Миастения с ранним и поздним началом заболевания

• ¹Введение. Миастения относится к аутоиммунным болезням нервной системы. При этом заболевании нарушается нервно-мышечная передача. Патогенез болезни связан с образованием аутоантител к целому ряду антигенных мишеней нейромоторного аппарата [1–3]. В последние годы отмечен рост числа больных миастенией во всех возрастных группах [4, 5]. Число больных миастенией в мире ежегодно увеличивается на 5-10% [4]. Распространенность миастении в популяции колеблется от 4 до 39,5 случаz на 100000 населения [5, 6].

На протяжении последних десятилетий ведется активный разнонаправленный поиск новых подходов к лечению миастении, основанный на углубленном изучении различных аспектов этиологии, патогенеза и клинико-эпидемиологических особенностей заболевания [2, 6, 7]. В настоящее время доказана патогенетическая неоднородность миастении [2, 6, 8].

В литературе, посвященной классификационным подходам к миастении, утвердилось разделение на миастению с ранним началом и миастению с поздним началом [7, 9, 10]. Два варианта заболевания, по мнению большинства авторов, имеют различные клинико-иммунологические паттерны и, возможно, отличаются ответом на терапию. Ранний и поздний варианты заболевания отличаются по гендерному составу, частоте встречаемости глазных форм миастении, степени тяжести генерализованной формы, преобладанию бульбарных симптомов, распространенности серонегативной по антителам к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) формы болезни, наличию изменений тимуса [9–11]. Однако среди исследователей до сих пор нет единой точки зрения по поводу возрастной границы раннего и позднего варианта течения болезни. Большинство ученых склоняются к мнению, что граница дебюта заболевания должна определяться возрастом 40–50 лет [9, 11].

Цель : проверка гипотезы о существовании двух клинических групп больных миастенией с ранним и поздним возрастом начала заболевания на большой популяции пациентов с помощью методов многомерной группировки.

Материал и методы. В Самарской области на базе областной клинической больницы им. В. Д. Се-

редавина с 1999 г. работает областной миастенический центр. К 2009 г. был создан электронный регистр больных миастенией Самарской области. Данный регистр позволяет быстро вносить, изменять и обрабатывать информацию, а также осуществлять длительное наблюдение за большой группой больных. К настоящему моменту база данных содержит информацию более чем о 500 пациентах. Данное исследование основано на анализе показателей 444 пациентов, включенных в регистр, длительность заболевания которых составила более одного года.

Среди обследованных больных было 317 женщин (71,4%) и 127 мужчин (28,6%). Длительность заболевания к моменту анализа составила от 1 года до 45 лет, средняя продолжительность 8,8±7,6 года; для мужчин 7,3±6,3; для женщин 9,4±8,0 года.

Верификация диагноза осуществлялась на основании клинического обследования, прозериновой пробы, исследования нервно-мышечной передачи, определения титра антител к АХР, компьютерной или магнитно-резонансной томографии средостения и гистологического исследования вилочковой железы в случаях проведения тимэктомии.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в операционной системе Windows XP с использованием программы Microsoft Excel, Statistica 10.0 и SPSS 16.0. Проверка выборки на нормальность распределения осуществлялась несколькими способами с использованием критериев, включенных в пакет Statistica 10.0 и SPSS 16.0. Распределение выборки соответствует нормальному.

Средние значения показателей представлены co стандартными ошибками (М±m). Предположение о существенности различий пациентов по «возрасту начала» проверяли с помощью многомерной группировки методом кластерного анализа (мера близости — евклидова метрика; иерархическое объединение кластеров проводили методом Уорда). Проверка качества классификации осуществлялась с использованием дискриминантного анализа.

Результаты. Первоначально проверялась гипотеза о существовании двух групп пациентов, различающихся по возрасту начала заболевания, и определялся «переходный» возраст. Была построена гистограмма распределения всей популяции больных по возрасту начала заболевания (рис. 1).

Как демонстрирует график, популяция больных разделилась на две подгруппы с пиками заболева-

Рис. 1. Гистограмма распределения пациентов по возрасту начала заболевания емости в 20–25 лет и 55–60 лет. В период от 40 до 45 лет отмечается значительный спад частот, причем наибольшее снижение приходится на возраст 40 лет. Таким образом, было получено предварительное подтверждение гипотезы о том, что возраст 40 лет является границей разделения двух клинических форм болезни. Проверка гипотезы была проведена с помощью статистических методов: кластерного и дискриминантного анализа, методов непараметрической статистики.

Сложность кластерного анализа заключается в том, что реальные объекты (в данном случае пациенты) являются многомерными, то есть описываются не одним, а несколькими параметрами. В нашем исследовании мы выбрали следующие параметры, которые могут иметь значение для кластеризации пациентов: возраст начала заболевания, пол, форма заболевания (глазная, генерализованная), первые симптомы болезни, изменения тимуса, максимальная тяжесть заболевания, выраженность бульбарных симптомов. Общий объем выборки 444 человека; кластеризация включила 416 пациентов, имеющих все данные по анализируемым параметрам. Параметр «антитела к ацетилхолиновым рецепторам» исключен из критериев кластеризации, поскольку данный показатель имелся не у всех пациентов, но в дальнейшем мы добавили его в описание кластеров.

Логика кластерного анализа состоит в том, что число кластеров заранее не задается, а определяется эмпирическим путем, исходя из представления о мере близости объектов друг к другу. В решении этой задачи помогает графическое представление классификации в виде дендрограммы (дерева объединения). В результате расчетов и анализа дендрограммы выборка оказалась разбита на два больших кластера. Данные кластеры имели наибольшие различия по средним характеристикам и показали са-

Рис. 2. Классификация пациентов по возрасту начала миастении мые важные факторы, по которым произошло разделение на кластеры.

Для более детальной проверки качества классификации и выявления «вклада» отдельных факторов в различия пациентов по возрасту применен дискриминантный анализ. В анализ были введены основные параметры, относящиеся к состоянию больного, чтобы выяснить, какие из них наиболее различаются у пациентов указанных групп. Результаты дискриминации представлены в табл. 1.

В первом столбце итоговой таблицы приведены значения статистики «лямбда» Уилкса, являющиеся важным результатом включения данной переменной в модель (интервал возможных значений от 0 до 1). Чем больше значение λ, тем более желательно присутствие этой переменной в процедуре дискриминации. В результате построения дискриминационной функции значимыми оказались два параметра: пол пациента и гиперплазия тимуса. Это означает, что именно они являются решающими факторами различий возраста начала миастении до 40 лет и после 40 лет.

Рассмотрены характеристики полученных кластеров. На рис. 2 показана классификация пациентов по возрасту начала миастении.

Кластер 1 вместил в себя 200 больных с возрастом начала до 40 лет включительно. Средний возраст начала миастении составил 24,4±8,3 года. Кластер 2 состоял из 216 пациентов, заболевших в возрасте 41 года и старше. Средний возраст начала заболевания был 60,2±10,0 лет.

Таблица 1

Итоговые показатели дискриминантного анализа пациентов по возрасту начала заболевания

N = 416	Discriminant Function Analysis Summary 2 grps Wills’s Lambda: 77332 approx. F (2,413) = 60,530 p < 0,0000
	Wills’s Lambda	Partial Lambda	F-remove (1,413)	p-valid	Toler	1-Toler (R-Sqr)
Пол	0,82468	0,93771	27,4328	0,00000	0,99326	0,00673
Гиперплазия	0,94337	0,81937	90,8192	0,00000	0,99326	0,00673

Рис. 3. Соотношение пациентов с гиперплазией тимуса по полу в кластерах

Первым значимым фактором разделения кластеров явилось соотношение пациентов по полу внутри кластера. У пациентов с ранним началом заболевания соотношение М:Ж составило 1:4,6, а в группе пациентов с поздним началом 1:1,6.

Вторым значимым фактором явился характер изменений тимуса. В группе с ранним началом заболевания изменения тимуса выявлены у 71,5% больных. Гиперплазия тимуса встречается более чем у половины пациентов (в три раза чаще, чем тимомы). В группе с поздним началом миастении изменения тимуса выявлены только у 39,8% больных, при этом тимома встречалась в два раза чаще, чем гиперплазия тимуса.

Представляет интерес распределение по полу среди пациентов с гиперплазией вилочковой железы в каждом кластере (рис. 3).

При раннем начале миастении гиперплазия тимуса встречалась почти исключительно у женщин, в то время как при начале заболевания после 40 лет большую часть пациентов с гиперплазией тимуса представляли лица мужского пола. При рассмотрении соотношения пола пациентов с наличием тимомы обнаруживается сходная закономерность в обоих кластерах, характерная для всей популяции больных миастенией: соотношение женщин и мужчин представлено как 3:1.

Количество пациентов с глазной формой миастении в кластере 1 составило 12,5%, в кластере 2-13,9%. В отношении генерализованной формы заболевания между кластерами существовали расхождения по максимальной тяжести проявлений миастении. Кластер 1 — это более легкая по тяжести течения заболевания группа. В ней преобладают легкая и среднетяжелая формы заболевания (72,1 %). В кластере 2 преобладают среднетяжелая и тяжелая формы, доля которых составила 61,8%. Средневзвешенная степень максимальной тяжести в кластерах заметно отличается (соответственно 2,75 и 3,28). Тем не менее, модальным значением в обоих кластерах является среднетяжелая миастения (37,2% в кластере 1 и 38,2% в кластере 2). Выраженность бульбарных симптомов в кластерах также существенно различается. Так, в кластере 1 клинически значимые бульбарные симптомы отмечены у 46,9% больных, в кластере 2 — у 69,3%.

По характеру первых симптомов кластеры также имеют существенные различия. Доминирующий удельный вес принадлежит глазным, бульбарным и скелетным симптомам. Во втором кластере значительно выше удельный вес дебюта, проявляющегося глазными симптомами. В первом кластере значимо чаще, чем во втором, отмечено начало заболевания с общей слабостью и утомляемостью.

Редкие варианты дебютных симптомов, такие как миастенический криз, внезапные падения, изолированные дыхательные расстройства и слабость мышц шеи, значительно чаще отмечены в кластере 1. Здесь их общая доля составляет 9,0%, а в кластере 2-1,9%. Во втором кластере вообще не были отмечены такие варианты дебюта, как внезапные падения и изолированная слабость мышц шеи.

По характеру течения и темпам нарастания симптомов также можно отметить различия. У пациентов с ранним началом по сравнению с группой позднего начала заболевания отмечено больше эпизодических форм (9,5 и 2,8% соответственно), меньше прогрессирующих и злокачественных форм миастении (25,0 и 36,3%), чаще представлено течение по типу «обострение — ремиссия» (24,0 и 18,5%). К моменту

Таблица 2

Клинико-иммунологические паттерны миастении с ранним и поздним началом заболевания

Показатель / группа	Начало до 40 лет	Начало после 40 лет
М: Ж	1: 4,6	1: 1,6
Изменения тимуса (%)	71,5	39,8
Гиперплазия: тимома	3:1	1: 2
Начальные симптомы	Общая слабость и утомляемость	Поражение экстраокулярных мышц
Бульбарные нарушения (%)	46,9	69,3
Доминирующая тяжесть заболевания (%)	Легкая + среднетяжелая 72,1	Среднетяжелая + тяжелая 61,8
Ср. титры АТ к АХР (нмоль/л)	13,7	15,8
Ремиссия заболевания (%)	33,0	10,6

Рис. 4. Распределение пациентов по титрам антител к АХР в кластерах

анализа пациенты из группы с ранним началом в три раза чаше находились в состоянии ремиссии (33,0 и 10,6%), в два раз реже находились в состоянии декомпенсации и прогрессирования заболевания (6,0 и 15,3%). Различия кластеров по основным клиникоиммунологическим характеристикам представлены в табл. 2.

Последний параметр — титр антител к АХР — был исключен из классификации, но добавлен в описание кластеров. В кластере 2 его значения в среднем больше, чем в кластере 1: половина пациентов имеют антитела к АХР выше 15,2 нмоль/л. Во втором кластере 12,5% пациентов имеют значения титра антител к АХР больше, чем максимальное значение в кластере 1. Среднее значение в кластере 2 составило 15,8±8,6 нмоль/л, в кластере 1–13,7±8,1 нмоль/л. Также во втором кластере разброс значений данного показателя более широкий: от 0,6 до 31,5 (в первом кластере от 1,3 до 26,1), как это видно на рис. 4.

Серонегативные по антителам к АХР формы миастении в первом кластере составили 9,6%, во втором 5,4%.

Обсуждение. Предположение о существовании двух клинически различающихся групп пациентов с ранним и поздним началом заболевания проверено на нашей популяции больных с помощью методов многомерной группировки. Переходный возраст между двумя группами определен в 40 лет. Наиболее существенными критериями различия группы пациентов с началом до 40 лет и после 40 лет являлись пол пациента и наличие гиперплазии тимуса. Получены клинико-иммунологические паттерны раннего и позднего вариантов заболевания с возрастной границей дебюта в 40 лет.

Для миастении с началом заболевания до 40 лет характерны следующие особенности: женский пол; гиперплазия тимуса; начало заболевания со слабости и утомляемости любой группы мышц, но чаще с общей скелетной слабости; более легкое доброкачественное течение; меньшая представленность бульбарных нарушений и частоты глазной формы миастении; средние титры антител к АХР; меньшая вероятность злокачественного прогрессирующего течения; большее число благоприятных исходов лечения и достижения ремиссии.

Миастения с началом после 40 лет имеет сглаженные гендерные особенности, изменения тимуса встречаются у трети пациентов, при этом гиперплазия тимуса характерна для мужчин; начало болезни чаще всего с глазных и бульбарных симптомов; доминирование бульбарных нарушений у большинства больных; высокие титры антител; часто прогрессирующее, достаточно тяжелое течение; во многих случаях недостаточная эффективность терапии.

Заключение. Полученные клинико-иммунологические паттерны миастении с ранним и поздним началом заболевания могут служить основой формирования модели прогноза течения миастении и создания алгоритма ведения пациентов с целью достижения наилучшего результата в каждом конкретном случае.