Микроальбуминурия как диагностический маркер тубулоинтерстициального поражения почек у детей с вторичной оксалатной нефропатией

Введение.             Проблема дисметаболической нефропатии (ДН) является достаточно актуальной в педиатрии и детской нефрологии. Это обусловлено высокой частотой ДН в популяции, а также возможностью их прогрессирования вплоть до развития мочекаменной болезни и/или тубулоинтерстициального нефрита. Тубуло-интерстициальные болезни почек (ТИБП), ассоциированные с врожденными или наследственными и метаболическими нефропатиями, уропатиями с нарушением уродинамики, осложненных ренальной инфекцией, рефлюкс-нефропатией (РН) в структуре причин ХБП встречаются от 22% (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, 2010) до 57,6 % (European Renal     Association-European     Dialysis

Transplant Association, 2012). Предикторами инициации           интерстициального повреждения и прогрессирования тубулоинтерстициального поражения почек у детей являются иммунологические (увеличение продукции           провоспалительных, просклеротических цитокинов и факторов роста при снижении продукции противовоспалительных       цитокинов);

гемодинамические (снижение Vs, Vd), клинико-параклинические (артериальная гипертензия, микроальбуминурия, ренальная инфекция,     скорость     клубочковой фильтрации)     факторы.    Ведущими предикторами формирования тубулоинтерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и его прогрессирования у пациентов с рефлюкс-нефропатией          являются иммунологические, вклад которых при формировании -   38,05   %, при прогрессировании 42,1    %    [24-25].

Поэтому в последние годы заметно вырос интерес к микроальбуминурии (МАУ) как к предиктору нефропатии [1]. Альбуминурия является хорошо известным предиктором неблагоприятных для почек исходов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью [2], поэтому пациенты с микроальбуминурией обычно прогрессируют до протеинурии и явной диабетической     нефропатии.     Это сопровождается повышенным уровнем СРБ, что указывает на активацию воспалительных путей при прогрессировании атеросклеротического заболевания почек и сердечно-сосудистой системы [3]. Кроме того, микроальбуминурия как доклинический маркер поражения почек нередко выступает в качестве предиктора серповидноклеточной нефропатии (СКН) и относится к самым ранним признакам данной патологии. При этом у взрослого населения микроальбуминурия регистрировалась в 68% случаях [4], а у детей показатели распространенности микроальбуминурии составляла от 15,5 до 47,1% [5].

Микроальбуминурия возникает, когда уровень альбумина в моче значительно превышает норму, и диагностируется, когда экскреция альбумина с мочой, которая составляет от 30 до 300 мг / день или когда соотношение микроальбумин / креатинин составляет от 30 до 300 мкг / мг в произвольной моче [6]. Было показано, что он является ранним прогностическим фактором почечных и сердечно-сосудистых заболеваний не только у пациентов с сахарным диабетом или гипертонией, но и среди населения в целом [7].

В нескольких исследованиях у детей и подростков с ожирением были установлены определенные факторы риска, связанные с обнаружением микроальбуминурии. Они включают в себя индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (WC), триглицериды (ТГ), пол и метаболический синдром у детей и подростков [8 - 11].

Хроническая болезнь почек (ХБП) стала проблемой общественного здравоохранения во всем мире, а микроальбуминурия является ранним маркером ХБП [21]. Многие исследования показали, что микроальбуминурия является прогностически важным и независимым предиктором прогрессирования заболевания почек, сердечно - сосудистых осложнений и смертности от всех причин у больных диабетом, не страдающих сахарным диабетом, гипертоников, и даже в общей популяции [12 - 16 ].

С-реактивный белок (CRP) признан чувствительным маркером воспаления. Некоторые параллельно проводимые исследования выявили значительную корреляцию между CRP и микроальбуминурией в общей популяции [17, 18]; однако другие исследования показали противоречивые результаты [ 19,20 ].

Повреждение тубулярного аппарата происходит на ранних этапах развития нефропатии, еще до появления явных клинических признаков, а нарушение функции эндотелия развивается задолго до возникновения структурных изменений в почках. Причем изменение параметров эндотелий зависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением скорости клубочковой фильтрации и коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления [22]. Морфологически выявляется деструкция апикальных поверхностей эпителия канальцев почек, лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция. В просветах канальцев и интерстиции обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. При прогрессировании заболевания отмечаются явления склероза, вовлечение гломерул. В случае прогрессирующего течения заболевания, учитывая особенности патогенеза, возможно развитие тубулоинтерстициального нефрита, мочекаменной болезни, рецидивирующего течения пиелонефрита [23].

В связи с приведенным литературными данными в своем исследование мы хотели изучить прогностическое значение МАУ у детей с вторичной оксалатной нефропатией (ВОН). Пациенты. Проведен проспективный анализ результатов обследования 106 детей в возрасте от 6 месяцев до 7 лет. Основную группу составили 76 детей с диагнозом вторичная оксалатная нефропатия. Учитывая анамнестические данные и клиническую характеристику, дети в основной группе были разделены на 3 подгруппы. 45 детей с энтеральным типом вторичной оксалатной нефропатии, 20 детей с пищевым типом и 11 детей с идиопатическим типом. Контрольную группу составили 30 детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией без клинических признаков вторичной оксалатной нефропатии (ВОН). Пациенты с первичной гипероксалурией, с гиперпаратиреоидизмом, с инфекцией мочевыводящей системы, с тиреотоксикозом, с обструктивными нефропатиями, с аутоиммунными заболеваниями и с сахарным диабетом были исключены из исследования.

Методы исследования: Из амбулаторной карты ребенка были взяты следующие данные: возраст, пол, анамнез истории жизни, анамнез перенесенных болезней ребенка, частота назначенной и принятой антибиотикотерапии за последний 6 месяцев. Родители детей были опрошены на наличие хронических заболеваний, характер и особенности питания детей до 12 месяцев и после, характер объема употребляемой жидкости в течение дня. Нами были определены антропометрические показатели (рост, вес ребенка), а также было измерено артериальное давление (систолическое и диастолическое), был проведен расчет индекса массы к телу. Диагноз оксалатной нефропатии верифицировался на основании общепринятых клиниколабораторных (общий анализ крови, мочи, проточная цитометрия мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение оксалатов в суточной моче, биохимический анализ крови: определение общего белка, альбумина, креатинина, кальция, калия, фосфора, магния в крови) и инструментальных методов исследования (УЗИ). Всем детям группах исследования было проведен анализ на микрофлору кишечника. Определение суточной экскреции оксалатов осуществлялось титриметрическим методом перманганатометрии. Гипероксалурией являлось повышение оксалатов выше 0.5 мг/кг/сутки. Содержание МАУ определялось с помощью стандартного набора всем детям, до и после проведенного лечения. Показатель 30 мг/дл и выше воспринимался как микроальбуминурия. УЗИ исследование было проведено в аппарате Siemens Acusson S3000. Для определения СКФ использовали формулу Шварца: Сcr=K*L/Cr, где Ссг- клубочковая фильтрация в мл/мин*1,73 м2; Cr-креатинин сыворотки ( mg/dL); L-рост ребенка в см; К- коэффициент, равный 0,45 для детей до года, 0,55 для детей в возрасте 1-

Распределение пациентов

18 лет. Перевод показателя сывороточного креатинина из ммоль/л в mg/dL (мг%) осуществлялся умножением этого значения на 11,3.

Таблица 1 по группам исследования

Основная группа Контрольная группа (n=30) Энтеральный тип (n=45) Пищевой тип (n=20) Идиопатический тип (n=11) Возраст (лет) (ср ± со) 3.35 ± 1.94 5.05± 1.82 3.45 ± 1.81 3.83 ± 2.05 Пол Мальчики 15 (33.3%) 10 (50.0%) 8 (72.7%) 18 (60.0%) Девочки 30 (66.7%) 10 (50.0%) 3 (27.3%) 12 (40.0%) ср - среднее со – стандартное отклонение

Изучение возрастной структуры в таблице 1 , отразило неоднородность групп детей по возрастам, у которых имело место развития ВОН. Из таблицы видно, что ВОН с энтеральном и идиопатическим типом встречались у детей младшего возраста (ср ± со 3.35 ± 1.94 и ср ± со 3.45 ± 1.81соответственно), а в группе детей с пищевым типом ВОН развивалось у более старшего возраста (ср ± со 5,05 ± 1.82). В контрольной группе с оксалатно-кальциевой кристаллурией средний возраст составил 3.83 ± 2.05.

В таблице 1 показано, что чаще всего ВОН при энтеральном типе развивалось у девочек (66,7%, n=30), в отличие от идиопатического типа, где чаще встречалось у мальчиков (72,7%, n=8). У детей с пищевым типом ВОН в равной степени встречалось как у девочек, так и у мальчиков. Также нами было проведено анализ антропометрических показателей у детей в группах исследования, которые показали, что у детей в основной группе исследования с пищевым типом ВОН в 25% случаях отмечалось избыток массы тела и в 10% случаях ожирение. Причиной избытка массы тела и ожирения явилось злоупотребление сладкими газированными напитками, жирной пищей, продуктами какао молока, шоколадом и фаст-фудами что было отмечено в 3 главе. У 60% детей имели нормостенический тип телосложения. В группе исследования у детей с энтеральным типом ВОН 17,8 % детей имели избыточный вес, ожирением страдали 11,1 % детей и дефицит массы тела имели 22,2 % детей. В данной группе большинство детей имели дефицит массы тела, которая было связано с синдромом мальабсорбции, с частыми ОРИ. В группе детей с идиопатическим типом течения ВОН большинство детей (72,8%) имели нормостенический тип телосложения. 18,2 % детей имели дефицит массы тела. В контрольной группе исследования 96,6 % детей имели нормостенический тип телосложения.

В анализах мочи у 76 детей с вторичной оксалатной нефропатией были выявлены значительные изменения мочевого осадка. Необходимо отметить, что изменения мочевого осадка в сравниваемых группах были различными. У детей в группе с энтеральным типом ВОН оксалатно-кальциевая кристаллурия было выявлено у 35,6% детей в степени 3+, у 28,9% детей в количестве сплошь, у 22,2 % в 2+ и у 13,3% в 4+.

Таблица 2

	Основная группа			Контрольная группа (n=30)	p-value
	Энтеральный тип (n=45)	Пищевой тип (n=20)	Идиопатический тип (n=11)
Рост (Me [IQR])	92 [80 - 115]	116.5 [107-122.5]	102 [89 - 114]	111 [82 - 115]	0.020
Вес (Me [IQR])	15.0 [11.8- 18.2]	22.5 [18.0-26.0]	14.0 [13.0 - 20.5]	17.5 [11.0 - 21.5]	0.006
ИМТ	17.3 ± 3.80	18.0 ± 3.95	16.7 ± 3.50	16.5 ± 1.66	0.488
Индекс массы тела процентиль	62.6 (36.5)	67.5 (34.1)	47.4 (36.9)	55.5 (31.2)	0.371
Результаты по ИМТ
Норма	22 (48.9%)	12 (60.0%)	8 (72.7%)	29 (96.6%)
Избыток массы тела	8 (17.8%)	5 (25.0%)	0 (0%)	1 (3.3%)
Ожирение	5 (11.1%)	2 (10%)	1 (9.1%)	0 (0%)
Дефицит массы тела	10 (22.2%)	1 (5.0%)	2 (18,2%)	0 (0%)	0.033

Антропометрические показатели детей в группах исследования

Отклонения в анализах мочи в данной группе детей было, более выражены и представлены ОКК, протеинурией (71,1%), микрогематурией в среднем 7 в поле зрения. У детей с пищевым типом ВОН в 55% случаях отмечалось оксалаты в количестве 3+, в 15% 1+ и 2+, у 1 ребенка было 4+, и у 2-х (10%) детей в количестве сплощ в поле зрения. Протеинурия в следовой форме выявлен у 20% детей, и эритроциты в среднем 6,5 в поле зрение.

В группе с идиопатическим типом ВОН также ОКК наиболее чаще встречалось (45,5%) в количестве 3+. В данной группе было более выражено микрогематурия что составило в среднем 5 эритроцитов в поле зрения.

В контрольной группе также ОКК было выявлено в количестве 3+ и 2+ ( 46,7% и 50% соответственно). Другие показатели были в пределах нормы.

Таблица 3

Сравнительная характеристика осадка утренней мочи у детей в группах исследования

Параметры	Основная группа			Контрольная группа (n=30)	p-value
	Энтеральный тип (n=45)	Пищевой  тип (n=20)	Идиопатический тип (n=11)
Оксалаты в утренней моче
1+	0 (0%)	3 (15.0%)	0 (0%)	1 (3.3%)
2+	10 (22.2%)	3 (15.0%)	4 (36.4%)	15 (50.0%)
3+	16 (35.6%)	11 (55.0%)	5 (45.5%)	14 (46.7%)
4+	6 (13.3%)	1 (5.0%)	0 (0%)	0 (0%)
Сплошь	13 (28.9%)	2 (10.0%)	2 (18.2%)	0 (0%)	<0.001
Протеинурия	32 (71.1%)	4 (20.0%)	2 (18.2%)	0 (0%)	<0.001
Эритроциты в моче (Me [IQR])	7.0 [4.0-12.0]	6.5 [3.5-10.5]	5.0 [4.0-14.5]	0.0 [0.0-0.0]	<0.001

Биохимический анализ мочи на определение экскреции оксалатов в течение суток у детей в группах исследования показала, что в группе у детей с энтеральным типом ВОН средний уровень экскреции оксалатов в течение суток с мочой составил в среднем 0,86 ± 0.25 мг/кг/сут, при норме 00,5 мг/кг/ сутки. У детей в группе с пищевым типом и с идиопатическим типом ВОН данный показатель имел значительно низкие показатели по сравнению с энтеральной группой 0,68±0.08 и 0.70 ± 0.16 мг/кг/ сутки соответственно, но был выше по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе средний уровень экскреции оксалатов в течение суток с мочой составил 0,26 ± 0.09

Сопоставление уровня микроальбумина в

Таблица 4 моче с уровнем оксалата в суточной моче

	Основная группа			Контрольна я группа (n=30)	p-value
	Энтеральн ый    тип (n=45)	Пищевой тип (n=20)	Идиопатичес кий     тип (n=11)
Микроальбумины  в  моче (мг/дл) (Me [IQR])	30.0   [20.0 50.0]	20.0 [10.0 30.0]	30.0      [20.0 35.0]	10.0   [10.0 18.75]	< 0.001
Суточные   оксалаты   (0-0,5 мг/кг/сутки)	0.86 ± 0.25	0.68 ± 0.08	0.70 ± 0.16	0.26 ± 0.09	< 0.001

Таким образом, было установлено

мг/кг/сут, что является нормой. У детей в контрольной группе (дети с ОКК) оксалаты выявлялись в разовых анализах мочи, при нормальной экскреции оксалатов в суточной моче.

Мочевой синдром наряду с повышенной экскрецией солей оксалатов с мочой был представлен микроальбуминурией. Микроальбуминурия в большей степени встречалось у детей с энтеральным и идиопатическим типом ВОН и в среднем составил 30 мг/дл. В контрольной группе микроальбумины в моче в среднем были в пределах нормы и составили 10 мг/дл. (p< 0.001).

поражения почек на ранних стадиях, а также достоверно значимая связь между степенью оксалурии, микроальбуминурией в моче (p<0.001) у детей с энтеральным и идиопатическим типом ВОН. Микроальбуминурия была более выражена у детей, у которых установили микролиты в почках.

Выводы:

ВОН развивалось чаще всего у детей с нарушениями ЖКТ имевших место у детей младшего возраста с большей частотой у девочек, чем у мальчиков. Дети в основной группе с энтеральным и с идиопатическим типом ВОН в сравнении с другими группами имели постоянно высокие показатели МАУ.

Высокая частота выявления МАУ у детей с вторичной оксалатной нефропатией позволяет рекомендовать его для диагностики тубуло-интерстициального