Метформин в терапии COVID-19 у пациентов сахарным диабетом: польза или вред?

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-002.1;616-08-07                            

В конце декабря 2019 г. в больницы города Ухань, провинция Хубэй, Китай, поступила группа пациентов с пневмонией [1]. В результате проведенных молекулярно-генетических исследований был установлен возбудитель этой пневмонии, получивший название SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus-2, второй коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома), а новая коронавирусная инфекция получила название COVID-2019 (COrona Virus Disease 2019, коронавирусная болезнь 2019 г). COVID-19 быстро распространился в другие страны и континенты планеты, поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. объявила его пандемией [3]. По состоянию на 11 мая 2021 г. зарегистрировано свыше 159 млн. случаев заболевания и более 3,3 млн. смертей по всему миру. В условиях отсутствия доказательств эффективности применения против новой коронавирусной инфекции каких-либо лекарственных препаратов, в клинической практике были использованы (без какого-либо доказанного эффекта) различные фармакологические препараты (например, хлорохин, лопинавир / ритонавир, фавипиравир и тоцилизумаб) [5], в то же время некоторые другие агенты (например, ремдесивир) оказали лишь небольшое влияние на сокращение времени для выздоровления [6]. Пожилые люди, а также пациенты с уже существующими заболеваниями, включая гипертонию, диабет, ишемическую болезнь сердца и хроническую обструктивную болезнь легких, вошли в число лиц, наиболее подверженных не только риску заболеваемости, но и смертности от COVID-19 [7].

Больные сахарным диабетом (СД) оказались самой уязвимой категорией лиц, пострадавшей от вирусной пандемии COVID-19. По предварительным данным, летальность больных СД от нового коронавируса была значимо выше, чем лиц без СД: в Китае — 7,8 против 2,7%, в США — 28,8 против 6,2%, в Англии — 31,4 против 14,2% соответственно [8-10].

В Российской Федерации летальность больных СД2 составила 15,2%, что в 2 раза выше, чем в Китае, но в 2 раза ниже по сравнению с США и Англией [11].

Результаты исследований пациентов с диабетом по сравнению с контрольной группой показали, что воспалительные реакции и уровни биомаркеров, связанных с воспалением, были значительно выше среди пациентов СД, что дало основание рассматривать СД как основной фактор риска прогрессирования и неблагоприятных исходов SARS- CoV-2 [12].

Кроме того, СД является одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний среди пациентов с COVID-19, что в 14–32% случаев приводит их к госпитализации в отделения интенсивной терапии (ОИТ) [13]. В этой связи, были предположены различные потенциальные механизмы, способствующие тяжести и повышенному риску развития COVID-19 у пациентов с СД, включая такие как повышенные экспрессии ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2, Angiotensin-Converting Enzyme 2) [14] и интерлейкина-6 (IL-6) [15], а также снижение количества CD4-позитивных Т-клеток [16].

Метформин — хорошо известный противодиабетический препарат базовой терапии первой линии лечения пациентов с СД2, который на животных моделях продемонстрировал иммуномодулирующее действие за счет фосфорилирования протеинкиназы, активированной аденозинмонофосфатом (АМФ) [17]. Крупномасштабное обсервационное исследование показало, что метформин значительно снижает смертность от хронических заболеваний нижних дыхательных путей по сравнению с населением в целом [18]. Однако будет ли его применение эффективным в терапии COVID-19 у пациентов с СД и как оно отразится на риске прогрессирования и неблагоприятных исходов этой новой коронавирусной инфекции? Внесение ясности в этот непростой и важный вопрос, а именно, определение потенциальной эффективности метформина и основных механизмов его действия при COVID-19 у пациентов с уже существующим СД и явилось целью настоящего обзора.

Возможность использования метформина в лечении COVID-19 у пациентов с СД

В большинстве опубликованных работ показана эффективность использования метформина при лечении COVID-19. Так, в девяти из четырнадцати опубликованных статей авторы приходят к выводу, что метформин не только может быть предложен для лечения COVID-19 у пациентов с диабетом в качестве антигипергликемического препарата, но также может быть использован при лечении коронавирусной инфекции у лиц, не страдающих диабетом, как часть протокола лечения [20–22, 24, 26, 28–30, 32). В трех работах не содержится окончательного мнения об использовании метформина в терапевтических целях [19, 25, 27], и лишь в двух исследованиях авторы считают, что метформин не следует применять у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 [23, 31]. Среди этих исследований Bramante et al. [28] отмечают, что метформин обладает полоспецифическим действием и терапевтический эффект его особенно выражен у женщин с диабетом или ожирением. Chen et al. [29] сообщают о положительном влиянии метформина на течение COVID-19 у пациентов с диабетом, хотя этот эффект не был статистически значимым. Напротив, Bornstein et al. [31] считают, что метформин не следует применять пациентам с тяжелыми симптомами COVID-19, хотя для пациентов с легкими или умеренными симптомами его прием не противопоказан.

Влияние метформина на клинические результаты

Продолжительность госпитализации, смерть в больнице и плохой прогноз (прогрессирование до тяжелого или критического заболевания) были предметом обсуждения и служили в качестве основных критериев при оценке эффективности использования метформина при лечении COVID-19 в трех ретроспективных аналитических исследованиях. Так, Luo et al. [30] и Chen et al. [29] не выявили какого-либо значительного влияния метформина на продолжительность госпитализации. Кроме того, в исследовании Luo et al. [30] не было установлено значимой связи между метформином и плохим прогнозом. Что касается случаев смерти в больнице, то Luo et al. [30] продемонстрировали значительное снижение их числа в группе метформина, а Bramante et al. [28] сообщили об его терапевтическом эффекте только у женщин. С другой стороны, в исследовании Chen et al.

[29], напротив, не выявлено какой-либо значимой связи между приемом метформина и снижением внутрибольничной смертности.

Возможные механизмы действия метформина на инфекцию SARS-CoV-2

Возможные механизмы действия метформина, предложенные в анализируемых статьях, можно разделить на пять основных категорий. Во-первых, El-Arabey et al. [22] и Kow et al. [25] отмечают, что снижение веса, вызванное метформином, может иметь умеренный защитный эффект от SARS-CoV-2, особенно у пожилых людей. Во-вторых, пути аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), влияющие на экспрессию ACE2, рецептора SARS-CoV-2, являются еще одним механизмом, который может модулироваться метформином [20, 26-28]. Так, Penlioglou et al. [26], Sharma et al. [20] и Bramante et al. [28] упоминают о защитной роли метформина за счет таких механизмов как снижение инсулинорезистентности [26], повышение стабильности ACE2 [20], балансирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [20], модуляция рецептора ACE2 [28] и контроль уровня глюкозы в крови [28]. Однако Ursini et al. [27] предполагают, что избыточная экспрессия ACE2 в результате пути AMPK может подвергнуть пациентов с диабетом более высокому риску заражения SARS-CoV-2. Третья категория механизмов действия связана с высокой продукцией лактата из-за метформина, вследствие которого возникающий лактоацидоз может быть еще одним потенциальным механизмом высокой частоты инфекций у пациентов, принимающих данный препарат [23, 25, 31]. В-четвертых, противовоспалительное действие метформина может защитить пациентов, принимающих метформин, от SARS-CoV-2 такими способами как подавление цитокиновых бурь [21, 30, 32], ингибирование кризиса IL-6 [21] и модуляция состава микробиоты кишечника [21]. В-пятых, уменьшение количества нейтрофилов и улучшение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов – еще один механизм действия метформина против COVID-19 у пациентов с ранее существовавшим сахарным диабетом [19, 28]. В дополнение к этим основным механизмам, метформин может играть роль в защите или предрасположенности пациентов с диабетом к инфекции SARS-CoV-2 другими различными путями, включая снижение уровня витамина B12 и иммуносупрессию [25], ингибирование пути PI3K / AKT / mTOR [20], уменьшение образования тромбов [28], предотвращение повреждения легких и фиброза [24, 30], прерывание эндоцитарного цикла из-за снижения кислотности эндосом и лизосом [24] и редукция таких воспалительных цитокинов как IL-6 [21, 28, 29] и TNF-α [28].

Обсуждение

В настоящей работе большинство анализируемых исследований продемонстрировало, что использование метформина в схеме лечения диабетических и недиабетических пациентов с COVID-19 является полезным. Только в двух из них авторы указывают, что метформин не следует использовать при тяжелых формах COVID-19, не запрещая, однако, применение его при умеренных и легких случаях инфекции.

Новая коронавирусная инфекция ассоциирована с плохим прогнозом и повышенной смертностью у пациентов с СД. Кроме того, лечение диабета у пациентов, страдающих COVID-19, представляет собой серьезную клиническую проблему. Большинство исследований, включенных в данный обзор, указывают на положительный эффект метформина при лечении пациентов с COVID-19, страдающих диабетом. Метформин, в качестве агента терапии, может модулировать иммунные механизмы и, следовательно, может предотвратить прогрессирование острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Поскольку есть некоторые метаболические сходства между COVID-19 и сахарным диабетом, такие как гипергликемия, окислительный стресс и провоспалительные цитокины, не лишены оснований предположения о том, что метформин, обладая такими эффектами, как способность снижать уровни воспалительных цитокинов (IL-6 и TNF-альфа), а также повышать уровень противовоспалительных цитокинов (IL-10), может играть полезную роль в снижении осложнений COVID-19 у пациентов с СД [33]. Метформин индуцирует образование макрофагов M2 и Т-регуляторных клеток, а также Т-клеток памяти CD8, которые, в свою очередь, минимизируют воспалительные реакции [34]. Однако в некоторых исследованиях было предложено не использовать это лекарство в протоколе лечения COVID-19. Фактически, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом, сепсисом или почечной недостаточностью, следует прекратить прием метформина из-за риска развития лактоацидоза [31, 35]. Несмотря на то, что риск ацидоза после применения метформина не очень высок, тем не менее, его все же следует учитывать, особенно у госпитализированных пациентов.

Еще одна проблема, которую следует учитывать, заключается в том, что метформин препятствует всасыванию витамина B12 в кишечнике, и снижает, таким образом, концентрацию витамина B12 в сыворотке крови у некоторых пациентов, принимающих метформин. Из-за роли витамина B12 в регулировании иммунной системы, его дефицит может негативно влиять на клеточные иммунные ответы и, следовательно, способствовать более высокому риску заражения COVID-19 [36, 37]. Таким образом, у пациентов, принимающих метформин, рекомендуется рутинный мониторинг витамина B12.

Ursini et al. предполагают, что синергетический эффект метформина с ACE1 или ARBs (angiotensin II receptor blockers) может теоретически привести к увеличению доступности ACE2 в дыхательных путях и, тем самым, облегчить проникновение COVID-19 в организм человека [27].

Как бы то ни было, плохо контролируемый уровень глюкозы в крови делает пациентов СД более склонными к большему количеству осложнений или внутрибольничной смерти из-за COVID-19. Другими словами, госпитализированные пациенты с COVID-19 и диабетом вынуждены находиться в больнице дольше, чем пациенты без диабета [38]. Метформин, повышая активность имеющегося в наличии инсулина и снижая выработку глюкозы в печени, оказывает понижающее действие на уровень гликемии. Вот почему он обычно не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом или без него [30]. Однако, поскольку эффекты терапевтических агентов, таких как метформин, направлены на хозяина, а не на сам вирус, нельзя ожидать сокращения периода госпитализации и времени, необходимого для избавления пациента от вируса [30]. Результаты исследований Luo et al. [30] и Chen et al. [29] согласуются с этой гипотезой. Однако было высказано предположение, что метформин может оказывать ингибирующее действие на вирус за счет повышения его чувствительности к инсулину [39].

Следующая проблема — более выраженные эффекты метформина у женщин по сравнению с мужчинами [28, 40]. Установлено, что метформин вызывает большее снижение TNF-α и IL-6 у женщин, чем у мужчин [40–42]. В статье Mackey et al. предполагается, что подобный эффект может быть связан с более высокой секрецией TNF-α из тучных клеток в ответ на воспаление у женщин [43]. Более того, Klein et al. утверждают, что половые гормоны и эпигенетические изменения Y-хромосомы могут быть ответственны за половые эффекты метформина [44]. В то же время Li et al. считают, что, хотя метформин увеличивает экспрессию ACE2 в равной степени у обоих полов, последующий воспалительный ответ может различаться у мужчин и женщин, что также может иметь отношение к полоспецифическим преимуществам метформина у женщин [45]. Наконец, метформин может повышать уровень противовоспалительного цитокина IL-10 у женщин в большей степени, чем у мужчин [46, 47]. Согласно вышесказанному, доказано, что метформин в большей степени оказался полезным для женщин, страдающих СД и COVID-19, по сравнению с аналогичными мужчинами.

Вопрос благоприятного влияния метформина на сокращение продолжительности госпитализации, внутрибольничную смертность и плохой прогноз остается спорным. Поскольку исследования, проведенные в этих целях, ограничены, а также недостаточно доказательств, чтобы подтвердить или опровергнуть адекватность метформина в уменьшении этих осложнений у пациентов с диабетом, страдающих COVID-19.

Текущее исследование было ограничено отсутствием клинических испытаний и малым количеством когортных исследований. Кроме того, в нашем исследовании обсуждается только эффективность метформина, в то же время эффекты, механизмы действия, осложнения и взаимодействия с другими диабетическими и недиабетическими препаратами, которые могут быть использованы в комбинированной терапии у пациентов с диабетом, не изучались.

Выводы

Подытоживая имеющиеся данные, можно сделать вывод, что использование метформина может оказывать положительное влияние на COVID-19, преимущественно у пациентов с диабетом. В то же время необходимо провести больше исследований в этом направлении, таких как ретроспективный анализ диабетических когорт с COVID-19, чтобы повысить достоверность данных о положительном влиянии метформина на течение новой коронавирусной инфекции у пациентов СД. Наконец, эти положительные эффекты метформина следует всегда иметь в виду, особенно при ведении пациентов женского пола. С другой стороны, в случае госпитализированных пациентов с тяжелыми симптомами COVID-19 и основными заболеваниями, нельзя забывать о возможности развития побочных эффектов метформина, таких как лактат-ацидоз.