Миокард и COVID-19

Введение. Установлено, что АПФ2 экспрессируется в различных тканях с одними из самых высоких уровней в легких и сердце. AПФ2 превращает ангиотензин I и ангиотензин II в вазодилататоры ангиотензин 1–9 и ангиотензин 1–7 соответственно, что создает противодействие вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II. В результате АПФ2 обеспечивает снижение активности ренин-ангиотензиновой системы, играя важную роль в регуляции артериального давления. Ключевым фактором проникновения SARS-CoV-2 в клетки хозяина является белок S (spike), который отвечает за связывание вируса c AПФ2 и слияние с клеткой. Предварительно белок S должен быть расщеплен протеазой клетки-хозяина — трансмембранной сериновой протеазой 2-го типа. Непосредственно после связывания SARSCoV-2 с АПФ2 и проникновения в клетку-хозяина происходит подавление AПФ2 с последующим снижением деградации ангиотензина II, мощного вазоконстриктора, фактора повреждения эндотелия и дисфункции миокарда. Вследствие повышения уровня циркулирующего ангиотензина II происходит его активное связывание с рецепторами ангиотензина II типа 1, что наряду с активацией симпатической нервной системы способствует выраженной вазоконстрикции и повреждению легких, нередко приводя к развитию острого респираторного дистресс-синдрома. АПФ2 может ограничивать нежелательные эффекты ангиотензина II путем преобразования его в ангиотензин 1–7, оказывающий сосудорасширяющее, противовоспалительное, антиоксидантное и антифибротическое действие. Повышение функции AПФ2 способствует ограничению ремоделирования и восстановлению после инфаркта миокарда, улучшает диастолическую функцию левого желудочка за счет уменьшения окислительного стресса, фиброза и гипертрофии миокарда. Между тем клинические наблюдения показывают, что активация противовоспалительного влияния AПФ2 в ответ на провоспалительные стимулы при инфекции SARS-CoV-2 обычно не способна противодействовать усилению воспаления и неблагоприятным кардиореспираторным эффектам, вероятно, из-за блокирования AПФ2 вирусом [7].

Патогенез повреждения миокарда. В настоящее время рассматривается несколько патофизиологических механизмов повреждения миокарда при COVID-19 (рис. 1) [16].

• 1.    Непосредственное воздействие коронавируса на кардиомиоциты, благодаря его возможности связываться с рецепторами АСЕ-2 клеток сердечной мышцы.

• 2.    Повреждение сердечной мышцы в условиях генерализованного воспаления, которое развивается при COVID-19.

• 3.    Гипоксия миокарда в условиях системного воспаления и недостаточной оксигенации

• 4.    Электролитный дисбаланс, нередко возникающий при генерализованной воспалительной реакции.

• 5.    Нарушения коронарного кровотока.

• 6.    Ятрогенные повреждения сердечно-сосудистой системы. Различные противовирусные препараты, глюкокортикостероиды и другие лекарственные препараты, а также методы лечения, направленные на лечение COVID-19, также могут оказывать повреждающее воздействие на миокард [14].

крови.

Рис. 1. Возможная схема различных механизмов поражения миокарда при SARS-CoV-2 [16].

Точный патофизиологический механизм повреждения миокарда и трансформации в фульминантном миокардите (ФМ) при SARS-CoV-2 не совсем ясен. При этом не менее чем у 35% пациентов с тяжелым ОРДС в миокарде был обнаружен положительный геном SARS-

CoV, что не исключает вероятность прямого повреждения кардиомиоцитов аналогичным вирусом SARS-CoV-2 и имеет тот же механизм, что и при SARS-CоV, так как они гомологичны по геному. Внедрение вирусной частицы, обладающей тропностью к миокарду, в клетку-мишень — это, очевидно, прямое цитопатогенное действие вируса на кардиомиоциты с включением неспецифических механизмов противовирусной защиты, реализуемых макрофагами и NK-клетками, которое является ведущим фактором повреждения миокарда в острой фазе заболевания. В кардиомиоцитах происходит репликация вирусов, миоцитолиз и активируется синтез микро-РНК (мРНК), что сопровождается развитием гипоксии, апоптоза, гибернации с развитием систолической и диастолической дисфункции [10].

В другом исследовании сообщается, что SARS-CoV может вызвать нестабильность коронарной бляшки и привести к острому коронарному синдрому (ОКС). У пациентов с COVID-19 повышение уровня интерлейкина-6 и D-димера указывало на усиление системного воспаления и реакции коагуляции, оба из которых связаны с нестабильностью бляшек, возникновением ОКС и его осложнений. Среди умерших от COVID-19, о которых доложила Национальная комиссия здравоохранения Китая, у 11,8% больных без сердечнососудистой патологии отмечалось повреждение сердечной мышцы с повышением тропонина I, а также имели место фатальные аритмии. Вероятнее всего, поражение миокарда у таких пациентов обусловлено системным воспалительным ответом и нарушениями в функционировании иммунной системы при прогрессировании заболевания. Предполагается, что в механизме острого повреждения миокарда, вызванного SARS-CoV-2, одну из ключевых ролей играет АПФ-2, который экспрессируется не только в легких, но и в сердечно-сосудистой системе, в частности в сердце. На рис. 2 схематично отображены пути воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного [16].

Рис. 2. Схема путей воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного [16].

Различные патогенетические механизмы поражения сердца при COVID-19 изображены на рис. 3.

Уровень вирусной нагрузки

Миокардинальное повреждение

Фульминантный миокардит

Микроваскулярная дисфункция

Уровень клеточных патогенетических изменений

Цитокиновый шторм (IL-6JL7, IL 22, CXCL1O)

Периферические сосуды, коронарные артерии

Активация иммунитета

Т-кпетки Макрофаги

Микроваскулярная эндотелиальная дисфункция

Нестабильность (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки

Миокардит

Сердечная недостаточность

Уровень органных поражений

Дисфункция миокарда

Фатальная аритмия

Рис. 3. Внезапная сердечная смерть и фатальные аритмии при инфицировании SARS-CoV-2 [16].

Микроскопические изменения миокарда при COVID-19. Результаты субмикроскопического исследования ткани миокарда умерших от COVID-19 показали, что патоморфологические изменения в виде дисциркуляторных, дистрофических и дисрегенераторных процессов отмечались как в строма-сосудистых, так и паренхиматозных тканевых компонентах миокарда. Микрососуды интерстиция миокарда были несколько расширенными, эритроциты в просвете находятся в деформированном виде. В составе плазмы появляются осмиофильные частицы. Отмечается утолщение эндотелия за счет гипертрофии и гиперхромазии ядра, отека и гиперплазии органелл цитоплазмы.

Отмечается усиленная концентрация микровезикул подклеточной мембраны с увеличением их осмиофильности, что свидетельствует о повышении активности эндотелиальных клеток в отношении вирусной инфекции. Также, отмечается утолщение базальной мембраны за счет накопления в ней осмиофильного вещества. Со стороны периваскулярно расположенных кардиомиоцитов наблюдается расширение матрикса прилежащей к сосудам части саркоплазмы и увеличение количества в ней осмиофильных везикул и зерен. В отдельных случаях в миокарде умерших от COVID-19 обнаружены вирусные частицы, которые находились в основном в интерстиции миокарда, в составе межклеточного вещества в виде умеренно осмиофильных округлой формы частиц. Они находились в функционально пассивной форме или на поверхности вирусных частиц отсутствовали микроворсинки, являющиеся активными рецепторами.

При этом, волокнистые структуры интерстиция были подвергнуты дистрофическим и деструктивным изменениям в виде распада, гомогенизации и повышения осмиофильности фибриллярных структур. В некоторых микрососудах миокарда отмечается формирование тромбов. На электроннограмме представлен капиллярный сосуд, в просвете которого сконцентрированы тромбоциты, фрагменты клазматозных частиц, в центре просвета сосуда умеренно осмиофильная масса за счет сгущения плазменных белков, по периферии сформированы фибриллярные и везикулярные образования фибрина, которые прикрепляются к стенке капилляра. При этом эндотелий стенки капилляра полностью разрушен, лишь у базальной мембраны определяются остатки цитоплазмы. Базальная мембрана утолщена, осмиофильная, местами прервана и сливается с межклеточным веществом интерстиция миокарда. В окружности капилляра соединительнотканные структуры полностью разрушены, фрагментированы и превращены в бесформенные осмиофильные структуры.

Изучение морфологических изменений кардиомиоцитов показало развитие отечных, дистрофических, деструктивных изменений, причем эти изменения наблюдались как в ультраструктурных элементов саркоплазмы, так и саркомерах. В межкардиоцитарном и межмиофибриллярном пространстве саркоплазма отечная, ультраструктурные элементы её фрагментированы и деструктурированы за счет нарушения метаболизма их компонентов. В межмиофибриллярном пространстве отмечается появление разной формы и величины осмиофильных и умеренно осмиофильных включений. Большинство из них по ультраструктуре являются липидными и кальцинозными включениями. В миофибриллярных волокнах саркомеры имеют разную толщину и окрашиваемость, некоторые из них деформированы структурные части саркомера.

Межмиофибриллярное пространство подвергнуто выраженному отеку и разрушению органелл, где митохондрии уплотнены, матрикс осмиофильный за счет распада крист и накопления продуктов кальция в виде осмиофильных включений. Все структурные отделы саркомера деформированы, А-диски сокращены, Н-полоски проявляются более осмиофильно, между Н-полосками I-диск выявляется с трудом, границы саркомеров нечеткие, разрыхлены, деформированы. Между А-дисками Z-линии расширены, разрыхлены, волокнистые филаменты деформированы, некоторые из них осмиофильные. Z-линии местами подвергнуты отеку и гомогенизации. Эти ультраструктурные изменения структурных частей саркомера и межмиофибриллярной саркоплазмы представляются патоморфологическими изменениями некробиоза кардиомиоцитов под действием вирусной интоксикации. Эти некробиотические ультраструктурные изменения на поперечном срезе кардиомиоцита проявлялись выраженным отеком, разрыхлением межмиофибриллярной части матрикса саркоплазмы в виде вакуолизации матрикса, фрагментации органелл. Тонкие и толстые филаменты миофибрилл несколько разрыхлены, местами разрушены, гомогенизированы с нарушением осмиофильности филаментов. Митохондрии разной формы и величины, наружная мембрана деформирована и осмиофильна, кристы разрушены, фрагментированы, увеличено количество осмиофильных зернистых включений [6].

При COVID-19 можно заподозрить 2 типа повреждения миокарда: первичное или вторичное. При первичном повреждении пациенты преимущественно предъявляют сердечные, а не респираторные жалобы. Причиной первичного повреждения может быть острый инфаркт миокарда (тип 1), вирусный миокардит или вызванная стрессом кардиомиопатия. Больные жалуются на боль в груди, в анализах определяются повышенные сердечные ферменты, при ЭхоКГ наблюдают дисфункцию ЛЖ и изменения, связанные с сегментом ST–T на ЭКГ, но с нормальной проходимостью коронарных сосудов на ангиограмме [2].

Поражение миокарда при COVID-19 с патологическим ремоделированием ПЖ, оцениваемое с помощью его эхо-количественной дилатации или дисфункции, является мощным дополнительным прогностическим индикатором у пациентов с COVID -19 наравне с рутинными клиническими и биохимическими маркерами. Хотя его связь с прогнозом при COVID-19 была продемонстрирована, количественные параметры дисфункции ПЖ еще не считаются частью стратификации риска для этих пациентов, что свидетельствует о недостаточном знании параметров ПЖСН при этом заболевании. Необходимы исследования, выясняющие воспалительные пути и свойства тканей миокарда, ответственных за дисфункцию ПЖ у пациентов с тяжелым течением COVID-19, а также того, подвержены ли выжившие после новой коронавирусной инфекции больные с патологическим ремоделированием ПЖ остаточному риску неблагоприятных клинических исходов [13].

Заключение. В условиях существующей угрозы пандемии новой коронавирусной болезни пациенты с исходной сердечно-сосудистой патологией представляют особую группу риска с высокими показателями неблагоприятных исходов. Осложнения со стороны ССС значительно ухудшают тяжесть течения COVID-19, тесно связаны с развитием полиорганных дисфункций и являются основной причиной неблагоприятных исходов. Даже незначительное, но стойкое повышение уровня высокочувствительного тропонина I и фермента NT-proBNP может служить сигналом оповещения о повреждении миокарда, связанным с прямым вирусным воздействием на кардиомиоциты либо с кардиомиопатией или инфарктом, возникшими в процессе генерализованного ответа организма и течения COVID-19-ассоциированных патологических процессов. Наибольшую опасность представляют возникающие при повреждении сердца нарушения ритма и проводимости, которые могут быть предвестниками случаев внезапной смерти [2].

Острое поражение миокарда, развивающееся на фоне новой коронавирусной инфекции (COVID-19), представляет собой следствие совокупности следующих процессов: прямое действие вирусного агента, нарушение баланса между сигнальными путями ангиотензинпревращающего фермента 2, острая системная воспалительная реакция и развитие цитокинового шторма, повышенная активность тромбоцитов и/или гиперкоагуляция, а также токсичность лекарственных препаратов, используемых в клинической практике для лечения инфекционного процесса [5].