabetic rats by reversing the warburg effect of breast cancer cells, Oncol. Res., 2015, Vol. 22, No. 4, pp. 193-201.
- Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects, Oncogene, 2013, Vol. 32, No. 12, pp. 1475-1487.
- Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda, Cancer Prev. Res. (Phila), 2010, Vol. 3, Nol. 9, pp. 1060-1065.
- Brown K., Hunger N., Docanto M. Simpson E. Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activated protein kinase, Breast Cancer Res. Treat., 2010, Vol. 123, pp. 591-596.
- Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C. Menendez J. A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells, Cell Cycle, 2009, Vol. 8, pp. 88-96.
- Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients, BMJ, 2005, Vol. 330, pp. 1304-5.
- Landman G., Kleefstra N., van Hateren G. Metformin associated with lower cancer mortality in type-2 diabetes: ZODIAC -16, Diabetes care, 2010, Vol. 33, No. 2, pp. 322-326.
- Bosco J., Antonsen S., S0rensen H. Metformin and incident breast cancer among diabetic women: a population-based case-control study in Denmark, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2011, Vol. 20, No. 1, pp. 101-11.
- Libby G., Donnely L., Donnan P. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes, Diabetes Care, 2009, Vol. 32, pp. 1620-1625.
- Bodmer M., Meier C., Krahenbuhl S. et al. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer, Diabetes Care, 2010, Vol. 33, pp. 1304-8.
- Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality after breast cancer: a population-based study, Diabetes Care, 2013, Vol. 36, pp. 3018-3026.
- Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in patients with type 2 diabetes, Cancer Med., 2014, Vol. 3, pp. 1025-1034.
- Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer, Cancer, 2012, Vol. 118, pp. 1202-1211.
- Peeters P., Bazelier M., Vestergaard P. et al. Use of metformin and survival of diabetic women with breast cancer, Curr. Drug Saf., 2013, Vol. 8, pp. 357-63.
- He X., Esteva F., Ensor J. et al. Metformin and thiazolidinediones are associated with improved breast cancer-specific survival of diabetic women with HER2+ breast cancer, Ann. Oncol., 2012, Vol. 23, pp. 1771-80.
- Kim H., Kwon H., Lee J. Metformin increases survival in hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer patients with diabetes, Breast Cancer Res., 2015, Vol. 17, p. 64.
- Семиглазова Т. Ю., Клименко В. В., Филатова Л. В. и др. Маркеры эффективности предоперационной таксансодержащей химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы//Вопр. онкологии. 2013. Т. 59. № 3. С. 363-368. .
- Sao J., Shana L., Sharon H. Metformin and Pathologic Complete Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Diabetic Patients With Breast Cancer, J. Clin. Onc., 2009, Vol. 27, pp. 3297-3302.
- Van Der Laat A. Neoadjuvant metformin along with systemic therapy increase pathological complete responses in breast cancer: Results of a cross-sectional study, Hospital Mexico, Costa Rica, J. Clin. Oncol., 2016, Vol. 34, e12519.
- Niraula S., Dowling R., Ennis M. et al. Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study, Breast Cancer Res. Treat., 2012, Vol. 135, No. 3, pp. 821-30.
- Bonanni B., Puntoni M., Cazzaniga M. et al. Dual Effect of Metformin on Breast Cancer Proliferation in a Randomized Presurgical Trial, J. Clin. Oncol., 2012, Vol. 30, No. 21, pp. 2593-600.
- Hadad S., Iwamoto T., Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial, Breast Cancer Res. Treat., 2011, Vol. 128, No. 3, pp. 783-94.
- Hadad S., Coates. P., Jordan L. et al. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: biomarker analysis in a pre-operative window of opportunity randomized trial, Breast Cancer Res. Treat., 2015, Vol. 150, No. 1, pp. 149-55.
- Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer, ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02506777.
- Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast Cancer, ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02506790.
