Методы реканализации при стенозирующем раке пищевода, желудка и 12-перстной кишки (обзор литературы)

Рак пищевода (РП) занимает 8-е место в структуре злокачественных новообразований в мире и является основной причиной опухолевого стеноза верхних отделов желудочно-кишечного тракта с развитием дисфагии [47]. Среди общего числа злокачественных новообразований доля РП составляет 3,8 % [39], при этом III и IV стадию заболевания имели 37,5 % и 30,5 % пациентов соответственно. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составила 63,6 % [10].

Известно, что основным гистологическим типом РП до 70-х годов прошлого столетия являлся плоскоклеточный рак [28]. В течение последних 30 лет в мире отмечено нарастание количества случаев аденокарциномы. В настоящее время РП, локализующийся в верхней или средней трети органа, чаще имеет плоскоклеточную структуру, а в нижней трети или в зоне пищеводно-желудочного перехода – структуру аденокарциномы [37, 46].

Географические регионы наибольшего риска РП простираются от северной части Ирана через республики Центральной Азии до севера Китая, где в 90 % случаев регистрируется плоскоклеточный РП (ПРП) [38, 89]. Предположительно развитие ПРП в этих регионах связано с низким объемом потребления фруктов и овощей, приемом горячих и спиртных напитков [44, 55, 95]. В регионах с низкой частотой РП (США и ряд стран Западной Европы) курение и чрезмерное употребление алкоголя являются причиной около 90 % ПРП [35]. В этих странах курение, избыточный вес и хроническая гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, являющаяся триггерным механизмом для формирования пищевода Барретта, считаются основными факторами риска развития аденокарциномы пищевода (АП) [35, 48]. Частота ПРП неуклонно снижается в западных странах в связи с долгосрочным снижением потребления табака и алкоголя [23].

Распределение РП по гистологическому типу наиболее детально изучено в США с оценкой зависимости частоты РП от пола, возраста и расы пациентов [27]. Отмечено, что частота РП отли- чается между чернокожим и белым населением в пределах одной страны. Общая заболеваемость РП в США увеличивается только среди белого населения. При этом она снижается среди всех расовых/ этнических групп. За период с 1977 по 2005 г. было выявлено более 27 000 первичных случаев инвазивного РП. Из них среди белого населения – 22 704, среди чернокожего – 5003 наблюдения. На долю плоскоклеточного рака приходится 87 % РП у чернокожих и 45 % – у белых. Частота ПРП у чернокожих мужчин в 4 раза выше, чем среди белых, – 13,6 против 2,7 на 100 тыс. соответственно. С другой стороны, частота АП среди белых мужчин в 5 раз выше, чем среди чернокожих, – 3,7 против 0,8 на 100 тыс. соответственно. У женского населения США картина несколько иная. Общая заболеваемость РП у негритянок сокращается, хотя и менее быстрыми темпами, чем среди мужчин. У белых женщин заболеваемость остается относительно стабильной.

Удельный вес РП в России среди других онкологических заболеваний составляет около 2 % и имеет тенденцию к снижению [10]. В 2010 г. абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом составило 6782 человека. По территориям федеральных округов России РП распространен неравномерно. Самое низкое количество впервые выявленного РП отмечено в Северо-Кавказском ФО (357), самое большое – в Центральном ФО (1786) и в Приволжском ФО (1638). В Центральном федеральном округе по числу впервые выявленных случаев РП лидируют Москва и Московская область – 386 и 371 заболевший соответственно [10].

Хирургическое вмешательство остается методом выбора в лечении больных с местнораспространенным РП и применяется у 10–30 % впервые выявленных больных [8]. Известно, что 5-летняя выживаемость после хирургического лечения в среднем составляет 6–20 % [4, 9], достигая при РП I–II стадии 40 % [82]. Одной из причин рецидива РП является наличие клеток рака по линии резекции пищевода, которое выявляется в 17–28 %. У 20 % радикально оперированных больных диагностируется местный рецидив рака в зоне анастомоза с развитием опухолевого стеноза и дисфагии [3].

К сожалению, большинство больных РП, 60–70 %, на момент первого обращения являются инкурабельными и поступают в лечебные учреждения с III–IV стадией заболевания [1]. До 80 % инкурабельных больных РП имеют возраст старше 50 лет и страдают тяжелыми сопутствующими заболеваниями [8, 40]. Принимая во внимание неудовлетворительные результаты лечения больных с распространенным РП, в последние годы отдается предпочтение различным вариантам эндоскопического паллиативного лечения, преследующего 3 основные задачи: устранение или уменьшение дисфагии, повышение качества жизни, увеличение выживаемости [7].

При распространенном стенозирующем РП и РЖ возможно наложение гастростомы, еюностомы или пожизненная установка назо-интестинального зонда, который тяжело переносится больными ввиду психологической дезадаптации: резко изменяется форма питания, пациент вынужден отказываться от многолетних предпочтений в пище, исключается получение положительных эмоций от вкуса принимаемых продуктов и т.д. [5, 53].

Дистанционная лучевая терапия до последнего времени являлась одним из основных методов паллиативной помощи при распространенном стенозирующем РП. Однако только у 40 % больных отмечается позитивный эффект в виде частичной регрессии опухоли и уменьшения дисфагии [52, 64]. Для достижения заметного клинического результата суммарная очаговая доза в режиме обычного фракционирования должна составлять не менее 45 Гр, но только половина этих больных из-за тяжелого общего состояния выдерживает месячный курс лучевой терапии [14, 65].

Вопрос о лечебном потенциале лучевой терапии при РП и сравнение ее эффективности с хирургическим лечением длительное время оставался открытым. PubMed®, Medline® и Web of Science® определили 6 рандомизированных исследований [72], включивших 929 пациентов, в которых сравнивались эффективность лучевой/химиолучевой терапии с оперативным лечением или хирургическим лечением с предоперационной лучевой терапией у пациентов с потенциально операбельным ПРП. Оказалось, что общая выживаемость при хирургическом лечении и химиолучевой терапии была эквивалентна (отношение рисков (ОР) 0,98

[95 % ДИ 0,8–1,2, р=0,84]). Отмечена тенденция к большему количеству смертей, связанных с опухолевым прогрессированием в группах с лучевой и химиолучевой терапией (ОР 1,19 [0,98–1,44], р=0,07) за счет высокой частоты локо-регионарного метастазирования (ОР 1,54 [1,2–1,98], р=0,0007). Смертность, связанная с лечением, была ниже в группах нехирургического лечения (ОР 0,16 [0–0,89], р=0,001). Протокол соответствия также был лучше при консервативном лечении. Отмечено, что высокая частота отдаленного метастазирования (ОР 0,72 [0,52–1,01], р=0,06) ухудшает канцер-специфическую выживаемость у пациентов, оперированных по поводу ПРП. На основании данных этих исследований сделан вывод, что у пациентов с распространенным стенозирующим РП более безопасной является химиолучевая терапия, особенно при тяжелой сопутствующей патологии.

В ряде случаев выраженный клинический эффект сочетанной лучевой терапии позволяет продолжить лучевое лечение по радикальной программе и добиться стойкой длительной клинической ремиссии и улучшения качества жизни больных [2]. Такие тяжелые осложнения, как профузное кровотечение, перфорация пищевода или пищеводные свищи, при лучевой терапии у больных РП встречаются редко в 2–8 % случаев [64]. Однако частота лучевых реакций при паллиативном лечении достигает 80 %, наиболее частыми являются эзофагиты различной степени выраженности – до 30 %, рубцовые стриктуры пищевода – 5–30 % [59, 64]. При этом режимы гипофракционирования являются более безопасными [79].

Местный терапевтический эффект после брахитерапии или сочетанной лучевой терапии наблюдается у 56–71 % больных со стенозирующим РП, а средняя продолжительность жизни составляет 13 мес [11, 68]. Рандомизированные исследования [42] указывают, что однократный сеанс внутрипросветной брахитерапии с использованием одной фракции 12 Гр обеспечивает более долгосрочное устранение дисфагии с улучшением качества жизни, особенно в сочетании с последующим стентированием [87]. Необходимо помнить, что проведение брахитерапии возможно при сохранении просвета в пищеводе, достаточного для установки эндостата, или требуется предварительная реканализация просвета.

При лучевой терапии местнораспространенного РП отмечается корреляция между полной регрес- сией опухоли, наблюдаемой в 20–25 %, и выживаемостью больных. При этом показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости могут составлять 37,5, 10 и 10 % соответственно, с медианой выживаемости 7,3 мес [45].

Эндоскопическое лечение

С первой половины прошлого столетия ведется активных поиск новых методик устранения дисфагии. Первоначально для этого использовались спирали из серебряной проволоки, тубы из латекса, полиэтилена и др. [7]. В 1959 г. L.R. Celestin опубликовал наблюдение, в котором впервые описана интраоперационная установка пластикового стента при РП [24]. В 1970 г. M. Atkinson [15] предложил метод эндоскопической установки пластиковых стентов диаметром 10–12 мм. В период отработки метода была отмечена высокая частота тяжелых осложнений – 36 %, летальность достигала 16 % [88]. Пациенты отмечали стойкий болевой синдром, значительные ограничения в объеме и качественном составе пищи.

Первое описание эндоскопической методики установки саморасправляющегося металлического стента (СМС) было сделано B. Frimberger в 1983 г. [36]. В настоящее время в клинической практике используется большое количество типов СМС для всех локализаций в пищеварительном тракте, как с полимерным покрытием, так и без него, различного диаметра раскрытия [50].

Современные стенты изготавливают из нити-нола (сплав титана и никеля) или из нержавею- щих сплавов стали. Нитинол обладает памятью формы, что обеспечивает его расправление под действием температуры тела [56]. Нитинол не ферромагнетик, и пациенты могут подвергаться магнитно-резонансной томографии сразу после стентирования. Стенты из нержавеющей стали подвержены миграционным силам во время МРТ, производимой в ранний период (3–6 нед) после установки [78]. Все СМС не обнаруживаются системами безопасности аэропорта [78].

В зависимости от наличия покрытия стенок стенты подразделяются на 2 основных типа: покрытые и непокрытые. Для внутреннего и/или наружного покрытия используются полиэтилен, силикон, полиуретан и др. [7]. Стенты, не покрытые полимерным пластическим материалом, менее подвержены миграции [57, 70], однако склонны к прорастанию опухолью. Первые пищеводные стенты [36] были непокрытыми. Частота рестенозирования просвета за счет опухолевого прорастания варьирует от 3 до 50 % [57, 83] и, очевидно, зависит от конструкции стента, локализации стеноза, эффективности дополнительного противоопухолевого лечения. Средняя частота рестенозирования, по данным литературы, составляет 25 % [13]. Покрытые пищеводные СМС более подвержены миграции, вследствие их меньшей интеграции со стенкой пищевода [91].

Наиболее часто используются следующие типы стентов:

• 1.    Gianturco-Z стенты [34, 93], Wilson-Cook Medical Inc, Wilson-Salem UK Ltd., США. Стенты изготовлены из нержавеющей стали с полиэтиленовым покрытием и расширением на концах. Анти-рефлюксный механизм Dua-стента представлен полиуретановым рукавом длиной 8 см.

• 2.    Song стент [19], Sooho Medi-Tech Co., Корея. Это Gianturco Z стент с модификациями: полиуретановым покрытием и нитью для извлечения.

• 3.    Choo и Hanaro стенты [22, 41], производства M.I.Tech Co., Южная Корея. Изготовлены из нити-нола с силиконовым покрытием, снабжены лассо с обоих концов. Выпускается несколько подтипов стентов: 1) симметричный; 2) асимметричный; 3) шеечный; 4) с Shim’s техникой фиксирования стента в пищеводе; 5) с антирефлюксным клапаном, представленным трехстворчатой конструкцией наподобие трикуспидального сердечного клапана, прикрепленного к внутренней поверхности

• 4.    ELLA стенты [76], производства ELLA-CS, Чешская республика. Линейка Boubella, Flexella, HV изготовлена из нержавеющего сплава стали с полным или частичным полиэтиленовым покрытием с антирефлюксным клапаном. Стенты Flexella, HV-PLUS изготовлены из нитинола с силиконовым покрытием, с антирефлюксными клапанами.

• 5.    Ultraflex стент [22], производства Boston Scientific Inc, США. Имеют двойное полиуретановое покрытие, не вовлекающее проксимальный и дистальный концы. Сплетены особым образом («трикотажные петли») из единой нити нитинола, что дало им высокие эластичные и антимиграцион-ные свойства. Не рекомендуется смещать стенты в пищеводе, из-за вероятного повреждения плетения металлического каркаса.

• 6.    Flamingo Wallstent стент [96], производства Boston Scientific Inc., Watertown, Massachusetts, USA. Выполнен из нержавеющей стали с внутренним полимерным покрытием, суживающимся в дистальном направлении. Разработан для устранения стеноза в кардиальном отделе.

• 7.    Polyflex стент [92], производства Boston Scientific Corp., USA. Неметаллический, плетеный стент из полиэстера, полностью покрытый силиконом. Проксимальный конец расширен в виде воронки (на 25 % больше диаметра). Проксимальный и дистальный концы покрыты силиконом для предотвращения краевой гиперплазии слизистой оболочки вследствие травматизации. Стент нуждается в сборке непосредственно перед установкой. Рекомендуется при доброкачественных стенозах [67].

дистальной части стента; 6) пилородуоденальный стент с покрытием и без покрытия и др.

Несмотря на многочисленность типов СМС, в литературе очень мало работ, посвященных сравнительной оценке стентов разной конструкции: сравнение Ultraflex и Esophacoil [74], Ultraflex и Choo [22], Gianturco Z, Ultraflex и Flamingo Wallstent [32], Ultraflex и Ella [76] и др.

Сначала метод стентирования применяли только для устранения дисфагии у больных с неоперабельным РП [36]. В дальнейшем показания для стентирования были значительно расширены, включая экстраорганную компрессию пищевода, рецидив рака в зоне анастомоза, стенозирующие формы РП, осложненные пищеводно-медиастинальными и пищеводно-респираторными свищами, а также ятрогенную перфорацию стенки пищевода [63, 84]. Метод стентирования также применяется при наличии противопоказаний к химиолучевой терапии первой линии [18], а также при категорическом отказе пациента от хирургического лечения или в случае полной дисфагии, в группе пациентов, готовящихся к хирургическому или комбинированному лечению [16]. Эти же авторы [16] сформулировали следующие противопоказания к стентированию при злокачественных стенозах: отсутствие дисфагии на этапе подготовки к комбинированному лечению или в процессе консервативного лечения, опухолевый стеноз в пределах 1–2 см от верхнего пищеводного сфинктера, непереносимость процедуры по тяжести общего состояния, неконтролируемый геморрагический синдром, риск трахеальной компрессии и асфиксии.

При долгосрочном исследовании пациентов с опухолевым стенозом пищевода [77] установлено, что размещение стента является наиболее безопасной и эффективной процедурой, обеспечивающей непосредственное облегчение при дисфагии у 96 % пациентов с низким уровенем летальности, малым количеством осложнений и длительной эффективностью [73]. По мере накопления клинического опыта по использованию СМС появилось значительное количество работ, сравнивающих не только эффективность стентирования различными типами и моделями стентов, но и другие методы реканализации просвета полого органа.

В проспективном рандомизированном исследовании, выполненном A. Adam et al. [13], сравнивалась эффективность лазерной реканализации (ЛР) и стентирования при стенозирующем РП. Показано, что установка СМС с покрытием или без него превосходит ЛР по степени устранения дисфагии. Уровень дисфагии в среднем уменьшался на 2 балла (из 4 возможных) при стентировании и только на 1 балл – при ЛР. При этом отмечено, что 26 % стентов с покрытием мигрировало. По данным других авторов [75], ЛР при РП применяется в настоящее время редко, и одним из ее недостатков является необходимость в повторных процедурах – от 4 до 6 сеансов, при средней продолжительности жизни 6 мес. Частота перфорации пищевода при лазерной реканализации невысока, она составляет 2 %.

В рандомизированном, контролируемом исследовании, проведенном K. Knyrim et al. [49], сравнивающем эффективность использования силиконовых пищеводных стентов с СМС, продемонстрировано, что использование последних связано с меньшим количеством осложнений (в группе с СМС осложнений при установке не было), предполагает более короткий послеоперационный период нахождения в стационаре – 12,5 ± 2,1 дня при применении пластиковых стентов против 5,4 ± 1,0 при саморасправляющихся металлических (р=0,005). В работе U. Wenger et al. [94] проведено сравнительное исследование оценки экономической эффективности стентирования и внутрипросветной брахитерапии у 60 пациентов со стенозирующим РП. Показана большая рентабельность эндоскопического стентирования по отношению к брахитерапии, средние пожизненные затраты у пациентов с эндопротезами составили 17690 €, при брахитерапии – 33171 € (р=0,005).

Стентирование при стенозирующем раке шейного отдела пищевода остается нерешенной проблемой в современной паллиативной онкологии. Нами не найдено работ, посвященных стентированию при локализации опухоли ближе чем 2 см от уровня верхнего пищеводного сфинктера. Однако есть данные, указывающие, что при стентировании шейного отдела пищевода успех возможен в 96–100 % случаев, а снижение уровня дисфагии констатируется в пределах 1–3 баллов (из 4 возможных) [92, 96].

Все исследователи отмечают, что первые 7–10 сут после стентирования верхней трети пищевода сопровождаются чувством инородного тела. Для уменьшения этого побочного эффекта применяются стенты диаметром 18 мм, без проксимальной воронки, такие как специальный подтип стента Choo-Cervical [80]. Указано на позитивные результаты в стентировании шейного отдела при использовании сверхгибких, сплетенных из 1 нити Ultraflex [33]. Тем не менее с учетом их размеров (проксимальная воронка диаметром 28 мм, диаметр «тела» стента – 23 мм), данный тип стента считаем возможным использовать, начиная с верхнегрудного отдела пищевода.

Отдельно необходимо рассмотреть стентирование в области кардио-эзофагеального перехода. Отличием СМС для этой зоны является наличие антирефлюксного клапана (створки или «рукава»), необходимого для предотвращения желудочнопищеводного рефлюкса (Choo, Hanaro, Ella) [31]. Один из вариантов Z-стента содержит односторонний клапан для предупреждения рефлюкса

• [81 ]. Риск миграции стента в кардиальном отделе самый высокий, так как только проксимальная часть стента, находящегося в просвете пищевода, выполняет якорную функцию [51, 84]. Для предупреждения рекомендуется применение тех типов стентов, которые имеют специальные антимигра-ционные приспособления [29]. Частота пищеводномедиастинальных и пищеводно-респираторных свищей в среднем составляет 5 % (при раке пищевода – 1–22 %, при бронхогенном раке – менее 1 %) [24]. Показана возможность полной герметизации просвета пищевода с одновременным снижением уровня дисфагии в 80–91 % случаев [21, 61, 73].

Ретроспективные исследования показали, что рецидив дисфагии в результате прорастания опухолью непокрытых стентов развивается в среднем в 25 % [13]. При установке СМС с пластиковым покрытием повторная дисфагия обычно развивается из-за обрастания опухолью проксимального или дистального края стента, которая регистрируется в 12–16 % [20]. Редко, в 1,5–7 %, наблюдается обтурация СМС пищевыми массами [86, 90]. Аррозивное кровотечение встречается в 3–6 % и редко является причиной смерти пациента. Пролежни стенки пищевода стентом с формированием свищевого хода описаны в крайне редких случаях (до 1 %) [90] и возникают вследствие неверного выбора модели и диаметра стента. Большинство осложнений (69,2 %) после стентирования удается купировать при помощи повторного эндоскопического вмешательства [17].

Данные литературы по медиане выживаемости разноречивы в связи с большой гетерогенностью групп по стадии, гистологическому типу опухоли, тяжести сопутствующей патологии и кахексии, объему дополнительного лечения. Так, по данным S.P. Monga et al. [62], средняя продолжительность жизни пациентов с распространенным стенозирующим РП составляет 90 дней. По данным A. Turkyilmaz et al. [90], продолжительность жизни после стентирования колеблется от 2 до 993 дней, в среднем – 177,3 ± 59,3 дня. Похожие результаты получены A. Balazs et al. [17]: средняя продолжительность жизни пациентов с раком пищевода после стентирования составила 5,4 мес. Интересные данные 10-летнего опыта стентирования представлены D.J. Stewart et al. [86], медиана выживаемости среди пациентов с раком пищевода после стентирования составила 3 (1,5–7) мес, а в подгруппе пациентов с обрастанием опухолью – 9,2 мес. Таким образом, все перечисленные выше методы паллиативного лечения больных со стенозирующим РП и РЖ не лишены недостатков.

Химиотерапевтические и лучевые методы показаны лишь пациентам без кахексии и с минимальной сопутствующей патологией, лучевые методы часто осложняются тяжелыми рубцовыми стенозами и эзофагитами, вызывающими впоследствии повторную дисфагию. Хирургическое паллиативное лечение сопряжено с высоким риском осложнений, имеет длительный послеоперационный период, требует крупных материальных затрат. Хирургическая гастростомия характеризуется относительно высокой 30-дневной летальностью и низким качеством жизни. Ряд эндоскопических методик реканализации просвета (инъекция абсолютного этанола, электрокоагуляция) дают кратковременный эффект, и требуется проведение многокурсовой терапии. Лазерная реканализация, позволяя достигнуть более стойкого результата, сопряжена с высоким риском тяжелых осложнений. Фотодинамическая терапия, используемая как монометод в паллиативном лечении, безопасна, имеет меньшее число осложнений, но требует многокурсового применения и значительных материальных затрат. Ригидные, нерасправляющиеся стенты не имеют преимуществ перед СМС и в сравнении с последними проигрывают в эффективности.

Таким образом, исходя из данных мировой литературы, можно сделать вывод, что в настоящее время лучшие результаты паллиативного лечения, с наименьшим числом осложнений дает комплексный эндоскопический метод восстановления и поддержания просвета стенозированных злокачественной опухолью органов верхних отделов пищеварительного тракта с использованием само-расправляющихся металлических стентов.