Микрореологические свойства эритроцитов у больных артериальной гипертонией и дислипидемией, принимавших розувастатин

Введение. Вопреки всем успехам современной науки и усилиям медиков, артериальная гипертония (АГ) продолжает распространяться по всему миру, во многом определяя структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт-ности [9]. Встречаясь все чаще у лиц трудоспособного возраста, АГ нередко сочетается с дислипидемией (Д), частота обнаружения которой у этих больных составляет 40–85 % [10]. Это во многом ухудшает реологию крови, существенно повышая риск тромботических осложнений [3, 8]. Очевидно, что ведущая роль в формировании реологических дисфункций крови принадлежит эритроцитам, объем которых составляет 98 % от всех форменных элементов крови [4].

Признано, что при АГ, и особенно сочетающейся с Д, значимо меняется структурная организация мембран красных кровяных клеток, что во многом усиливает их агрегационную активность, являющуюся важным компонентом микроциркуляции [5, 7]. Большой вклад в этот процесс вносят изменения липидного состава мембран и прежде всего нарушение соотношения холестерин/фосфоли-пиды, а также перекисное повреждение мембраны эритроцитов, вызывая дестабилизацию структурно-функционального состояния эритроцитов [8, 10].

Несмотря на важность данной проблемы, остается мало изученной динамика реологических свойств эритроцитов у больных АГ с Д под действием гиполипидемических препаратов, принимать которые данная категория больных вынуждена годами. Данное обстоятельство обуславливает острую практическую потребность медицины в планомерной оценке влияния на реологические свойства эритроцитов отдельных статинов, и в частности розувастатина.

Цель исследования. Выявить особенности реологических свойств эритроцитов у больных АГ с Д, получающих розувастатин.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 30 больных АГ 1–2 степеней с дислипидемией IIб типа, риск 3 (критерии ДАГ3 (2008)), среднего возраста (52,4±2,6 года). Группу контроля составили 26 здоровых людей аналогичного возраста.

Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме оценивали по содержанию тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-актив-ных продуктов набором фирмы «Агат-Мед» и ацилгидроперекисей (АГП) [2]. Для оценки антиокислительного потенциала жидкой части крови определяли ее антиокислительную активность по И.А. Волчегорскому и соавт. [1].

В отмытых и ресуспендированных эритроцитах количественно оценены уровни хо-лестерола (ХС) энзиматическим колориметрическим методом набором «Витал Диагно-стикум» и общих фосфолипидов (ОФЛ) по содержанию в них фосфора с последующим расчетом отношения ХС/ОФЛ.

Интенсивность внутриэритроцитарного ПОЛ определяли по концентрации малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбитуровой кислоты в отмытых и ресуспендированных эритроцитах по [4] и содержанию ацилгидроперекисей [2].

Количественное содержание и соотношение патологических и нормальных форм эритроцитов оценивались с использованием световой фазово-контрастной микроскопии клеток с расчетом индекса трансформации (ИТ), индекса обратимой трансформации (ИОТ), индекса необратимой трансформации (ИНОТ), индекса обратимости (ИО) [6].

Выраженность агрегации эритроцитов определяли с помощью светового микроскопа путем подсчета в камере Горяева количества агрегатов эритроцитов, числа агрегированных и неагрегированных эритроцитов во взвеси отмытых эритроцитов в плазме крови. Производилось вычисление среднего размера агрегата (СРА), показателя агрегации (ПА), процента неагрегированных эритроцитов (ПНА) [6].

С целью коррекции дислипидемии всем больным назначался препарат розувастатин в дозе 5 мг на ночь. Оценка клинических и лабораторных показателей осуществлялась в начале лечения, через 4, 12, 52 и 104 нед. терапии. Гипотензивная терапия проводилась эналаприлом 10 мг 2 раза в сут.

Статистическая обработка полученных результатов велась с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение. Проводимая больным 104-недельная гиполипидемическая терапия не сопровождалась ни в одном случае побочными эффектами. У больных, принимавших розувастатин, на фоне нормализа- ции в 100 % случаев липидного состава плазмы через 16 нед. терапии была отмечена достоверная динамика липидного состава эритроцитов. Так, уже через 4 нед. терапии у больных выявлено снижение содержания ХС в мембранах красных кровяных телец до уровня 1,180±0,006 мкмоль/1012 эр. при повышении ОФЛ до 0,680±0,011 мкмоль/1012 эр. с достоверным понижением градиента ХС/ОФЛ мембран эритроцитов.

Дальнейшая терапия обеспечила дополнительную положительную динамику липидного состава эритроцитов, выведя его через 16 нед. на уровень контроля. Так, содержание ОФЛ в мембранах эритроцитов достигло 0,760±0,008 мкмоль/1012 эр., а уровень ХС в мембранах красных кровяных телец составил 1,030±0,005 мкмоль/1012 эр. Величина соотношения ХС/ОФЛ эритроцитов к концу 16 нед. терапии составила 1,360±0,015 (р<0,01). Продолжение приема препарата сопровождалось у больных сохранением до конца наблюдения достигнутого уровня липидного градиента в эритроцитах.

Выявлено положительное воздействие розувастатина на исходно активированное внутриэритроцитарное ПОЛ и сниженную антиоксидантную защиту кровяных пластинок у больных АГ с дислипидемией. Так, уже 4 нед. лечения розувастатином позволили снизить содержание АГП в них на 4,3 % и 13,6 % соответственно при уменьшении уровня МДА в красных кровяных тельцах до 1,58±0,09 нмоль/10¹² эр. Продолжение приема больными розувастатина вызвало дополнительное ослабление ПОЛ в эритроцитах. Так, через 16 нед. терапии содержание в тромбоцитах больных первичных продуктов ПОЛ нормализовалось – АГП достигло 3,07±0,14 Д 233 /10⁹ эр., МДА – 1,14±0,08 нмоль/10⁹ эр. Прием препарата в течение 2 лет обусловил сохранение достигнутого уровня ПОЛ.

Терапия розувастатином вызвала у больных АГ с Д увеличение в крови содержания дискоцитов (табл. 1), достигшего уровня нормы к 16 нед. лечения (82,40±0,22 %). В течение 2-х лет лечения выявлено сохранение нормального уровня данного показателя. При этом в результате 16 нед. терапии отме- чено достижение уровня нормы суммарного количества обратимо и необратимо измененных форм эритроцитов (p<0,01). Дальнейший прием препарата до 104 нед. обеспечил сохранение данных показателей на достигнутом уровне – 11,50±0,12 % и 6,00±0,10 % соответственно в сочетании с оптимизацией ИТ с 0,450±0,010 в исходе до 0,210±0,018 к 16 нед. и 0,210±0,011 к концу года наблюдения. Найденные изменения содержания в крови пациентов обратимо деформированных эритроцитов обусловили снижение ИОТ к 4 нед. наблюдения до 0,220±0,016 с нормализацией к 16 нед. наблюдения и сохранением значений до конца наблюдения. Кроме того, у больных АГ с Д, получавших розувастатин, выявлено постепенное уменьшение ИНОТ за счет достоверного понижения количества в крови необратимо измененных эритроцитов. Также у наблюдаемых пациентов в результате лечения розувастатином ИО постепенно увеличивался и составил к 16 нед. применения препарата 1,84±0,05, что достоверно не отличалось от контроля.

У наблюдаемых больных по мере приема розувастатина выявлено постепенное ослабление агрегации эритроцитов (табл. 1).

Таблица 1

Реологические свойства эритроцитов у больных на фоне лечения розувастатином, M±m

Показатели	Период лечения					Контроль
	Исходн.	4 нед.	12 нед.	52 нед.	104 нед.
Дискоциты, %	69,00±0,15	75,20±0,16 р 1 <0,01	82,40±0,22 р 1 <0,01	82,50±0,12	82,50±0,10	82,20±0,27 р<0,01
Обратимо изм. эритроциты, %	18,20±0,20	16,20±0,10 р 1 <0,05	11,40±0,09 р 1 <0,01	11,30±0,15	11,50±0,12	11,40±0,20 р<0,01
Необратимо изм. эритроциты, %	12,80±0,13	8,60±0,10 р 1 <0,01	6,20±0,10 р 1 <0,05	6,20±0,23	6,00±0,10	6,40±0,12 р<0,01
Индекс трансформации	0,450±0,010	0,330±0,016 р 1 <0,01	0,210±0,018 р 1 <0,01	0,210±0,013	0,210±0,011	0,220±0,011 р<0,01
Индекс обратимой трансформации	0,260±0,007	0,220±0,016 р 1 <0,05	0,14 ±0,013 р 1 <0,01	0,140±0,014	0,140±0,012	0,140±0,010 р<0,01
Индекс необратимой трансформации	0,190±0,010	0,110±0,005 р 1 <0,01	0,080±0,004 р 1 <0,01	0,080±0,011	0,070±0,004	0,080±0,001 р<0,01
Индекс обратимости	1,420±0,080	1,880±0,008 р 1 <0,01	1,840±0,005 р 1 <0,05	1,750±0,009 р 1 <0,05	1,920±0,005 р 1 <0,05	1,780±0,004 р<0,01
Сумма всех эритроцитов в агрегате	69,20±0,08	60,00±0,06 р 1 <0,05	41,70±0,08 р 1 <0,01	41,80±0,05	41,70±0,05	41,90±0,10 р<0,01
Количество агрегатов	13,30±0,12	11,50±0,10	8,90±0,10	8,90±0,08	9,00±0,07	9,00±0,06 р<0,01
Количество свободных эритроцитов	152,70±2,34	170,50±0,28 р 1 <0,05	242,80±0,25 р 1 <0,01	242,50±0,35	242,60±0,31	240,00±0,23 р<0,01
Показатель агрегации	1,34±0,08	1,27±0,10 р 1 <0,05	1,13±0,05 р 1 <0,05	0,13±0,06	0,13±0,05	0,13±0,15 р<0,01
Процент не агрегированных эритроцитов	68,80±0,06	74,00±0,08 р 1 <0,05	85,30±0,13 р 1 <0,01	85,30±0,10	85,40±0,12	85,00±0,17 р<0,01
Средний размер агрегата, клеток	5,20±0,04	5,20±0,04	4,70±0,08 р 1 <0,05	4,70±0,10	4,60±0,10	4,70±0,09 р<0,01

Примечание. р – достоверность различий исходных показателей больных и контроля, р₁ – достоверность динамики учитываемых показателей на фоне лечения.

Так, у больных в результате лечения достоверно снизилось суммарное количество эритроцитов в агрегате и количество агрегатов при нарастании числа свободно лежащих эритроцитов с нормализацией учитываемых показателей через 16 нед. терапии. При этом СРА уменьшился до уровня контроля через 4 мес. терапии при понижении ПА, достигшего к 16 нед. лечения 1,13±0,05. Вместе с тем на фоне розувастатина нарастал ПНА, составивший к 16 нед. 85,30±0,13 % и оставшийся в последующем неизменным до 2 лет наблюдения (85,40±0,12 %).

Таким образом, у больных АГ с Д в результате лечения розувастатином выявлено быстрое улучшение биохимических показателей и реологических свойств эритроцитов, достигших уровня нормативных значений через 16 нед. наблюдения.

Течение АГ, сочетающейся с Д, неизбежно сопровождается функуционально-структурными изменениями форменных элементов крови [10]. Значительный научнопрактический интерес вызывают возникающие изменения эритроцитов, мембраны которых чутко реагируют на гемодинамические и метаболическое неблагополучие. При этом изменения мембран красных кровяных телец во многом определяют их агрегационную активность, значимо влияющую на микроциркуляцию [3, 7, 9]. Нарастание в крови атерогенного холестерина у больных Д, сочетающееся с повышением внутрисосудистого давления, приводит к депрессии антиокисли-тельной активности плазмы, вызывая в ней активацию ПОЛ. Продукты пероксидации дополнительно отрицательно воздействуют на структурно-функциональное состояние эритроцитов. Это выражается в нарушении физико-химических свойств мембран эритроцитов, количественном и качественном изменении мембранных липидов, угнетении их антиоксидантных ферментов с накоплением в них продуктов ПОЛ. Избыточное содержание в мембранах красных кровяных телец ХС при активизации процессов ПОЛ неизбежно ведет к ухудшению их микрореологических свойств [5, 7]. Проведенные исследования подтвердили данную точку зрения, выявив у всех наблюдаемых больных нарастание ко- личества обратимо и необратимо измененных форм эритроцитов при понижении в крови концентрации дискоцитов. Это сопровождалось повышением их способности к агрегато-образованию, неизбежно ухудшая реологические свойства крови в целом, формируя локальные расстройства микроциркуляции, повышая риск сердечно-сосудистых катастроф.

В случае длительного приема больными розувастатина выявлена достоверная позитивная динамика липидного состава мембран эритроцитов, приводящая в конечном итоге к его нормализации. На фоне проведенной терапии розувастатином отмечен рост до уровня контроля величины антиоксидантной защиты плазмы крови, эритроцитов при нормализации в них ПОЛ. В результате проведенного лечения достигнута также нормализация цитоархитектоники эритроцитов с оптимизацией в крови пациентов количества измененных их форм. На фоне оцениваемой терапии агрегационная способность эритроцитов быстро понижалась, достигнув уровня контроля к 16 нед. наблюдения, что указывало на минимизацию имевшегося риска тромбообразо-вания.

Таким образом, применение розуваста-тина у больных АГ с Д уже через 16 нед. нормализует ПОЛ в мембранах эритроцитов, их агрегационную активность и цитоархитек-тонические свойства.

Выводы:

I.A. Skorjatina1, I.N. Medvedev2

1Regional clinical TB dispensary city Kursk, 2Kursk Institute of Social Education (branch of) Russian State Social University