Многоцентровое когортное ретроспективное клиническое исследование по оценке влияния полного патоморфологического ответа опухоли на показатели выживаемости у пациентов с местнораспространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода (протокол исследования)

Непосредственным показателем эффективности неоадъювантной терапии является уровень патоморфологического ответа опухоли (лечебного патоморфоза). Высокий показатель ответа опухоли является основным критерием выбора режима неоадъювантной терапии, однако данные различных авторов относительно его корреляции с отдаленными результатами лечения различаются [3–6].

В ряде публикаций высказывалось мнение о том, что выживаемость больных с полным морфологическим ответом опухоли различается в зависимости от схемы неоадъювантной терапии (химиотерапия, химиолучевая терапия, иммунотерапия) [3, 6] и метода ее подведения (внутривенная, внутриартериальная) [5]. Имеются сведения о том, что в случае полного морфологического ответа опухоли применение адъювантной химиотерапии не улучшает результаты лечения [3, 7, 8]. Следует отметить, что сами понятия «полный патоморфо-логический ответ опухоли» и «полный лечебный патоморфоз» (pathologic complete response – pCR) различными авторами трактуются неодинаково, что также вносит сложности в его интерпретацию и оценку клинической значимости [3–5, 9, 10].

В связи с относительно небольшим количеством полных ответов после неоадъювантной терапии зарубежные публикации основываются на анализе малочисленных групп больных, а отечественные работы, как правило, ограничены единичными наблюдениями.

В целях объединения научного потенциала онкологических центров России, развития кооперации в проведении совместных клинических исследований, а также выявления достоверных клинических и статистических данных планируется проведение многоцентрового ретроспективного когортного клинического исследования.

Материал и методы

Настоящее исследование является многоцентровым, когортным, неинтервенционным, ретроспективным, открытым клиническим исследованием (КИ). Инициатором и организатором КИ является МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Участниками КИ являются сотрудники федеральных и региональных онкологических центров: МНИОИ им.

П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; ГАУЗ НО НИИКО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород; Онкологический центр № 1 ГКБ им. С.С. Юдина ДЗ г. Москвы; ГБУЗ «Архангельский клинический онкологический диспансер», г. Архангельск; Казанская государственная медицинская академия – филиал ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Казань; НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт-Петербург; ГУЗ «Липецкий областной онкологический диспансер», г. Липецк; НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск.

Запланировано включение 200–250 пациентов. На основании заполненных индивидуальных регистрационных карт (ИРК) будет сформирована база данных, выполнены статистическая обработка материала и анализ полученных результатов. В дальнейшем планируются презентации на конференциях, публикации в отечественных и зарубежных изданиях; предоставление отчета на Ученом совете ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и межрегиональной конференции. Общая продолжительность КИ составит 12 мес.

Основными критериями невключения являются: клинические признаки наличия отдаленных метастазов, в том числе Cy+ по данным цитологического исследования лаважа брюшной полости; отличное от аденокарциномы морфологическое строение опухоли (плоскоклеточный рак, ГИСО, др.); рак пищевода (С15.0-С15.9).

Критериями исключения будут неполные или недостоверные данные для проведения анализа.

Первичной конечной точкой (основной целью исследования) является оценка показателей 3-летней общей выживаемости.

Вторичные конечные точки исследования:

• 1.    Изучение демографических, клинических и морфологических характеристик больных и опухолевого процесса.

• 2.    Характеристика применявшихся схем неоадъювантной/адъювантной химио-/иммуно-/ лучевой терапии.

• 3.    Изучение непосредственных результатов лечения: завершенность неоадъювантной/адъювант-ной терапии, частота развития и степень тяжести токсических проявлений и послеоперационных осложнений.

• 4.    Оценка частоты, локализации и сроков развития прогрессирования заболевания.

• 5.    Оценка показателей 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, медианы выживаемости.

• 6.    Факторный (моно- и многофакторный) анализ отдаленных результатов лечения.

• 7.    Сравнение показателей общей и безреци-дивной выживаемости в зависимости от методики неоадъювантной/периоперационной терапии.

• 8.    Сравнение результатов лечения пациентов с патоморфологической стадией ypT0N0 и ypT0N+.

• 9.    Оценка влияния проведения адъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения с учетом показателей ее завершенности, количества и тяжести токсических проявлений.

• 10.    Изучение морфологических, иммуногистохимических, молекулярно-биологических, генетических характеристик опухоли.

При проведении анализа отдаленных результатов лечения будут исключены следующие пациенты: с периодом наблюдения менее 6 мес; с установленным синхронным, а также предшествующим метахронным злокачественным новообразованием.

График процедур исследования предполагается следующим: сбор существующих данных от момента постановки диагноза по имеющейся медицинской документации, предоставление со-исследователями главному исследователю полной информации в соответствии с формой ИРК; формирование базы данных на основании полученных ИРК; контрольные обследования пациента, при невозможности – связь с пациентом по телефону каждые 3 мес, предоставление данных главному исследователю для внесения изменений в базу данных; анализ полученных данных, поэтапные публикации в профильных журналах, доклады на профильных конференциях; предоставление отчета о результатах клинического исследования на Ученом совете ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и межрегиональной конференции.

Для анализа результатов лечения больных будет создана оригинальная база данных с использованием программы Microsoft Exсel 2010. Статистический анализ будет проведен с помощью программы SPSS, версия 23.0. Анализ демографических данных, параметров токсичности и послеоперационных осложнений будет проводиться с применением непараметрических методов (U-критерий Манна–Уитни, Т-критерий Вилкоксона, критерий

Пирсона). Оценка общей и безрецидивной выживаемости будет производиться с использованием метода Каплана–Мейера, сравнения кривых – логарифмического рангового теста (log-rank test). Для выявления независимых факторов прогноза будет использована регрессионная модель Кокса; параметры, достигшие статистической значимости при монофакторном анализе, будут включены в многофакторный анализ. Значение р<0,05 будет считаться статистически значимым.

Показатель общей выживаемости рассчитывается как промежуток времени от неоадъювантной терапии до смерти больного от любой причины. Показатель безрецидивной выживаемости рассчитывается как промежуток времени от неоадъювантной терапии до диагностики рецидива (прогрессирования) опухоли либо смерти больного от любой причины. Термин «послеоперационная летальность» определяется как любая смерть, наступившая в течение 30 дней после операции.

В каждом центре, участвующем в исследовании, будет назначен координатор, отвечающий за сбор соответствующих данных. Данные будут объединены перед анализом для дополнительной защиты анонимности отдельных пациентов. В ИРК и прочих документах, к которым могут получить доступ третьи лица (например, в целях обработки данных), пациенты не будут идентифицироваться по своим именам и фамилиям, а только по присвоенным идентификационным номерам и инициалам. Координатор участвующего Центра будет последовательно присваивать идентификационный номер всем пациентам, включенным в исследование. Идентификационный номер пациента будет включать уникальный номер Центра.

К основным документам КИ относятся подписанный протокол, оригиналы ИРК, истории болезни и прочая первичная медицинская документация пациентов, одобрения ЛЭК и вся корреспонденция. Электронные индивидуальные регистрационные формы, включая электронные копии ИДС, аккумулируются и хранятся у главного исследователя в течение срока, определенного российским законодательством.

В планируемом КИ предполагается использование следующих классификаций и шкал: для оценки распространенности опухолевого процесса до начала лечения (сTNM) и после проведения неоадъювантной терапии (уpTNM) – классификация TNM 8-й редакции (2017 г.); нежелательные явления в процессе проведения и после завершения неоадъювантного и неоадъювантного компонента лечения оцениваются по шкале критериев токсичности NCI CTCAE v5.0.; для оценки осложнений послеоперационного периода – классификация Clavien–Dindo; для оценки степени лечебного пато-морфоза – классификация К. Becker (2003) и NCCN guidelines version 3.2025 gastric cancer (2025).

Финансирование клинического исследования планируется за счет бюджетных средств. Возможно привлечение дополнительного финансирования сторонних организаций для статистической обработки данных и оплаты публикационных взносов.

Обсуждение

Планируемое многоцентровое когортное ретроспективное КИ ставит своей целью ответить на вопросы, которые до настоящего времени недостаточно освещены в мировой и отечественной литературе и имеют важное научное и практическое значение, в первую очередь для совершенствования онкологической помощи в Российской Федерации.

В 2023 г. опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в Китае и включившего 130 пациентов с полным патоморфологическим ответом опухоли после неоадъювантной химиотерапии [4]. Авторы убедительно показали, что у данной группы пациентов показатели общей и безрецидивной выживаемости были статистически значимо выше (pCR vs non-pCR, p<0,001). Вместе с тем, данное преимущество имело место только в случае стадии ypT0N0, но не в случае стадии ypT0N+.

В ретроспективное одноцентровое исследование F. Guo et al. [5] было включено 37 пациентов [5]. Особенностью исследования было применение у 78 % пациентов внутриартериального метода введения химиопрепаратов. Результаты исследования также продемонстрировали благоприятные отдаленные результаты лечения – показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости составили 89 и 87 % соответственно.

Анализируя эту группу сообщений, а также более ранние публикации [16, 17], следует отметить очень значительные различия в показателях выживаемости и частоты развития прогрессирования заболевания. Так, 5-летняя выживаемость, по данным различных авторов, варьировала от 60 до 100 %, а частота прогрессирования опухоли – от 0 до 23 %. Столь значительные колебания можно связать с различной трактовкой понятия полного морфологического ответа опухоли, разнообразием использованных вариантов неоадъювантной терапии, различным количеством наблюдаемых пациентов и др. Также следует отметить, что большинство представленных исследований были выполнены в Китае, где в большинство лечебных схем включался химиопрепарат S-1, который используется только в странах Юго-Восточной Азии, в связи с чем полученные результаты не могут быть напрямую транслированы в лечебную практику населения Западного полушария, в том числе России.

пациента. Неоадъювантная терапия включала химиотерапию, химиолучевую терапию, иммунотерапию. Авторы не выявили достоверной корреляции между полным морфологическим ответом опухоли и показателями общей выживаемости.