Метод оценки радиационных рисков смертности ликвидаторов Чернобыльской аварии, учитывающий возможные ошибки в постановке и регистрации диагнозов причин смерти

Основным источником сведений о радиационных рисках, учитываемых при разработке международных норм радиационной безопасности, является когорта облучённых лиц, переживших атомные бомбардировки японских городов Хиросима и Нагасаки в 1945 г. [1]. В данной когорте впервые в радиационной эпидемиологии были исследованы радиационные риски смертности, включая радиационные риски смертности от неонкологических болезней [2-4]. Несмотря на то, что в области малых доз облучения (менее 0,2 Гр) граничные и предельные дозы облучения человека официально устанавливаются только с учётом онкологических и наследственных

радиационных рисков, в последние десятилетия всё более актуальным становится вопрос о легитимности использования эпидемиологических оценок неонкологических радиационных рисков в области решения задач радиационной безопасности [5, 6].

В настоящее время наибольшую статистическую мощность исследования радиационных рисков при малых дозах облучения обеспечивает когорта российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов), зарегистрированных и наблюдающихся с 1986 г. в системе Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР) [7]. Средняя поглощённая доза гамма-облучения всего тела в когорте ликвидаторов составляет около 0,1 Гр, а в диапазон 0,03-1,2 Гр попадает 90% ликвидаторов [8]. Общая численность когорты для анализа радиационных рисков превышает 130 тыс. человек. Когорта российских ликвидаторов обеспечивает мощность статистического исследования неонкологических радиационных рисков намного выше, чем японская когорта облучённых лиц [9]. Поэтому в этой когорте статистически значимые неонкологические радиационные риски были идентифицированы уже в первые 15 лет после чернобыльской аварии [10, 11], устойчиво подтверждались в более поздних периодах [12, 13] и по величине оказались выше, чем в облучённых когортах других стран [14]. Коэффициенты избыточных относительных рисков (ERR, от англ. Excess Relative Risk) на единицу дозы для неонкологической заболеваемости и смертности в когорте ликвидаторов имели такой же порядок величины, что и коэффициенты ERR/Гр для злокачественных новообразований (ЗНО): от 0,1 до 1,5 [15-17].

В то же время при таком широкомасштабном ежегодном сборе медицинских данных, который осуществляется в системе НРЭР, и несмотря на постоянно ведущуюся работу по верификации диагнозов заболеваний и причин смерти [7], естественным образом возникает вопрос об устойчивости получаемых оценок радиационных рисков по отношению к возможным ошибкам в постановке и регистрации диагнозов. Существуют общетеоретические предпосылки к тому, что оценки радиационных рисков, не учитывающие существующие ошибки диагностики, являются заниженными [18]. Цель данной работы – оценка показателей радиационных рисков смертности от болезней системы кровообращения (БСК) и болезней органов пищеварения в российской когорте ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с учётом возможных ошибок в постановке и регистрации диагнозов причин смерти.

Материалы и методы

В Единой федеральной базе данных (ЕФБД) НРЭР диагнозы заболеваний и причин смерти кодируются в соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10) [19, 20]. В данной работе исследуются избыточные радиационные риски смертности от БСК (рубрики I00-I99 МКБ-10) и от болезней органов пищеварения (рубрики K00-K93 МКБ-10). Используемые в исследовании диагнозы зарегистрированы как первоначальная причина смерти.

Для оценки радиационных рисков на основе ЕФБД НРЭР была сформирована ретроспективная когорта ликвидаторов мужского пола с зарегистрированными индивидуальными дозами внешнего гамма-облучения всего тела, въехавших в зону чернобыльских работ в период с 26.04.1986 г. по 31.12.1987 г. в возрасте от 18 до 70 лет. Начало наблюдения для каждого члена когорты определялось по дате его въезда в зону чернобыльской аварии. Время нахождения ликвидатора под риском смерти от исследуемой болезни считалось от даты начала наблюдения до наименьшей из следующих дат: даты регистрации случая смерти из выбранной рубрики болез- ней, даты выбытия из-под наблюдения по причинам, не связанным с исследуемой рубрикой болезней, или даты окончания наблюдения за когортой (31.12.2020 г.).

Численность когорты для анализа смертности составила 91013 человек, средний возраст при въезде в чернобыльскую зону – 33,6 лет, средняя доза облучения – 0,133 Гр. Основные характеристики когорт ликвидаторов, сформированных для анализа смертности, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Основные характеристики когорт ликвидаторов, сформированных для анализа радиационных рисков смертности

Диагноз (рубрики МКБ-10)	Численность когорты, N	Наблюдаемое число случаев смерти, n*	Число человеко-лет под наблюдением	Средний достигнутый возраст, лет
Болезни системы кровообращения (I00-I99)	91013	15025	2408812,5	47,6
Болезни органов пищеварения (K00-K93)	91013	2543	2415053,5	47,6

Для исследования радиационных рисков был использован когортный метод анализа и численные оценки коэффициентов моделей радиационных рисков по методу максимума правдоподобия [18].

Данные о ликвидаторах, вошедших в когорту, были стратифицированы следующим образом: 10 страт по возрасту ликвидаторов на момент въезда в чернобыльскую зону (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-70) и 35 страт по календарному году наблюдения, с 1986 по 2020 гг. Стратификации по возрасту и календарному периоду наблюдения проводились для учёта зависимости фоновых (в отсутствие облучения) показателей смертности от этих переменных модели риска.

В когортной модели риска наблюдаемый показатель смертности (риск) λ может быть представлен суммой фонового (в отсутствие исследуемых факторов риска) показателя λ 0 и показателя, связанного с исследуемыми факторами риска λ R . Наблюдаемый риск смертности λ обычно представляется мультипликативной моделью в следующем виде:

X = X o + X r = X o + X o ^ERR = X o ^ ( 1+ERR ) , (1) где безразмерная величина ERR – избыточный относительный риск.

В данном исследовании при оценке зависимости смертности ликвидаторов от дозы внешнего облучения использовалась Пуассоновская регрессия [18] с моделью избыточного относительного риска ERR :

X(e,c,D) = Х о (е,с)- [1 + 0 • D] (2)

где e – категориальная переменная, обозначающая возраст при облучении, в годах; с – категориальная переменная, обозначающая календарный год наблюдения; D – доза облучения ликвидатора, в Гр; ERR(D) = 0 • D - избыточный относительный риск при дозе облучения D ; X (e,c,D) -наблюдаемая в когорте смертность по группам ликвидаторов ( e,c,D ) ; X o (e,c) - фоновая (в отсутствие облучения) смертность в когорте по группам ликвидаторов ( e,c) ; в — оцениваемый параметр, показатель избыточного относительного риска на единицу дозы, ERR / Гр .

Логарифмическая функция правдоподобия l для этой модели имеет следующий вид [18]:

1 ^[хо^(е, с), ⁰^ = £™ i ⁽in⁽A j ) - А , ■ t , ) ^— E "=i ^(x j ■ t j ) , (3)

где m – число случаев смерти; n – число наблюдений членов когорты до наступления случаев смерти; t - время под риском для члена когорты, в годах; X , = Х₀(е,с) • (1 + 0 • D , ) , остальные обозначения соответствуют обозначениям в формулах (1, 2).

Выход из-под наблюдения для каждого члена когорты определяется как наступление случая смерти, относящегося к исследуемой причине смерти, или выход из-под наблюдения по другим причинам. Так как даты наблюдения регистрируются с точностью до целого года, год выхода из-под наблюдения для индивидуума учитывается с весом 0,5.

Для формализации радиационно-эпидемиологических исследований, когда каждому наблюдаемому члену когорты ставятся в соответствие состояния – здоров, болен (умер) или выбыл из-под наблюдения, возможные ошибки в постановке и регистрации диагнозов заболеваний или причин смерти определяются через понятия специфичности и чувствительности методов диагностики. В частности, величина (1 – специфичность) есть вероятность ложноположительных диагнозов (ЛПД), или вероятность ошибки первого рода, которая обозначается буквой α , а величина (1 – чувствительность) есть вероятность ложноотрицательных диагнозов (ЛОД), или вероятность ошибки второго рода, которая обозначается буквой β .

Учитывая, что оценки радиационного риска в мультипликативной модели (1) практически не зависят от показателя чувствительности диагностики [21], в данном исследовании рисков смертности показатель чувствительности принимается равным единице, т.е. β =0, и оценки радиационных рисков проводятся с учётом показателя специфичности (при α >0). Это допущение означает, что среди зарегистрированных первоначальных причин смерти от БСК или от болезней органов пищеварения могут ошибочно встречаться непосредственные причины смерти как следствие болезней, не относящихся к исследуемым рубрикам МКБ-10 I00-I99 или K00-K93 [19, 20]. С учётом ошибки первого рода α логарифмическая функция правдоподобия (3) принимает следующий вид (с точностью до констант, не влияющих на оценки риска):

ЦЛ о (е,с),0;а] = £Мп(Ла-Лг^^                           (4)

где f = ^Р-а ; P - наблюдаемая вероятность смерти; а = (1 - специфичность) - вероятность ЛПД

Р-(1-а)

или вероятность неверной регистрации причины смерти как первоначальной.

Доверительные интервалы (ДИ) оценки р можно приближённо определить из условия, что величина девиации Dev асимптотически распределена по закону хи-квадрат с одной степенью свободы [22]:

D_ev(p) = 2[Z({A 0 },£)-i({^},0)] ,                                            (5)

где показатель Я д , q = 1,Q кусочно-постоянен в Q =10 x 35=350 группах по фоновой смертности.

Таким образом, в точке /? максимума профиля логарифмической функции правдоподобия (4) по параметру в определяется оценка ERR/rp= р , а границы 95% доверительного интервала (ДИ) оценки р определяются из условия:

Д:Оер(Д)/2 - 1,92 = г({я 0 },Д) - №},0) - 1,92 = 0 .                       (6)

Результаты и обсуждение

На рис. 1 для смертности ликвидаторов от болезней органов пищеварения (рубрики K00-K93 МКБ-10) в рамках линейной модели избыточного относительного риска (4) представлены разности логарифмических функций правдоподобия для оцениваемой модели (ERR/Гр≠0) и «нулевой» модели (ERR/Гр=0): функции dev(b)/2 – без учёта специфичности диагностики (специфичность=1, сплошная кривая) и с учётом специфичности диагностики (специфичность=0,99, пунктирная кривая). В масштабах рисунка графики этих двух девиаций визуально накладываются друг на друга, так же, как и уровни девиаций, по которым определяются границы 95% ДИ оценок ERR/Гр. Вид функций девиации, dev(b)/2, на рис. 1 представлен их кубическими интерполяциями: верхнее выражение – для функции девиации, построенной без учёта специфичности диагностики, нижнее выражение – для функции девиации с учётом специфичности диагностики. В точке максимума функции dev(b)/2 определяется оценка параметра модели (2), (4) b=ERR/rр, а уровень функции dev(b)/2, находящийся на 1,92 единицы ниже её максимального значения, определяет границы 95% ДИ для оценки Ь.

Рис. 1. Функции девиации dev(b)/2, построенные без учёта специфичности диагностики (сплошная кривая) и с учётом специфичности диагностики (пунктирная кривая), для смертности ликвидаторов от болезней органов пищеварения (рубрики K00-K93 МКБ-10) в рамках линейной модели избыточного относительного риска (4).

Величину показателя специфичности 0,99, т.е. α=0,01, для рассмотренных причин смерти не следует считать большой. Истинное (откорректированное с учётом специфичности) число слу- чаев смерти n задаётся формулой:

п =

п * -а^М

1-а ’

где п * - наблюдаемое число случаев; N - численность когорты.

Подставив в (7) числа из табл. 1, можно получить долю ошибочно зарегистрированных случаев, которая соответствует показателю специфичности диагностики 0,99 ( α =0,01). Результаты приведены в табл. 2. В частности, для смертности от болезней органов пищеварения показатель специфичности 0,99 соответствует 35% ошибочно зарегистрированных случаев. Практика верификации диагнозов в системе НРЭР показывает, что доля ошибочно зарегистрированных случаев смерти для разных первоначальных причин не превышает 1%. Таким образом, показатель специфичности диагностики 0,99 является нижней оценкой реального показателя в НРЭР.

В табл. 3 для двух групп неонкологических диагнозов, которые являлись первоначальными причинами смерти ликвидаторов, приведены оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (ERR/Гр) и 95% ДИ этих оценок при разных коэффициентах специфичности диагностики причин смерти: 1 и 0,99.

Таблица 2

Доля ошибочно зарегистрированных случаев по первоначальным причинам, соответствующая показателю специфичности 0,99 в исследуемой когорте ликвидаторов

Диагноз (рубрики МКБ-10)	Численность когорты, N	Наблюдаемое число случаев смерти, n*	Истинное (откорректированное) число случаев смерти, n	Доля ошибочно зарегистрированных случаев, %
Болезни системы кровообращения (I00-I99)	91013	15025	14257	5%
Болезни органов пищеварения (K00-K93)	91013	2543	1649	35%

Таблица 3

Оценки коэффициентов избыточного относительного риска (ERR/Гр) смертности в когорте ликвидаторов в зависимости от коэффициента специфичности диагностики

Диагнозы причин смерти (рубрики МКБ-10)	Число случаев смерти	Показатель специфичности	ERR/Гр (95% ДИ)
Болезни системы кровообращения (I00-I99)	15025	1	0,36 (0,15; 0,58)
Болезни системы кровообращения (I00-I99)	15025	0,99	0,36 (0,15; 0,60)
Болезни органов пищеварения (K00-K93)	2543	1	0,79 (0,27; 1,41)
Болезни органов пищеварения (K00-K93)	2543	0,99	0,79 (0,27; 1,42)

Как показывает табл. 3, при учёте показателя специфичности на уровне 0,99 в когорте российских ликвидаторов оценки коэффициентов избыточного относительного показателя риска на единицу дозы (ERR/Гр) для смертности от БСК и для смертности от болезней органов пищеварения практически не меняются, по сравнению с оценками, полученными при показателе специфичности 1,0. При этом статистический размах оценок ERR/Гр имеет порядок величины самих оценок.

Оценки радиационных рисков смертности от БСК и от болезней органов пищеварения проводились авторами в этой же когорте ранее, за период 1986-2019 гг. [23]. Для БСК (I00-I99) было зарегистрировано 14266 случаев смерти и без учёта возможных ошибок диагностики и регистрации оценка ERR/Гр=0,42 при 95% ДИ (0,19; 0,66). Для болезней органов пищеварения (K00-K93) было зарегистрировано 2443 случая смерти и оценка ERR/Гр=0,72 при 95% ДИ (0,15; 1,38). Отличия прошлых оценок радиационных рисков смертности от оценок в данном исследовании с учётом доверительных интервалов не являются статистически достоверными. Смещение точечных оценок порядка 10% обусловлено в основном тем, что прошлые оценки из-за ограничений стандартного радиационно-эпидемиологического пакета программ [24] по размеру обрабатываемых когортных данных были получены по дозам, усреднённым в 16 дозовых интервалах. В настоящем исследовании для оценки радиационных рисков использован метод максимизации функции частичного правдоподобия, учитывающий индивидуальные дозы облучения ликвидаторов и оценку фоновой смертности по методу Breslow [25]. Практически учёт неопределённости доз более существенно влияет на оценки радиационных рисков смертности. Как было показано ранее в этой же когорте, при учёте реальных неопределённостей оценок индивидуальных доз оценка коэффициента ERR/Гр для смертности от БСК уменьшалась на 3%, а для смертности от болезней органов пищеварения – на 8% [26].

Заключение

При учёте ошибок в постановке и регистрации диагнозов причин смерти показатель специфичности диагностики оказывает наибольшее влияние на оценки коэффициентов избыточного относительного риска на единицу дозы (ERR/Гр) для смертности от БСК и от болезней органов пищеварения в когорте российских ликвидаторов. Показатель специфичности диагностики первоначальных причин смерти в системе НРЭР существенно выше уровня 0,99.

С учётом показателя специфичности 0,99 оценки коэффициентов радиационных рисков ERR/Гр для смертности от БСК и от болезней органов пищеварения в когорте российских ликвидаторов не отличаются от оценок, полученных в предположении, что ошибки первого рода (ложноположительные диагнозы) в диагнозах первоначальных причин смерти в ЕФБД НРЭР отсутствуют.

В сравнении с предыдущими исследованиями неопределённости оценки радиационных рисков смертности в российской когорте ликвидаторов следует отметить, что на практике учёт неопределённости доз более существенно влияет на оценки исследованных радиационных рисков смертности (до 10% в сторону уменьшения), чем учёт ошибок в постановке и регистрации диагнозов первоначальных причин смерти.

Полученные результаты подтверждают высокую устойчивость и обоснованность оценок радиационных рисков смертности от БСК и болезней органов пищеварения, полученных ранее по данным о зарегистрированных в ЕФБД НРЭР российских участниках ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.