Методы ядерной медицины в диагностике нейроэндокринных опухолей

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой редкую группу новообразований различных локализаций, имеющих происхождение из клеток APUD-системы. Клетки НЭО способны депонировать предшественники биогенных аминов, синтезировать пептидные гормоны, в том числе нейромедиаторы и нейротрансмиттеры, а также биологически активные вещества (БАВ). Большинство НЭО – высокодифференцированные медленно растущие новообразования, однако встречаются и низкодифференцированные опухоли, отличающиеся быстрым ростом и ранним метастазированием. Нейроэндокринные неоплазии принято подразделять на функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие опухоли секретируют избыточные количества гормонов или БАВ, что обусловливает клиническую картину заболевания. НЭО могут про- дуцировать несколько гормонов или медиаторов, их спектр может изменяться по мере прогрессирования опухолевого процесса, при этом первичная опухоль и ее метастазы способны синтезировать различные БАВ, что весьма осложняет диагностику [1, 3]. Большинство нефункционирующих опухолей выявляются на поздних стадиях.

При локализованном опухолевом процессе больные, как правило, подвергаются хирургическому лечению. Лекарственную и радионуклидную терапию назначают при нерезектабельной первичной опухоли, наличии метастазов, а также в случае множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Первостепенными диагностическими задачами, определяющими выбор лечебной тактики, являются определение локализации первичного очага, выявление метастазов, а также иммунофенотипирование биопсийного образца опухолевой ткани. Для решения двух первых задач широко используются методы лучевой диагностики, в том числе радионуклидные технологии – сцинтиграфия и позитронная эмиссионная томография. Способность продуцировать и депонировать гормоны и БАВ, а также гиперэкспрессия соматостатиновых рецепторов на мембранах клеток НЭО открывают широкие перспективы для идентификации данного типа опухолей с помощью радиофармацевтических препаратов (РФП) на основе синтетических аналогов нейроаминов и рецепторных лигандов. Использование специфичных для НЭО РФП стало революционным шагом в повышении эффективности радионуклидной диагностики данной патологии.

Сцинтиграфия с мечеными лигандами к соматостатиновым рецепторам

Опухолевая трансформация ткани сопровождается резким увеличением количества соматостатиновых рецепторов на поверхностной мембране клетки и служит основой для визуализации и радионуклидной терапии НЭО. В зарубежных клиниках сцинтиграфия всего тела с мечеными лигандами к соматостатиновым рецепторам («сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов» – ССР) давно включена в диагностический алгоритм при подозрении на нейроэндокринную неоплазию [19, 20, 37, 48, 50]. К настоящему времени в организме человека идентифицировано 6 подтипов соматостатиновых рецепторов. Ультракороткий период биологического полувыведения соматостатина исключал возможность включения молекулы этого вещества в состав РФП, поэтому поиск устойчивого синтетического аналога соматостатина, который бы обладал высоким сродством к рецепторным доменам, привел к созданию октреотида, на основе которого был синтезирован РФП 111In-DTPA-октреотид (коммерческое название «OctreoScan»). В последние годы разработаны новые РФП для ССР, представляющие собой DOTA-конъюгированные аналоги соматостатина с высоким аффинитетом к соматостатиновым рецепторам 2-го и 5-го субтипов. Их химическая структура РФП может быть обозначена следующим образом: нестабильный изотоп (111In), хелатор (DOTA) и активная часть, непосредственно связывающаяся с рецептором (TOC, NOC, TATE). Меченые соединения отличались между собой степенью сродства к различным подтипам соматостатиновых рецепторов, например, только DOTA-NOC обладает высоким аффинитетом к рецепторам 3-го субтипа [10, 35]. Наибольший интерес представляет аналог соматостатина октреотейт (DOTA-NOC-ATE, DOTA-ВOC-АТЕ), химические свойства которого позволяют создать «идеальную пару» меченых соединений для диагностики и радионуклидной терапии (тераностики) на основе изотопов 111In и 177Lu соответственно [14, 36].

Согласно данным зарубежной литературы, сцинтиграфия с 111In-октреосканом обладает высокой чувствительностью (60–85 %) по сравнению с трансабдоминальным ультразвуковым исследованием, компьютерной и магнитно-резонансной томографиями [11, 19, 20, 37]. Диагностическая точность метода зависит не только от размеров опухолевого очага, но и от плотности соматостатиновых рецепторов на поверхности опухоли. При глюкагономе и ВИПоме опухоль удается обнаружить в 90 % наблюдений, тогда как наименьшая чувствительность ССР установлена при инсулиноме, в этом случае она не превышает 50 % [2]. По данным С.В. Ширяева (2009), чувствительность и специфичность ССР в томографическом режиме с 111In-октреотидом при диагностике метастазов в печень у больных карциноидами составляет 82 % и 100 % соответственно. Поскольку в данной работе эффективность метода не зависела от локализации первичного очага, автор рекомендует его использовать для диагностики метастазов всех видов карциноидных опухолей [6].

Точность ССР существенно повышается, если исследование выполнить с помощью совмещенной системы однофотонной и рентгеновской компьютерной томографии (ОФЭКТ/КТ), которая предоставляет врачу полную информацию об анатомическом расположении опухоли и рецепторной плотности. Нельзя не отметить тот факт, что результаты ССР представляют наибольший интерес для планирования и оценки эффективности таргетной, в том числе радионуклидной, терапии НЭО.

Сцинтиграфия всего тела с 123I метайодбензил-гуанидином

Синтетический аналог норадреналина метайод-бензилгуанидин (МИБГ), меченный 123I и 131I, широко применяется в мировой клинической практике для диагностики и лечения НЭО нейроэктодермального происхождения. Чувствительность и специфичность функциональной топической диагностики феохромоцитом и параганглиом с помощью сцинтиграфии с 123I-МИБГ достигают 83–100 % и 95–100 % соот- ветственно [38, 41]. По данным многоцентрового исследования, чувствительность сцинтиграфии с 123I-МИБГ в выявлении феохромоцитом составляет 88 %, специфичность – 70 %, тогда как для идентификации параганглиом чувствительность метода не превышала 75 % при специфичности – 100 %. Также отмечена высокая чувствительность метода в обнаружении метастазов злокачественной феохромоцитомы – 83 % [52]. Сходные результаты получены С.В. Ширяевым, который продемонстрировал эффективность сцинтиграфии с 123I-МИБГ для диагностики метастатического поражения печени при хромаффинных опухолях, по его данным, чувствительность и специфичность метода достигали 100 % [6].

Недавно были опубликованы данные метаанализа 15 клинических исследований с 123I-МИБГ, обобщенная чувствительность сцинтиграфии с 123I-МИБГ в диагностике НЭО нейроэктодермального происхождения составила 94 %, специфичность – 92 % [24]. Причинами ложноотрицательных результатов послужили малые размеры новообразований. Рекомендуется неукоснительно соблюдать требования, предъявляемые к подготовке пациента к исследованию: заблаговременная отмена йодсодержащих препаратов (в том числе диагностических контрастных веществ), медикаментозная блокада ткани щитовидной железы раствором Люголя или перхлоратом калия перед введением 123I-МИБГ и др. Согласно клиническим рекомендациям первого международного симпозиума по вопросам феохромоцитомы от выполнения сцинтиграфии с 123I-МИБГ можно воздержаться при опухолях надпочечника <5 см в диаметре, при которых отмечается существенное повышение уровня метанефрина в плазме или моче. Это объясняется тем, что небольшие опухоли редко метастазируют, а опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве случаев расположены в надпочечнике [5].

Как было показано в исследованиях последних лет, высокое накопление 123I-МИБГ также наблюдается в карциноидах [15, 27]. С.В. Ширяевым было установлено, что чувствительность и специфичность сцинтиграфии с 123I-МИБГ, выполненной в томографическом режиме (ОФЭКТ), при диагностике метастазов в печень карциноидных опухолей составляет 41 % и 100 % соответственно. Эффективность метода зависела от локализации первичной опухоли, и автор рекомендует процедуру ОФЭКТ с 123I-МИБГ только для диагностики метастазов карциноида тонкой кишки и легкого [6]. В сравнительных исследованиях информативности сцинтиграфии с 123I-МИБГ и 111In-DOТА-октреотидом продемонстрировано превосходство последней по чувствительности в идентификации НЭО, однако сделано предположение, что 123I-МИБГ может успешно применяться в случае отрицательных результатов сцинтиграфии с мечеными лигандами соматостатиновых рецепторов [28].

Позитронная эмиссионная томография

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) – технология радионуклидной визуализации, основанная в 70-х годах прошлого столетия, с 80-х годов стала доступной для клинической медицины. Радиофармацевтические препараты, используемые при выполнении ПЭТ, являются естественными питательными веществами для клеток живого организма, их метаболитами или синтетическими аналогами, а включение в их состав радионуклидов не влияет на биохимические свойства. Основные показания для ПЭТ: диагностика первичных опухолей различных локализаций; определение распространенности метастатического поражения; планирование лучевой и таргетной терапии; прогнозирование течения заболевания и оценка эффективности противоопухолевого лечения. Динамика стандартного уровня поглощения изотопа (SUV – отношение аккумуляции РФП в опухолевом очаге к общей введенной в организм пациента активности) определяет эффективность проведенного лечения.

Позитронная эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой

Наиболее широко в онкологической практике применяется синтетический аналог глюкозы – 18F-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ). К сожалению, ПЭТ с 18F-ФДГ обладает низкой диагностической эффективностью в отношении НЭО, так как большинство этих опухолей высоко дифференцированы и имеют низкий пролиферативный потенциал. Тем не менее ФДГ-позитивный результат диагностики нейроэндокринных неоплазий свидетельствует о низкой дифференцировке опухоли и неблагоприятном прогнозе. В исследовании T. Binderup et al. [13] было установлено, что чувствительность ПЭТ с 18F-ФДГ в идентификации НЭО не превышает 58 %, при этом положительные результаты ПЭТ ассоциировались с высоким относительным риском смерти – 10,3. В течение первого года наблюдения за пациентами летальный исход зафиксирован у 13 (23 %) пациентов с позитивными результатами ПЭТ с 18F-ФДГ, тогда как из ПЭТ-негативной когорты умер только 1 (2 %) больной.

Значимыми предикторами общей выживаемости были обозначены иммуногистохимический показатель Ki67 и максимальное значение стандартного уровня поглощения РФП в опухоли (SUV максимальный), относительный риск летального исхода составил для показателя Ki67 – 2,6, а для SUV максимальный – 8,8. В свою очередь, при помощи мультивариантного анализа было установлено, что только максимальное значение SUV в опухоли действительно обладает прогностической ценностью и предсказывает длительную выживаемость без прогрессирования (относительный риск – 8,4, р<0,001). На основании результатов сравнительного анализа информативности сцинтиграфии с 123I-МИБГ и 111In-DOТА-октреотидом, а также ПЭТ с 18F-ФДГ было установлено, что наибольшей чувствительностью в отношении карциноидов обладает ССР [13]. Однако именно ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет обнаружить опухоли с высоким пролиферативным индексом, в которых, как правило, отсутствует накопление меченого октреотида.

Учитывая низкую чувствительность ПЭТ с 18F-ФДГ, для диагностики НЭО нашли широкое применение другие группы РФП: 18F-фтор-L-дигидроксифенилаланин, 11С-гидрокси-L-триптофан и лиганды соматостатиновых рецепторов, меченные 68Ga.

Позитронная эмиссионная томография с 18F-ДОПА

18F-фтор-L-дигидроксифенилаланин (18F-ДОПА) – синтетический аналог предшественника норадреналина – фенилаланина. В основе фармакодинамики этого РФП лежит способность клеток нейроэктодермального происхождения к продукции катехоламинов и их депонированию в секреторных гранулах. В НЭО, образованных хромаффинными клетками, как правило, отмечается высокий захват РФП 18F-ДОПА, что обеспечивает позитивную радионуклидную визуализацию патологического очага. Подобно своему биологическому аналогу, 18F-ДОПА транспортируется в опухолевую клетку при помощи трансмембранного переносчика аминокислот L-типа. Под действием L-аминокислотной декарбоксилазы происходит последовательное метаболическое превращение 18F-ДОПА в 18F-фтордопамин, а затем во 18F-фторнорэпинефрин, который депонируется в секреторных гранулах. Для улучшения качества радионуклидного изображения опухоли перед исследованием пациенту назначают прием препарата «Карбидопа» – ингибитора L-аминокислотной декарбоксилазы, который препятствует внутриклеточным метаболическим превращениям 18F-ДОПА и способствует его накоплению в патологическом очаге.

В первую очередь РФП 18F-ДОПА используется для диагностики феохромоцитом и параганглиом. По данным H. Minn et al. (2009), диагностическая точность метода в определении первичного очага составила 90 %, а при стадировании опухолевого процесса – 100 % [39]. К аналогичному выводу приходят F. Imani et al. [23]. В исследовании D. Taieb et al. (2008) по данным ПЭТ с 18F-ДОПА удалось идентифицировать большее число опухолевых очагов феохромоцитомы и параганглиомы, чем по результатам сцинтиграфии с 123I-МИБГ, что объясняется высокой разрешающей способностью ПЭТ [49]. Следует отметить, что при дедифференцировке метастазов злокачественной феохромоцитомы диагностическая эффективность 18F-ДОПА существенно уменьшается, в этом случае целесообразно назначение ПЭТ с 18F-ФДГ [25].

Впервые о возможностях диагностики НЭО гастропанкреатодуоденальной области с помощью меченой ДОПА сообщается в исследовании, выполненном еще в 1995 г. [7]. На небольшой группе пациентов (n=22) с рентгенологическими и биохимическими признаками НЭО поджелудочной железы были продемонстрированы истинно положительные результаты ПЭТ у 50 % больных. Ложноотрицательные данные наблюдались в случаях нефункционирующих неоплазий и при малых размерах инсулином. По данным S. Kauhаnen et al. (2009), 18F-ДОПА-негативные результаты отмечены у пациентов с аденокарциномами [30]. В работе P. Jager [25] показано диагностическое превосходство ПЭТ с 18F-ДОПА над сцинтиграфией с 111In-DOТА-октреотидом в определении НЭО гастропанкреатодуоденальных карциноидов. На основании накопленного мирового опыта в работе V. Ambrosini et al. (2008) сформулированы показания к выполнению этой процедуры при опухолях желудочно-кишечного тракта [9]. Авторы подчеркивают, что исследование оправданно лишь при функционирующих карциноидах, в других клинических ситуациях целесообразно применять

ПЭТ с 18F-ФДГ или с мечеными лигандами к соматостатиновым рецепторам.

ПЭТ с 18F-ДОПА высокоэффективна для определения рецидива медуллярного рака щитовидной железы и стадирования опухолевого процесса. Диагностическая точность процедуры существенно повышается при использовании совмещенной системы позитронно-эмиссионной и рентгеновской компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) [12, 30], при этом ПЭТ/КТ рекомендуют для стадирования заболевания в первую очередь пациентам, которым запланировано хирургическое лечение. ПЭТ с 18F-ФДГ играет немаловажную роль для диагностики низкодифференцированной рецидивной опухоли медуллярного рака щитовидной железы, когда диагностическая эффективность ПЭТ с 18F-ДОПА весьма ограничена [12, 31].

Важным аспектом применения ПЭТ с 18F-ДОПА остается топическая диагностика патологического очага в поджелудочной железе при фокальной форме врожденного гиперинсулинизма. Эта технология обладает чувствительностью 90 % и специфичностью 100 %, поэтому широко используется в зарубежных клиниках для планирования хирургического лечения этой патологии [40]. Между тем возможности ПЭТ с 18F-ДОПА для идентификации диффузной формы гиперинсулинизма невысоки, поэтому перед назначением радиоизотопной процедуры оправдано выполнение генетического типирования с целью дифференциальной диагностики фокальной и диффузной форм врожденного гиперинсулинизма.

В зарубежной литературе имеются работы о возможности применения ПЭТ с 18F-ДОПА у взрослых для определения инсулином и гиперплазии поджелудочной железы [29]. Получены весьма обнадеживающие результаты, подтверждающие высокую чувствительность ПЭТ с 18F-ДОПА при определении инсулином и бета-клеточной гиперплазии поджелудочной железы по сравнению с анатомическими методами лучевой визуализации: КТ, МРТ, УЗИ [39]. При этом авторы рекомендуют воздержаться от премедикации карбидопой для повышения диагностической точности метода.

Позитронная эмиссионная томография с 11С-гидрокси-L-триптофаном

Радиофармацевтический препарат 11С-гидрокси-L-триптофан представляет собой синтетический аналог аминокислоты – предшественника серотонина. Трансмембранный переносчик аминокислот

L-типа транспортирует 11С-гидрокси-L-триптофан в опухолевую клетку, в которой под воздействием L-аминокислотной декарбоксилазы происходит его последовательное метаболическое превращение в меченый серотонин, депонирование в секреторных гранулах и разрушение под действием монаминок-сидазы. Как и при исследовании с 18F-ДОПА, улучшению качества сцинтиграфического изображения способствует пероральный прием 200 мг карбидопы перед введением РФП.

В литературе имеется ограниченное число публикаций, посвященных ПЭТ с 11С-гидрокси-L-триптофаном при НЭО [32]. В исследованиях H. Orlefors et al. (1998, 2005) продемонстрирована высокая чувствительность метода в обнаружении функционирующих карциноидных опухолей и их метастазов, а также ранней оценке эффективности таргетной терапии [42, 43]. По данным этих авторов, опухоли с максимальным размером от 6 мм до 3 см были диагностированы в 95 % (36/38) случаев при помощи ПЭТ, в 84 % – путем сцинтиграфии с 111In-DOТА-октреотидом и у 79% пациентов по данным рентгеновской компьютерной томографии. Следует отметить, что специфичность ПЭТ составила 100 %. Причиной ложноотрицательных результатов явилась низкая дифференцировка опухоли и, соответственно, потеря атипичной клеткой способности к синтезу и депонированию серотонина. На основании результатов сравнительных исследований авторами сделано заключение, что основными показаниями к ПЭТ с 11С-гидрокси-L-триптофаном являются НЭО малых размеров (от 6 мм), подозрение на рецидив опухоли, а также диагностика инциденталом – случайно обнаруженных новообразований нейроэндокринной природы, независимо от их гормональной активности [48].

Позитронная эмиссионная томография с лигандами соматостатиновых рецепторов, меченных 68Ga

Разработка технологии получения радиофармацевтических препаратов генераторного производства для ПЭТ, к которым относится изотоп 68Ga, представляется весьма перспективным направлением в области радиофармацевтики. DOTA-конъюгированные аналоги соматостатина, меченные 68Ga, занимают основную часть научно-практических разработок в области радиофармацевтических соединений на основе изотопа 68Ga [4]. В отличие от 18F-ДОПА и 11С-гидрокси-L-триптофана, 68Ga-DOTA-пептиды не участвуют в метаболизме клеток опухолевых, но предоставляют врачу важную информацию о плотности соматостатиновых рецепторов, которая, в свою очередь, необходима для выбора терапии. В настоящее время наиболее часто используемыми мечеными DOTA-конъюгированными пептидами для диагностики НЭО являются 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. Высокая скорость фармакокинетических процессов 68Ga-DOTA-TOC обеспечивает получение высококачественного сцинтиграфического изображения уже через 1 ч после введения РФП. В публикациях, посвященных диагностическим возможностям 68Ga-DOTA-TOC, показана исключительно высокая чувствительность метода (95–100 %) в определении нейроэндокринных неоплазий различных локализаций [17, 18, 22, 23, 26, 33].

Результаты сравнительного анализа информативности ССР с 111In-DOТА-октреотидом и ПЭТ с 68Ga-DOTA-TOC убедительно продемонстрировали преимущества последней в определении опухолевых очагов малых размеров и метастазов в лимфатические узлы и кости, чувствительность ПЭТ с 68Ga-DOTA-TOC (97 %) была существенно выше, по сравнению с ССР (52 %) и КТ (61 %) [18, 45]. Больший интерес представляют соединения 68Ga-DOTA-NOC и 68Ga-DOTA-TАТЕ, первый из которых обладает более высоким сродством к соматостатиновым рецепторам 3-го субтипа и второй – к рецепторам 2-го субтипа по сравнению с 68Ga-DOTA-TOC [10]. Для обоих РФП установлена высокая чувствительность в определении метастазов различных локализаций [16, 44, 46]. Вывод о беспрецедентной диагностической эффективности ПЭТ и ПЭТ/КТ с меченными DOTA-пептидами был впоследствии подтвержден результатами метаанализа 16 исследований, включавших в общей сложности 567 пациентов с НЭО [51]. Объединенная чувствительность метода достигала 93 % (95 % доверительный интервал – 91–95 %) и объединенная специфичность – 91 % (95 % доверительный интервал – 82–97 %). ПЭТ/КТ с меченными DOTA-пептидами рекомендована в качестве первоочередного при подозрении на НЭО легочной и абдоминальной локализаций.

Сравнительные исследования информативности сцинтиграфии с [111In-DTРA]-октреотидом и ПЭТ с [67Ga-DOTA]-ТАТЕ убедительно демонстрируют преимущество последней как по чувствительности

(85 % против 100 %), так и по специфичности (98 % против 100 %) [34, 47]. Также обнаружена более высокая чувствительность ПЭТ с 68Ga-DOTA-TOC по сравнению со сцинтиграфией с 123I-МИБГ в определении первичного очага и метастазов злокачественной феохромоцитомы (91,7 % против 63,3 %) и нейробластомы (97,2 % против 90,7 %) [8]. При ПЭТ с 68Ga-DOTA-NOC было идентифицировано большее количество очагов, чем при исследовании с 18F-ДОПА (71 против 45), в том числе первичных новообразований (6 против 2) [9]. Похожие результаты получены в отношении 68Ga-DOTA-TATE у 25 пациентов с высокодифференцированными злокачественными НЭО: чувствительность для ПЭТ с 68Ga-DOTA-TATE была значительно выше, чем у 8F-DOPA (96 % против 56 %) [21]. Следует отметить, что высокое накопление меченых DOTA-пептидов преимущественно наблюдается в нефункционирующих НЭО.

В последнее время в медицине активно развивается новая концепция – тераностика, которая объединяет в себе идентификацию и лечение НЭО путем создания «идеальной пары» диагностического и радиотерапевтического РФП. Примерами такой «идеальной пары» могут служить 123I-МИБГ и 131I-МИБГ, 68Ga-DOTA-TОС и 177Lu-DOTA-TОС. Создание меченых пар, обладающих диагностическим и радиотерапевтическим свойствами, открывает возможности для индивидуализации и планирования пептидно-рецепторной радионуклидной терапии, позволяет преодолевать нежелательные различия в биодоступности и селективности лекарственных веществ.

Обобщая вышесказанное, следует отметить, что активное внедрение в клиническую практику инновационных радионуклидных технологий визуализации и терапии открывает широкие перспективы ранней диагностики, стадирования и эффективного лечения нерезектабельных форм нейроэндокринных опухолей различных локализаций.