Метод оценки радиационных рисков заболеваемости солидными злокачественными новообразованиями, учитывающий возможные ошибки в постановке и регистрации диагнозов

Одной из причин смещения оценок риска в эпидемиологических исследованиях могут быть ошибки в постановке диагнозов. В современной научной литературе сравнительно редко встречаются работы, в которых проводятся эпидемиологические исследования с учётом возможных ошибок диагностики. В данной работе исследованы свойства оценок радиационных рисков, принимающих во

Горский А.И.* – вед. науч. сотр., к.т.н.; Чекин С.Ю. – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Щукина Н.В. – ст. науч. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Зеленская Н.С. – науч. сотр.; Лашкова О.Е. – науч. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

внимание величину показателей чувствительности и специфичности диагностики злокачественных новообразований (ЗНО). Влияние возможных ошибок в постановке и регистрации диагнозов заболеваний на оценку радиационного риска иллюстрируется на простом примере оценок отношения шансов (OR) и относительного риска (RR) в таблице сопряжённости 2 x 2 с использованием фактических данных о дозах облучения и заболеваемости ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого среди российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов).

Материалы и методы

В исследовании использованы данные о заболеваемости ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого в когорте российских ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, сформированной по данным наблюдений Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР) с 1992 по 2020 гг. За этот период наблюдения в исследованной когорте мужчин-ликвидаторов 1986-1987 гг. въезда в чернобыльскую зону, общей численностью 67587 человек, было зарегистрировано 2222 верифицированных случая заболеваний. Полное описание когорты приведено авторами ранее [1].

Медицинская информация о лицах, включённых в систему НРЭР, собирается в каждом из 85 субъектов Российской Федерации, а также в 4-х ведомственных подрегистрах. Источниками медицинской информации являются первичные медицинские документы, утверждённые Минздравом России, заполнение которых происходит по результатам проведённой спецдиспансери-зации, медицинского наблюдения и лечения, а в случае смерти лица, состоящего на учёте в НРЭР, – посмертные документы. Кроме того, используются протоколы различных медицинских специальных диагностических исследований, копии бланков с результатами гистологического (цитологического) исследования, заключения Межведомственных экспертных советов, заключения консультантов, копии документов ЗАГС и др.

Ответственными медицинскими организациями (МО), осуществляющими медицинское обслуживание лица по месту проживания, на основании источников медицинской информации указанной выше, заполняются формы НРЭР, посредством внесения в них необходимой информации о заболеваемости и причинах смерти, в соответствии с «Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем» 10-го пересмотра (МКБ-10). Заполненные формы НРЭР на бумажном носителе и (или) в электронном виде из МО передаются в уполномоченные организации за ведение региональных сегментов (РС) НРЭР в субъектах Российской Федерации. Затем из РС НРЭР каждого субъекта Российской Федерации данные в виде компьютерных файлов передаются на федеральный уровень НРЭР в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России для окончательной верификации и включения (загрузки) в единую федеральную базу данных (ЕФБД) НРЭР.

Для проведения верификации медицинской информации на федеральном уровне НРЭР уполномоченными организациями вместе с формами НРЭР представляются копии всех первичных документов, использованных при заполнении этих форм. В тех случаях, когда документы содержат неполную информацию, неточности, некорректные формулировки или несоответствия между различными первичными документами, с федерального уровня НРЭР отправляются запросы в РС НРЭР о предоставлении дополнительных данных (справки с информацией из медицинских карт, результаты гистологических заключений, протоколы вскрытия и т.д.). Все недочёты и ошибки, выявленные в заполненных формах НРЭР, по окончании работ по верификации медицинской информации систематизируются и анализируются как по каждому отдельному субъекту

Российской Федерации, так и в целом по ЕФБД НРЭР. Из прошедших экспертную проверку форм НРЭР формируются подрегистр смертности и канцер-подрегистр ЕФБД НРЭР, уже без ошибок и недочётов. Протоколы верификации передаются в уполномоченные организации по ведению РС НРЭР в субъектах Российской Федерации для исправления имеющихся ошибок в представленных формах НРЭР и восполнения недостающих сведений. Процесс верификации медицинской информации на уровне ЕФБД НРЭР по времени может занимать до года, а в редких случаях может длиться до двух лет и более. Статистический анализ процесса верификации диагнозов солидных ЗНО за последние 10 лет показывает, что к настоящему времени менее 1% случаев солидных ЗНО могут оставаться окончательно не верифицированными. При этом доля некорректно заполненных диагнозов в формах НРЭР год от года постоянно уменьшается.

В данном исследовании оценку радиационных рисков ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого среди ликвидаторов проводили по полностью верифицированным диагнозам, внесённым в ЕФБД НРЭР.

Общие основы анализа влияния ошибок в постановке диагнозов на оценки радиационных рисков изложены в монографиях [2, 3]. В соответствии с общепринятыми подходами к такому анализу введём следующие обозначения для состояния субъекта (человека): X=1 – облучён, X=0 – не облучён, D=1 – болен (истинный случай заболевания), D=0 – здоров (истинный контроль), D*=1 – классифицирован как случай заболевания (наблюдаемый случай), D*=0 – классифицирован как здоровый (наблюдаемый контроль).

Рассмотрим таблицы сопряжённости 2 x 2 между облучением и заболеванием. Табл. 1 представляет наблюдаемое число случаев и контролей, а табл. 2 – истинное число больных субъектов (случаев заболеваний) и здоровых (контролей).

Таблица 1

Таблица сопряжённости 2x2 для наблюдаемого числа случаев заболеваний и контролей

Состояние здоровья	Число облучённых лиц (X=1)	Число необлучённых лиц (X=0)	Всего
Случаи (D*=1)	A 1 *	A 0 *	M 1 *
Контроли (D*=0)	B 1 *	B 0 *	M 0 *
Всего	N 1	N 0	K

Таблица 2

Таблица сопряжённости 2x2 для истинного числа случаев заболеваний и контролей

Состояние здоровья	Число облучённых лиц (X=1)	Число необлучённых лиц (X=0)	Всего
Случаи (D=1)	A 1	A 0	M 1
Контроли (D=0)	B 1	B 0	M 0
Всего	N 1	N 0	K

По табл. 1 и 2 определяются наблюдаемое и истинное отношение шансов (OR) обнаружить облучённый случай (по отношению к шансам обнаружить необлучённый случай) [3]:

OR* = Ai* x Bo*/ (Bi* x Ao*),(1)

OR = Ai x Bo / (Bi x Ao).(2)

Аналогичным образом определяется наблюдаемый и истинный относительный радиационный риск (RR):

RR* = Ai* x No / (Ao* x Ni),(3)

RR = Ai x No / (Ao x Ni).(4)

Определим следующие вероятности.

• 1.    Вероятность, что здоровый человек классифицирован как контроль (показатель специфичности): Sp=Pr(D*=0|D=0).

• 2.    Вероятность, что больной человек классифицирован как случай заболевания (показатель чувствительности): Se=Pr(D*=1|D=1).

• 3.    Вероятность, что здоровый человек классифицирован как случай заболевания (ошибка первого рода, или ложноположительный диагноз): Fp=Pr(D*=1|D=0)=1–Sp.

• 4.    Вероятность, что больной человек классифицирован как здоровый (ошибка второго рода, или ложноотрицательный диагноз): Fn=Pr(D*=0|D=1)=1–Se.

Тогда наблюдаемое число лиц, классифицированных как случаи:

A i * = Se х A i + Fp x B i = Se x A i + (1 - Sp) x B i ,                                        (5)

и наблюдаемое число лиц, классифицированных как контроли:

B i * = Sp x B i + Fn x A i = Sp x B i + (1 - Se) x A i ,                                        (6)

где значение индекса i =0 соответствует не облучённым лицам (X=0), а значение индекса i =1 – облучённым (X=1).

Здесь следует заметить, что суммарное число облучённых N 1 и необлучённых N 0 лиц в табл. 1 и 2 должны совпадать, в то время как соотношение между истинным числом случаев и контролей в табл. 2 (M 1 /M 0 ) будет меняться в зависимости от предполагаемых вероятностей ошибок диагностики, а именно – в зависимости от предполагаемых показателей чувствительности и специфичности применявшихся методов диагностики и верификации диагнозов [3].

Из уравнений (5) и (6) определим истинное число больных (A i ) и здоровых (B i ) лиц через наблюдаемое число случаев (A i *) и контролей (B i *) и предполагаемые вероятности различных вариантов постановки (и регистрации) диагнозов, перечисленные в пунктах 1-4 выше. С учётом того, что B i *=N i – A i * и B i =N i – A i , получим следующие выражения:

Ai = (Ai* - Fp x Ni) / (Sp - Fn) = [Ai* - (1 - Sp) x Ni] / (Sp + Se - 1),(7)

Bi = (Bi* - Fn x Ni) / (Sp - Fn) = [Bi* - (1 - Se) x Ni] / (Sp + Se - 1).(8)

Таким образом, истинное значение отношения шансов:

OR = (A 1 * - Fp x N 1 ) x (Se x N o - A o *) / [ (A o * - Fp x N0) x (Se x N 1 - A 1 *) ] =

= [A1* - (1 - Sp) x N1 ] x (Se x No - Ao*) / [(Ao* - (1 - Sp) x No) x (Se x N1 - A1*)].(9)

Как нетрудно видеть, при единичной специфичности (Sp=1–Fp=1, т.е. Fp=0) и чувствительности (Se=1–Fn=1, т.е. Fn=0), выражение (9) для истинного значения OR переходит в его исходное выражение (2). В другом крайнем случае, когда специфичность и чувствительность нулевые (Sp=0, Fp=1, Se=0, Fn=1), истинное значение OR переходит в обратное по отношению к наблюдаемому значению (OR=1/OR*).

Аналогичным образом, истинное значение относительного риска RR задаётся выражением:

RR = [ A 1 *- (1 - Sp) x N 1 ] x N o / [ (A o *- (1 - Sp) x N o ) x N 1 ] .                            (10)

Как следует из формул (9) и (10), оценка истинного отношения шансов OR зависит от чувствительности Se и специфичности Sp, а оценка истинного RR – только от специфичности Sp. В этом смысле оценка истинного радиационного риска в метрике RR является предпочтительной по сравнению с метрикой OR.

Доверительные пределы для оценок OR и RR определим с использованием приближений, приведённых в [4].

Дисперсии (Var) логарифмов оценок OR и RR определяется следующими формулами:

Var(ln(OR)) = 1/A 0 + 1/A 1 + 1/B 0 + 1/B 1 ,                                                  (11)

Var(ln(RR)) = 1/A 1 + 1/B 1 – 1/N 1 – 1/N 0 .                                                   (12)

Границы доверительных интервалов (ДИ) для оценок OR и RR определяются, исходя из приближения, что статистики TOR=[ln(OR)]2/Var(ln(OR)) и TRR=[ln(RR)]2/Var(ln(RR)) асимптотически имеют распределение хи-квадрат ( х ²) с одной степенью свободы [4]. Для оценок наблюдаемых OR* и RR* доверительные интервалы определяются аналогичным образом.

Результаты и обсуждение

Рассмотрим пример влияния ошибок в постановке и регистрации диагнозов на оценки радиационного риска. Данные о ликвидаторах, входивших ранее в когортное исследование ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого [1], разделим на две дозовые группы (меньше или равно 0,1 Гр и больше 0,1 Гр). Данные такой выборки представлены таблицей сопряжённости 2 x 2 (табл. 3).

Таблица 3

Наблюдаемое число случаев и контролей для заболеваемости ликвидаторов ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого

Состояние здоровья	Число облучённых лиц (X=1)	Число необлучённых лиц (X=0)	Всего
Случаи (D*=1)	1241	981	2222
Контроли (D*=0)	35310	30055	65365
Всего	36551	31036	67587

В соответствии с формулами (1), (3), (11) и (12) оценки наблюдаемых по табл. 3 величин отношения шансов OR* и относительного риска RR*, с их 95% ДИ, равны OR*=1,08 (0,99; 1,17) и RR*=1,07 (1,02; 1,13).

На рис. 1 приведена зависимость истинного значения относительного риска RR (наблюдаемого RR*, откорректированного с учётом показателя специфичности Sp) от величины показателя специфичности, выраженного в %. Как показано на рис. 1, истинное значение RR возрастает при уменьшении показателя специфичности. При уменьшении специфичности до 98,7% оценка радиационного риска увеличивается до RR=1,13. При этом она достигает верхней границы 95% ДИ оценки RR*, полученной по наблюдаемому числу случаев и контролей из табл. 1.

Оценка истинного отношения шансов OR зависит как от показателя специфичности Sp, так и от показателя чувствительности Se. При Se=1 общий вид зависимости OR от показателя специфичности Sp практически совпадает с зависимостью RR от этого показателя. С другой стороны, в диапазоне значений Sp от 0,98 до 1 (от 98% до 100% в процентном выражении) оценка OR, в соответствии с формулой (9), практически не зависит от показателя чувствительности Se: первая производная OR по переменной Se в формуле (9) близка к нулю.

На рис. 2 приведена зависимость истинного значения отношения шансов OR (наблюдаемого OR*, откорректированного с учётом показателя чувствительности Se) от величины показателя чувствительности, выраженного в %. Как показано на рис. 2, при уменьшении показателя чувствительности оценка истинного значения OR возрастает, однако, даже при снижении показателя чувствительности Se со 100% до 6%, оценка отношения шансов увеличивается только до OR=1,17, достигая верхней границы 95% ДИ оценки OR*, полученной по наблюдаемому числу случаев и контролей из табл. 1.

Показатель специфичности, %

RR         RR*         Верх. гран. 95%ДИ RR*

Рис. 1. Истинное значение относительного риска RR (наблюдаемого RR*, откорректированного с учётом показателя специфичности Sp) в зависимости от величины показателя специфичности.

Показатель чувствительности, %

OR        OR*        Верх. гран. 95%ДИ OR*

Рис. 2. Истинное значение отношения шансов OR (наблюдаемого OR*, откорректированного с учётом показателя чувствительности Se) в зависимости от величины показателя чувствительности.

В разобранном выше численном примере табл. 3 содержит только полностью верифицированные диагнозы ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого, включённые в ЕФБД НРЭР, что обеспечивает оценку минимально возможных (при данных наблюдаемых случаях и контролях) радиационных рисков в относительных метриках OR и RR. Как показывают формулы (9) и (10), наличие ошибок в постановке и регистрации диагнозов ЗНО и учёт этих ошибок при оценках OR и RR увеличивало бы последние. Однако, данные методы оценки радиационных рисков очень устойчивы к ошибкам в диагнозах. Например, даже если 38,8% из 2222 указанных в табл. 3 диагнозов были бы ложноположительными (864 ложноположительных диагнозов: для 465 облучённых и 396 необлучённых членов выборки), показатель специфичности Sp=98,7%, и оценка RR=1,13 не выходила бы за верхнюю границу 95% ДИ для исходной не откорректированной оценки RR*=1,07 с 95% ДИ (1,02; 1,13).

В противоположность долговременному медицинскому наблюдению когорты, осуществляемому в системе НРЭР, для раннего выявления ЗНО лёгкого в выделенных группах риска в последнее время рекомендуется скрининговое обследование методом низкодозной компьютерной томографии (НДКТ). Основное преимущество НДКТ – способность анатомически наиболее точно оценить расположение опухоли в грудной клетке, что даёт возможность планировать прицельную биопсию с целью установки гистопатологического диагноза и стадирования опухоли [5]. Преимуществом является также высокая разрешающая способность, позволяющая диагностировать центральный рак ещё до появления признаков нарушения вентиляции ткани лёгкого, а также выявлять начальные формы рака, в том числе и расположенные на поверхности бронхов. Основное ограничение НДКТ грудной клетки заключается в низкой точности идентификации метастазов средостения. При подозрении на опухоли средостения, за исключением крупных образований, как правило, требуются дополнительные исследования. Показатели чувствительности и специфичность НДКТ по отношению к диагностике ЗНО лёгкого оценивались как Se=55% и Sp=80% [5]. Более сложные алгоритмы диагностики, основанные на трёхстадийном скрининговом обследовании методом НДКТ, при определённых условиях позволяли достичь показателя специфичности диагностики около 95% [6].

Одним из достаточно информативных современных методов диагностики ЗНО лёгкого считается совместное применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и НДКТ (ПЭТ/КТ). Преимущество ПЭТ, в частности, заключается в высокой чувствительности, позволяющей с высокой степенью точности визуализировать как первичный опухолевый очаг, так и регионарные и отдалённые метастазы. Также с помощью ПЭТ можно оценивать эффективность лечения ЗНО лёгкого [7]. Недостатки ПЭТ прежде всего связаны с отсутствием возможности чёткого отображения анатомических структур и пространственного расположения изменений по отношению к окружающим тканям. Их можно компенсировать путём совмещения ПЭТ/КТ, что позволяет повысить точность диагностики. Показатели чувствительности и специфичности диагностики при применении ПЭТ достигают значений Se=80% и Sp=88%, а при совместном применении ПЭТ/КТ – Se=62% и Sp=90% [7]. В ещё одном масштабном обзоре, изучавшем результаты 56 исследований с участием 8699 пациентов [8], было показано, что чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ при стадировании опухолей средостения составила 72% и 91%, внутригрудных опухолей – 78% и 90%, при обнаружении отдалённых метастазов – 77% и 95%, а метастазов в кости – 91% и 98%. Данные метаанализа также подтвердили, что при стадировании не мелкоклеточного рака лёгкого чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ гораздо выше, чем КТ с контрастированием, а чувствительность выше, чем ПЭТ [8].

Обзор современных методов диагностики ЗНО лёгкого, включая биомаркеры, различные анализы крови, мочи и метаболомические анализы, показывает, что для отдельно взятых методов диагностики показатели специфичности Sp не превышают 98% и, в основном, находятся в диапазоне от 70% до 95% [9].

В то же время, с общетеоретической точки зрения ранее было показано, что при значениях Sp<90% адекватно могут быть оценены величины отношения шансов OR>3 [10]. Кроме того, были показаны существенные ограничения на вероятности ошибок диагностики и при использовании традиционных методов оценки рисков, основанных на параметрах в моделях логистической регрессии [10].

Выводы

В данном исследовании показано, что оценки радиационных рисков ЗНО, получаемые непосредственно по наблюдаемому числу случаев заболеваний в облучённой и необлучённой группах лиц, без учёта показателей специфичности и чувствительности диагностики, являются нижними оценками радиационного риска. При увеличении вероятности ошибок диагностики (при уменьшении показателей специфичности и чувствительности диагностики) и при учёте этих ошибок оценки радиационных рисков увеличиваются.

Оценка радиационного риска в метрике относительного риска (RR) зависит только от показателя специфичности (Sp) диагностики и не зависит от показателя чувствительности (Se), в то время как оценка отношения шансов (OR) зависит и от Sp и от Se. Поэтому метрика радиационного риска RR является предпочтительной по сравнению с метрикой отношения шансов OR.

Использованный в данном исследовании метод оценки радиационного риска, основанный на сравнении облучённой и необлучённой групп лиц в метриках отношения шансов (OR) или относительного риска (RR), накладывает довольно высокие требования на показатель специфичности комплекса методов диагностики ЗНО трахеи, бронхов и лёгкого (Sp>98,7%) для того, чтобы получить не смещённые оценки радиационных рисков при дозах облучения менее 1 Зв. Эти требования не обеспечиваются известными методами скрининговых исследований и могут быть выполнены только в рамках долгосрочных медицинских наблюдений, выполняемых в системе НРЭР.