Многоцентровое когортное ретроспективное клиническое исследование по оценке влияния полного патоморфологического ответа опухоли на показатели выживаемости у пациентов с местнораспространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода: демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов, варианты и непосредственные результаты лечения (сообщение 2)

Количество работ, располагающих достаточно репрезентативным материалом и анализирующих клинико-морфологические характеристики больных, предиктивные факторы, прогноз заболевания, весьма ограничено, а в отношении российской популяции до последнего времени вовсе отсутствовали. Наиболее крупные по количеству наблюдений публикации отражают опыт китайских авторов [3–6], а также данные национальной базы онкологических заболеваний США [7]. Следует подчеркнуть, что существенные различия, связанные с этническими факторами, характеристиками опухоли, применением специфичных для азиат- ских стран химио-, иммунопрепаратов и методик лечения, не позволяют напрямую транслировать полученные результаты в отношении не-азиатской популяции пациентов. В отечественной литературе подобные работы до последнего времени отсутствовали.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба длительное время последовательно занимается различными вопросами комбинированного лечения РЖ, полученные данные относительно пациентов с полным патоморфоло-гическим ответом опухоли после неоадъювантной терапии представлены в недавней публикации [8]. Для увеличения количества наблюдений, повышения репрезентативности выборки и достоверности выводов, а также в целях объединения научного потенциала онкологических центров России и развития кооперации в проведении совместных клинических исследований в сентябре 2025 г. инициировано многоцентровое ретроспективное когортное клиническое исследование, далее – «клиническое исследование», КИ [9].

Цель исследования ‒ анализ клинико-демографических характеристик пациентов, характеристик опухолевого процесса, вариантов и режимов проведения неоадъювантной и адъювантной терапии, особенностей хирургического вмешательства; а также непосредственных результатов лечения (токсические реакции в процессе проведения периоперационной терапии, послеоперационные осложнения и летальность).

Материал и методы

Исследование проводится в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, международными и российскими правилами проведения научных исследований в области медицины и законодательством Российской Федерации. В КИ приняли участие 10 онкологических учреждений РФ, включая 5 федеральных научных центров и 5 учреждений практического здравоохранения.

На основании заполненных участниками КИ индивидуальных регистрационных карт сформирована база данных с использованием программы Microsoft Exсel 2010. Статистический анализ проведен с помощью программы SPSS, версия 23.0. Количественные показатели представлены в виде медианы и диапазона (мин–макс). Категориальные переменные – в виде абсолютных и относительных частот (n, %).

Результаты

По результатам прижизненного патоморфоло-гического исследования удаленного препарата был выявлен 221 пациент, соответствовавший критериям: «полный патоморфологический ответ опухоли» = ypT0N0M0 = pCR (далее – pCR). Демографические и клинико-морфологические характеристики когорты представлены в табл. 1.

Характеристика методов обследования

Достаточно редко применялась рентгенография верхних отделов ЖКТ (n=25, 11,3 %); только в единичных случаях – эндосонография (n=3, 1,4 %) и ПЭТ/КТ (n=1, 0,5 %). Диагностическая лапароскопия до начала неоадъювантной терапии выполнена у 182 (82,4 %) больных. Также в 5 (2,3 %) случаях лапароскопия выполнялась непосредственно перед хирургическим вмешательством с конверсией в радикальную операцию.

Методики и непосредственные результаты неоадъювантной терапии

Абсолютно преобладающим видом неоадъювантной терапии была полихимиотерапия, а именно схема FLOT (табл. 3). В рамках различных клинических исследований неоадъювантная химиотерапия у ряда больных сочеталась с таргетной и иммунотерапией, внутрибрюшной аэрозольной химиотерапией под давлением, также применялся интегрированный внутриартериальный компонент.

Частота нежелательных явлений 3 и более степени составила 8,3 %; преобладали гематологическая (5,9 %) и гастроинтестинальная (1,5 %) токсичность. Запланированное количество циклов проведено у абсолютного большинства (96,6 %) больных. Неоадъювантная химиолучевая терапия, в том числе в сочетании с индукционной химиотерапией, в рамках клинических исследований II фазы проведена у 17 больных, она сопровождалась достаточно низким количеством тяжелых токсических реакций и высоким показателем завершенности (88,2 %).

Непосредственная эффективность неоадъювантной терапии оценивалась по степени клинической регрессии опухоли (как первичной опухоли, так и регионарных лимфатических узлов), по данным СКТ и ФГДС. Ответ опухоли был расценен как «стабилизация» в большинстве случаев (n=162, 73,3 %); «частичный ответ» – в 57 (25,8 %); только в 2 (0,9 %) случаях опухоль не определялась, и был зафиксирован полный ответ. Интервал времени от окончания неоадъювантной терапии до выполнения операции варьировал от 12 до 177 дней, медиана составила 41 день.

Таблица 1/table 1

demographic and clinical-morphological characteristics of the cohort of gastric cancer patients (n=221)

Переменная/Variable	Категория/Category	Кол-во больных/ Number of patients
Пол/Gender	Мужчины/Male	116 (52,5 %)
	Женщины/Female	105 (47,5 %)
Возраст, годы/	Медиана (диапазон)/Median (range) ≤45 лет/years	65 (24–89) 13 (5,9 %)
Age, years	≥75 лет/years	24 (10,9 %)
	0	119 (53,8 %)
ECOG	1	99 (44,8 %)
	2	3 (1,4 %)
Степень	G1	42 (19,0 %)
дифференцировки/ Tumor grade (G)	G2 G3 в т.ч. перстневидно-клеточный рак/incl. signet ring cell carcinoma	55 (24,9 %) 124 (56,1 %) 35 (15,8 %)
Тип по классифи-	Кишечный/Intestinal	94 (42,5 %)
кации Lauren/	Диффузный/Diffuse	117 (53,0 %)
Lauren classification	Смешанный/Mixed	10 (4,5 %)
	Нижняя треть/Lower third	79 (35,7 %)
	Средняя треть/Middle third	48 (21,7 %)
Локализация/	Верхняя треть/Upper third	60 (27,0 %)
Localization	Субтотальное поражение/Subtotal involvement	31 (14,0 %)
	Тотальное поражение/Total involvement	3 (1,4 %)
	С распространением на пищевод/With esophageal extension	19 (8,6 %)
	T2	43 (19,5 %)
Категория cT/	T3	134 (60,6 %)
Category cT	T4a	42 (19,0 %)
	T4b	2 (0,9 %)
	N0	97 (43,9 %)
Категория cN/	N1	89 (40,3 %)
Category cN	N2	24 (10,9 %)
	N3	11 (4,9 %)
	I	27 (12,2 %)
Клиническая стадия	IIA	18 (8,1 %)
(TNM 8 изд.)/	IIB	68 (30,8 %)
Clinical stage (TNM 8th ed.)	III	106 (48,0 %)
	IVA	2 (0,9 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Fig. 1. Abdominal CT before and after neoadjuvant chemotherapy: a – cancer of the cardiac region of the stomach; b – reduction in linear tumor dimensions, disappearance of tumor structure heterogeneity, and the appearance of a layered structure of the stomach wall (therapeutic pathomorphosis grade 1a). Note: created by the authors

Таблица 2/table 2

Biomarker status in a cohort of patients with gastric cancer and complete pathological response after neoadjuvant therapy

Биомаркер/Biomarker	Категория/Category	Кол-во больных/ Number of patients
	Положительный (ИГХ 3+ или 2+/FISH+)/Positive (IHC 3+ or 2+/FISH+)	9 (16,7 %)
HER-2	Отрицательный/Negative	45 (83,3 %)
	Всего определен/Total tested	54 (100,0 %)
	CPS ≥1 %	13 (41,9 %)
PD-L1	CPS <1 %	18 (58,1 %)
	Всего определен/Total tested	31 (100,0 %)
	MSI	3 (9,1 %)
MSS/MSI	MSS	30 (90,9 %)
	Всего определен/Total tested	33 (100,0 %)

Примечания: HER-2 – рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа; ИГХ – иммуногистохимия; FISH – флуоресцентная гибридизация in situ (метод подтверждения амплификации гена HER2 при ИГХ 2+); PD-L1 – лиганд запрограммированной гибели клеток 1-го типа; CPS – комбинированный положительный показатель (отношение PD-L1-позитивных клеток к общему числу жизнеспособных опухолевых клеток, ×100); MSI – микросателлитная нестабильность; MSS – микросателлитно стабильный статус; таблица составлена авторами.

Notes: HER-2 – human epidermal growth factor receptor 2; IHC – immunohistochemistry; FISH – fluorescence in situ hybridization (method to confirm HER2 gene amplification in IHC 2+ cases); PD-L1 – programmed death-ligand 1; CPS – combined positive score (ratio of PD-L1-positive cells to the total number of viable tumor cells, ×100); MSI – high microsatellite instability; MSS – microsatellite stable status; created by the authors.

Таблица 3/table 3

Методики неоадъювантной терапии, частота нежелательных явлений и завершенность лечения у пациентов с полным патоморфологическим ответом опухоли после неоадъювантной терапии neoadjuvant therapy regimens, frequency of adverse events and treatment completion in patients with pathological complete response after neoadjuvant therapy

Параметр/Parameter	Кол-во больных/ Number of patients
Неоадъювантная химиотерапия/Neoadjuvant chemotherapy	204 (92,3 %)
FLOT	152 (74,5 %)
в т.ч. + PIPAC/incl. + PIPAC	12 (5,9 %)
+ интегрированный внутриартериальный компонент/+ integrated intra-arterial component	2 (1,0 %)
+ таргетная, иммунотерапия/ + targeted therapy, immunotherapy	8 (3,9 %)
FOLFOX	36 (17,6 %)
XELOX	13 (6,4 %)
FOLFIRINOX	3 (1,5 %)
Нежелательные явления ≥3 ст/Adverse events ≥grade 3	17 (8,3 %)
Завершенность неоадъювантной химиотерапии/Completion of neoadjuvant chemotherapy	197 (96,6 %)
Неоадъювантная химиолучевая терапия/Neoadjuvant chemoradiotherapy	17 (7,7 %)
в т.ч. с индукционной ПХТ FLOT/FOLFOX 2–3 цикла/ incl. with induction PCT FLOT/FOLFOX 2–3 cycles	9 (4,1 %)
Нежелательные явления ≥3 ст/Adverse events ≥grade 3	3 (17,6 %)
Завершенность неоадъювантной химиолучевой терапии/ Completion of neoadjuvant chemoradiotherapy	15 (88,2 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Характеристики и непосредственные результаты хирургического лечения

Наиболее часто применяли лапаротомный доступ – у 175 (79,2 %) больных; лапароскопический – у 45 (20,3 %); в 1 (0,5 %) случае использован роботический доступ. Преобладающим объемом хирургического вмешательства была гастрэктомия

Комбинированные операции с удалением/ре-зекцией окружающих органов были у 54 (24,4 %) больных, из которых наиболее часто выполнялась холецистэктомия (41 больной). Необходимо отме-

Таблица 4/table 4

Причины отказа от проведения адъювантной терапии у пациентов с полным патоморфологическим ответом (pCR) после неоадъювантной терапии

Reasons for not administering adjuvant therapy in patients with pathological complete response (pCR) after neoadjuvant therapy

Параметр/Parameter

Кол-во больных/ Number of patients

Адъювантная химиотерапия не проведена/Adjuvant chemotherapy not administered              89 (40,3 %)

Причина не указана (не известна)/Reason not specified (unknown)                       42 (47,2 %)

Причина указана (известна)/Reason specified (known)                            47 (52,8 %)

Причины отказа в проведении АТ (по отношению к 47 случаям, где она известна)/

Reasons for refusal of AT (relative to the 47 cases where it is known)

АТ не была предусмотрена протоколом локального клинического исследования, в котором участвовал _{16 (340 %)} пациент/AT was not provided for by the protocol of the local clinical trial in which the patient participated          ^(,)

Позиция клиники – «пациенту с pCR адъювантная терапия не показана»/                  14 (298 %)

Institutional position – «adjuvant therapy is not indicated for a patient with pCR»                     ^(,)

Отказ пациента/лечащего врача в связи с послеоперационными осложнениями, выраженной токсичностью в процессе неоадъювантной терапии, др./Refusal by patient/attending        14 (29,8 %)

physician due to postoperative complications, severe toxicity during neoadjuvant therapy, etc.

Послеоперационная смерть/Postoperative death                                3 (6,4 %)