Asymptomatic microembolic signals at the patients with carotid atherosclerosis as the predictors of acute ischemic cerebrovascular complications

В современной зарубежной и отечественной медицинской литературе можно найти немного работ, затрагивающих проблему клинически латентных стенозов каротидных артерий. Еще более ограничено число исследований, в которых изучена роль микроэмболизации церебральных артерий, зарегистрированная с помощью транскраниального допплеровского мониторинга [1–5]. В единственном проведенном крупном рандомизированном исследовании ACES (Asymptomatic embolization for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study) обнаружена связь между наличием микроэмбо-лических сигналов (МЭС) в церебральных артериях и последующими сосудистыми ишемическими событиями. Абсолютный ежегодный риск развития ипсилатерального инсульта или ТИА у МЭС «позитивных» и МЭС «негативных» пациентов составлял 7,13% и 3,4%, соответственно [6]. Большинство исследований, посвященных проблеме

«эмбологенности» атеросклеротической бляшки, фокусируются на МЭС, как на единственном биомаркере, позволяющем определить группу пациентов высокого риска развития инсульта или ТИА, тогда как данная проблема требует многостороннего подхода [6–9].

Целью нашего исследования явилась оценка значимости МЭС как самостоятельного предиктора развития острого сосудистого церебрального события, так и в сочетании с другими анамнестическими и клиническими характеристиками у пациентов с клинически латентным стенозом каротидный артерий.

Материалы и методы

В исследовании принимало участие 160 пациентов (98 мужчин и 62 женщины; средний возраст 60,6 ± 4,3 лет) со стенозом левой/правой внутренней сонной артерии (ВСА) 50% и более. Все пациенты проходили обследование и лечение в нейрососудистом отделении Националь-

Боломатов Н.В., Рыбалко Н.В., Виноградов О.И., Кузнецов А.Н. МИКРОЭМБОЛИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ ИЗ АСИМПТОМНОЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ КАК ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СОСУДИСТЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ ного медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова с 2012 по 2014 год.

Исключались пациенты с клиническими и нейрови-зуализацонными признаками предшествующего фокального ишемического повреждения вещества головного мозга и потенциальными источниками кардиальной эмболии.

При анализе клинических характеристик пациентов обращает на себя внимание преобладание таких факторов, как мужской пол, курение, гипертоническая болезнь и ИБС в анамнезе. У подавляющего большинства пациентов атеросклеротический процесс носил системный характер и затрагивал бассейн контралатеральной каротидной артерии. У пациентов обследуемой группы преобладали стенозирующие поражения ВСА до 80% (по критериям NASCET), у 9 пациентов (6%) визуализировались атеросклеротические бляшки, осложненные изъязвлением или кровоизлиянием (табл. 1).

Всем пациентам при поступлении проводилось дуплексное сканирование интра- и экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий, билатеральный допплеровский мониторинг с регистрацией МЭС, трансторакальная эхокардиография, электрокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ. Для уточнения степени и локализации атеросклеротического процесса 78 пациентам была проведена селективная церебральная ангиография, 62 пациентам – магнитно-резонансная ангиография головного мозга.

У большинства пациентов атеросклеротические стенозирующие поражения брахиоцефальных артерий были диагностированы впервые, в связи с чем анти-тромботическую терапию до включения в исследование получали менее половины, а терапию статинами – только 19% пациентов.

Исследование являлось проспективным, период наблюдения за пациентами составил 1 год, в течение которого всем пациентам проводился допплеровский мониторинг средней мозговой артерии (СМА) с регистрацией МЭС в начале, через 10 дней, 6 и 12 месяцев.

Длительность исследования составляла 1 час. Использовался допплерограф СОНОМЕД-300М фирмы Спектромед (Россия). Инсонация СМА проводилась на глубине 50,3 ± 0,5 мм датчиком 2 МГ. Детекция МЭС осуществлялась в соответствии с критериями, принятыми на 9-м Международном Симпозиуме по вопросам церебральной гемодинамики [10]. Ультразвуковой доступ к лоцируемой СМА осуществлялся через височное акустическое окно. Автоматическая дифференцировка МЭС и артефактов проводилась двухглубинным методом. После окончания исследования вся запись анализировалась для дифференцировки МЭС в режиме off-line. Только определенные и четко верифицированные МЭС материальной природы (ИМЧ < 1000) использовались для дальнейшего статистического анализа. Выявленные МЭС газовой природы в исследование не принимались.

Табл. 1. Анамнестические и клинико-диагностические характеристики пациентов

Анамнестические и клинико-диагностические характеристики	Количество пациентов n,%
Мужской пол	98(61%)
Курение в анамнезе	115(72%)
Гипертоническая болезнь в анамнезе	142(89%)
Сахарный диабет в анамнезе	32(20%)
Ишемическая болезнь сердца в анамнезе	116(73%)
Степень стеноза ВСА: 50–79%	94(59%)
80–89%	46(29%)
90–99%	19(12%)
Ультразвуковые характеристики атеросклеротической бляшки: Гипоэхогенная	43(27%)
Гипер-изоэхогенная	107(67%)
Осложненная изъязвлением или кровоизлиянием	9(6%)
Наличие МЭС в церебральных артериях	16(10%)
Стеноз контралатеральный	147(92%)
Антитромботическая терапия до исследования	62(39%)
Прием статинов до исследования	30(19%)

Примечание : МЭС – микроэмболические сигналы; ВСА – внутренняя сонная артерия.

В зависимости от факта регистрации МЭС в церебральном сосудистом русле в течение года наблюдения все пациенты были разделены на 2 группы: МЭС «негативная» группа пациентов (n = 144; 90%), у которых не было отмечено микроэмболизации в церебральном сосудистом русле, и МЭС «позитивная» (n = 16; 10%) группа пациентов с зарегистрированными МЭС.

Кроме того, у пациентов двух групп в течение года регистрировались церебральные ишемические события: сосудистая смерть, ишемический инсульт и/или ТИА в ипсилатеральном сосудистом бассейне. Факт ишемического инсульта подтверждался или опровергался путем проведения неврологического осмотра и данных КТ/МРТ головного мозга. Факт ТИА подтверждался отсутствием острых ишемических изменений при проведении нейровизуализации и регрессом очаговой неврологической симптоматики в течение суток.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью программы SPSS 13 с использованием бинарной логистической регрессии (ROC – анализа), многофакторного пошагового анализа, коэффициента Стьюдента и ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

За весь период наблюдения было выявлено 42 МЭС материальной природы. Необходимо отметить, что степень эмболической нагрузки равномерно распределялась у МЭС «позитивных» пациентов в течение года.

В таблице 2 представлено соотношение сосудистых эмболических церебральных событий, возникших в течение года наблюдения за пациентами двух групп. Частота выявления ипсилательного ишемического инсульта у пациентов MЭС «негативной» и МЭС «позитивной»

Боломатов Н.В., Рыбалко Н.В., Виноградов О.И., Кузнецов А.Н.

МИКРОЭМБОЛИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ ИЗ АСИМПТОМНОЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ КАК ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СОСУДИСТЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ групп составила 1,3% и 6,2%, соответственно. Также в МЭС «позитивной» группе у 1 пациента (6,2%) была зарегистрирована ТИА и одна смерть вследствие сосудистой причины.

Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами, в группе МЭС «позитивных» пациентов преобладало количество острых церебральных ишемических событий.

Статистическая связь между наличием МЭС в церебральных артериях и осложнениями эмболического характера (сосудистая смерть, повторный ишемический инсульт и/или ТИА в ипсилатеральном сосудистом бассейне) была подтверждена с применением теста Хи-квадрат (таблица 3).

Таким образом, МЭС, выявленные у пациентов с клинически латентным атеросклеротическим поражением каротидных артерий, являются предиктором возможного развития острых сосудистых церебральных событий в заинтересованном сосудистом бассейне.

Для определения прогностической значимости МЭС в сочетании с другими факторами риска развития арте-рио-артериальной эмболии из каротидного источника нами был выполнен многофакторный пошаговый анализ. В дискриминантный анализ были включены следующие клинико-демографические показатели: мужской пол, возраст старше 60 лет, курение, ГБ, сахарный диабет и ИБС в анамнезе, стеноз гомолатеральной ВСА более 70%, стеноз контралатеральной ВСА, ультразвуковые характеристики бляшки, терапия антитромботическими препаратами и статинами на догоспитальном этапе (табл. 4).

Непараметрический корреляционный анализ выявил положительную среднюю корреляционную связь между наличием МЭС в церебральных артериях (критерий Спирмена 0,3, p < 0,000), возрастом старше 60 лет (критерий Спирмена 0,4, p < 0,005), ультразвуковыми характеристиками бляшки (критерий Спирмена 0,3, p < 0,000), стенозом контралатеральной ВСА (критерий Спирмена 0,4, p = 0,000) и сосудистыми церебральными ишемическими событиями (ишемический инсульт, ТИА, сосудистая смерть). Была выявлена отрицательная средняя корреляционная связь между терапией антитромботическими препаратами на догоспитальном этапе (критерий Спирмена 0,3, p < 0,005) и сосудистыми церебральными ишемическими событиями (ишемический инсульт, ТИА, сосудистая смерть) (табл. 4). Для каждого показателя был вычислен соответствующий обобщенный коэффициент функции классификации.

В результате проведенного многофакторного пошагового анализа было получено дискриминантное неравенство, определяющее прогноз осложнений и факторов риска развития церебральных сосудистых событий в течение года (p < 0,001):

14,1*МЭС(0-нет,1-да) +3,5*возраст старше 60 лет (0-<60,1-≥60) +5,4*стеноз контралатеральной ВСА (0-нет, 1-да)+1,7* ультразвуковые характеристики бляшки (гипоэхогенная – 1; гипер(изо)эхогенная – 2;

Табл. 2. Распределение церебральных сосудистых событий в зависимости от регистрации МЭС

группы	нет осложнений	сосудистая смерть	ипсилатеральный инсульт	ТИА	Всего пациентов
МЭС «негативная»	142 (98,7%)	0 (0,0%)	2 (1,3%)	0 (0,0%)	144
МЭС «позитивная»	13 (81,4%)	1 (6,2%)	1(6, 2%)	1(6, 2%)	16
Всего пациентов	155	1	3	1	160

Примечание : МЭС – микроэмболические сигналы, ТИА – транзиторная ишемическая атака.

Табл. 3. Таблица сопряженности – наличие МЭС и осложнений эмболического характера (ишемический инсульт, ТИА, сосудистая смерть)

Тесты Хи-квадрат	Зависимость наличия МЭС и церебральных сосудистых событий при проведении теста Хи-квадрат
	Хи-квадрат	Степень свободы	p
Пирсона Хи-квадрат	37,35814	сс = 3	p = 0,00000
М-П Хи-квадрат	21,03609	сс=3	p=0,00010

Табл. 4. Ассоциация между ишемическим инсультом и/или ТИА и факторами риска развития церебральных осложнений эмболического характера

Показатель Ранговые корреляции Спирмена МЭС 0,311220 Мужской пол -0,115470 Возраст старше 60 лет 0,423581 Курение -0,077850 ГБ -0,026823 Сахарный диабет -0,000117 ИБС -0,049347 Стеноз гомолатеральной ВСА более 70% -0,085537 Стеноз контралатеральной ВСА 0,453838 Ультразвуковые характеристики АСБ 0,363142 Терапия антитромботическими препаратами на догоспитальнос этапе -0,326491 Терапия статинами на догоспитальном этапе 0,076148 осложненная – 3) + 1,4*антитромботическая терапия в анамнезе (0-да, 1-нет) ≥ 17.

Для подтверждения чувствительности и специфичности данной модели, достаточной для применения в клинической практике был выполнен Rock-анализ.

Площадь под ROC-кривой составила 0,748; ДИ (0,587–0,909), точность – 76,9%. Точка разделения 16,9 определяет оптимальную чувствительность 75% и специфичность 87%.

Пациенты с вычисленным коэффициентом более 17 были отнесены к группе высокого риска развития таких ангиогенных эмболических осложнений, как сосудистая смерть, ипсилатеральный инсульт или

Боломатов Н.В., Рыбалко Н.В., Виноградов О.И., Кузнецов А.Н. МИКРОЭМБОЛИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ ИЗ АСИМПТОМНОЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ КАК ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СОСУДИСТЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ

ТИА. Пациенты с коэффициентом менее 17 относятся к группе низкого риска.

Приведенные данные подтверждают значение церебральной микроэмболии как независимого предиктора развития первичных сосудистых ишемических событий у пациентов с атеросклерозом каротидных артерий. Кроме того, проведение многомерного пошагового анализа позволило выделить факторы, коррелирующие с осложнениями эмболического характера и выявить пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Обсуждение

Лечение атеросклероза магистральных церебральных артерий зависит от степени стенозирования, наличия инсульта или ТИА анамнезе и риска возможного развития церебральных сосудистых событий в течение последующего года. Термин «симптомный» атеросклероз, то есть атеросклеротическое поражение церебральных артерий приведшее к инсульту подразумевает, что церебральный инфаркт развился после «асимптомного» периода стеноза и проводимая профилактическая терапия была недостаточна и соответственно неэффективна. Поэтому одной из наиболее важных задач является выявления среди пациентов с асимптомными стенозами церебральных артерий группы с высоким риском развития инсульта или ТИА, что значительно повысит обоснованность рекомендаций к возможной хирургической профилактики ишемического инсульта.

По результатам нашего исследования МЭС у пациентов с асимптомным атеросклерозом сонных артерий регистрировались в 10% (табл. 2) случаев в течение года наблюдения, что соответствует результатам, полученным отечественными и зарубежными исследователями [6, 11–14]. Необходимо отметить, что степень эмболической нагрузки равномерно распределялась у МЭС «позитивных» пациентов в течении года, в отличие от симптом-ного атеросклеротического поражения, когда первые трое суток ишемического инсульта являются периодом максимальной эмболической активности атеросклеротической бляшки [8–9]. МЭС «позитивные» пациенты, которым проведена интенсификация консервативной терапии, должны находиться под динамическим наблюдением невролога, кардиолога, ангиохирурга с регулярным проведением контрольного дуплексного сканирования церебральных артерий.

Серией крупных рандомизированных исследований [6, 11–16] была доказана более высокая эффективность хирургического лечения в профилактике ишемического инсульта. Cогласно международным руководствам по ведению пациентов с заболеваниями сонных и позвоночных артерий, проведение каротидной эндартерэктомии рекомендовано пациентам со стенозом внутренней сонной артерии 70–99% (по NASCET) в случае симптомного поражения (класс I; УД А) и асимптомного течения (класс IIa; УД А). При каротидных стенозах 50–69% (по NASCET) и наличии дополнительных сосудистых факторов риска каротидная эндартерэктомия также считается показанной (класс I УД В) [17]. Четких рекомендаций относительно проведения каротидной эндартерэктомии у пациентов с асимптомным атеросклеротическим стенозом 50–69% (по NASCET) в руководстве нет, а большинство специалистов хирургическому лечению предпочитают оптимизацию медикаментозной терапии [17].

Осторожность в рекомендации хирургических методов лечения у пациентов с асимптомным атеросклерозом может быть связана с психологическими и моральноэтическими факторами. Поскольку этих пациентов практически ничего серьезно не беспокоит, любые доводы о необходимости обследования и тем более активного (в том числе хирургического) лечения нередко могут восприниматься с недоверием и должны быть максимально аргументированными и взвешенными.

Крайне необходимым в данной ситуации является проведение транскраниального допплеровского мониторинга СМА, а при выявлении МЭС, расчет риска развития последующего инсульта или ТИА в течение года. В случае если риск является высоким, рекомендации по проведению хирургического лечения атеросклеротического поражения каротидных артерий являются обоснованными, даже если степень стеноза не превышает 50% (по NASCET). Методика может быть полезной в качестве дополнительного критерия, определяющего необходимость проведения каротидной эндартерэктомии.

Выводы

• 1.    Наличие МЭС у пациентов с асимптомным каротидным стенозом является независимым фактором риска развития таких осложнений как сосудистая смерть, ипсилательный ишемический инсульт и/или ТИА.

• 2.    Факт регистрации МЭС в СМА, в сочетании с наличием дополнительных клинико-диагностических показателей, является предиктором развития церебральных ишемических осложнений эмболического характера.

• 3.    Полученное дискриминантное неравенство позволяет выделить пациентов высокого риска повторного острого церебрального ишемического события эмбо-

  
  

Боломатов Н.В., Рыбалко Н.В., Виноградов О.И., Кузнецов А.Н.

МИКРОЭМБОЛИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ ИЗ АСИМПТОМНОЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ КАК ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ СОСУДИСТЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ лического характера. Критерий отнесения пациентов к данной подгруппе – коэффициент дискриминантного неравенства более 17.