Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка
Автор: Скоропад Виталий Юрьевич, Афанасьев Сергей Геннадьевич, Гамаюнов Сергей Викторович, Силантьева Наталья Константиновна, Агабабян Татев Артаковна, Соколов Павел Викторович, Иванов Сергей Анатольевич, Каприн Андрей Дмитриевич
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 1 т.19, 2020 года.
Бесплатный доступ
Введение. Рак желудка остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований с неблагоприятным прогнозом, занимая 5-6-е место в структуре заболеваемости и 3-е место в структуре смертности как в мире, так и в Российской Федерации. Стандартом лечения больных местнораспространенным раком желудка является комбинированный метод - сочетание радикального хирургического вмешательства и периоперационной/адъювантной терапии. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба была разработана и изучена в рамках клинического исследования 2 фазы оригинальная методика комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка с неоадъювантной химиолучевой терапией. Полученные результаты показали безопасность и высокую непосредственную эффективность метода. С целью объективизации полученных результатов в 2016-18 гг. было инициировано многоцентровое рандомизированное исследование. Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и безопасности неоадъювантной химиолучевой терапии по критерию степени терапевтического патоморфоза, частоты и степени выраженности токсических реакций и послеоперационных осложнений. Дополнительными целями исследования были: оценка точности дооперационного стадирования рака желудка; степени клинической регрессии первичной опухоли и регионарных лимфогенных метастазов по данным СКТ; результатов лечения по критерию частоты и времени развития рецидивов и метастазов; 1-, 2- и 3-летней выживаемости. Материал и методы. В исследование включено 70 больных с равным распределением между группами. Преобладали мужчины; медиана возраста составила 62 года. Основным критерием включения больных в исследование являлся морфологически подтвержденный рак желудка сТ2-4Ж-3, сT3-4N0-3; сМ0 - ИА-ШС стадии. Больным первой (исследуемой) группы проводилось лечение в составе неоадъювантной химиолучевой терапии (СОД 46 Гр за 23 фракции на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин) с последующим хирургическим этапом лечения (гастрэктомия/субтотальная резекция желудка D2) и 4 циклами адъювантной химиотерапии. Больным второй (контрольной) группы выполнялось хирургическое лечение в том же объеме и 6 циклов адъювантной химиотерапии. Результаты. Наиболее часто опухоль локализовалась в средней и нижней третях желудка. Все опухоли имели строение аденокарциномы, преобладала низкая степень дифференцировки (47 больных). Ни у одного больного не было выявлено наличия отдаленных метастазов; преобладали IIB и III клинические стадии опухолевого процесса. Анализ соответствия клинической и патоморфологической стадий контрольной (хирургической) группы показал, что комплексное обследование, включая СКТ и лапароскопию, позволило правильно оценить стадию опухолевого процесса и сформировать контрольную группу соответственно основным критериям включения более чем у 90 % больных. Поскольку исследование носило рандомизированный характер, мы вправе экстраполировать данную закономерность и на исследуемую группу. Сравнение больных экспериментальной и контрольной групп показало, что они были хорошо сбалансированы по основным прогностически важным факторам. Различия между всеми параметрами являются статистически незначимыми (р>0,05), что позволяет проводить их сравнение.
Рак желудка, неоадъювантная химиолучевая терапия, гастрэктомия d2, адъювантная химиотерапия, многоцентровое рандомизированное исследование
Короткий адрес: https://sciup.org/140254321
IDR: 140254321 | УДК: 616.33-006.6-089-08:615.28:615.849.1 | DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-1-5-14
Phase 2 multicenter randomized clinical trial: neoadjuvant chemoradiotherapy followed by D2 gastrectomy and adjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer
Introduction. Stomach cancer remains one of the most common malignancies with an unfavorable prognosis. It is the 5-th most frequent cancer and the 3rd leading cause of cancer death worldwide and in Russia as well. Combined modality treatment including radical surgery and perioperative / adjuvant therapy is the current therapeutic strategy for locally advanced gastric cancer. New approaches to combined modality treatment including neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric cancer were developed at A. Tsyb Medical Radiological Research Center (Obninsk, Russia) and tested in a phase 2 randomized clinical trial. The results obtained showed the safety and high efficiency of the method. To objectify the results, a multicenter randomized trial was initiated in 2016. The main objective of the study was to assess the immediate efficacy and safety of neoadjuvant chemoradiotherapy using pathological response criteria and to evaluate the frequency/severity of toxic reactions and postoperative complications. Additional objectives of the study were to assess the accuracy of preoperative staging of gastric cancer; tumor regression grade of the primary tumor and regional lymph node metastases according to CT findings; treatment outcomes according to the criteria of frequency and time to recurrence/metastasis; 1-, 2 -, and 3-year survival rates. Material and Methods. The study included 70 patients with equal distribution between the treatment groups. There were more males than women; the median age was 62 years. The main criterion for inclusion of patients into the study was morphologically confirmed gastric cancer of сT2-4N1-3, сT3-4N0-3; сМ0, IIA-IIIC stages. Patients of the first (investigated) group were treated with neoadjuvant chemoradiotherapy (total dose of 46 Gy in 23 fractions and chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin) followed by surgery (gastrectomy/subtotal resection of the stomach with D2 lymph node dissection) and 4 cycles of adjuvant chemotherapy. Patients of the second (control) group underwent surgery (gastrectomy/subtotal resection of the stomach with D2 lymph node dissection) followed by 6 cycles of adjuvant chemotherapy. Results. The tumor was localized in the middle and lower thirds of the stomach in most cases. There were mostly low-grade adenocarcinomas (47 patients). None of the patients showed the presence of distant metastases; 2B and 3 clinical tumor stages were mostly observed. The comparison of clinical and pathomorphological stages in the control (surgical) group showed that a comprehensive examination, including CT and laparoscopy, allowed the correct assessment of the tumor stage and formation of the control group according to the main inclusion criteria in more than 90 % of patients. Comparison of patients between the study and control groups showed that they were well balanced on the main prognostically important factors. The differences between all parameters were not statistically significant (p>0.05).
Текст научной статьи Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка
Критерии исключения больных: наличие отдаленных метастазов по данным клинического обследования, включая лапароскопию (в том числе Cy+ по данным цитологического исследования лаважа брюшной полости); опухолевые осложнения, препятствующие проведению неоадъювантной терапии; наличие вторых злокачественных опухолей; гиперчувствительность к препаратам платины, капецитабину, фторурацилу или их компонентам; нежелание больного продолжать участие в исследовании.
Больным первой (исследуемой) группы планировалось проведение лечения в составе неоадъювантной химиолучевой терапии (СОД 46 Гр за 23 фракции на фоне химиотерапии препаратами
Результаты и обсуждение
Набор больных в исследование был начат в январе 2016 г. и закончен в августе 2018 г. Применялась центральная рандомизация. Всего было включено 70 больных с равным распределением между группами (табл. 1). Как следует из представленных данных, 2/3 больных получили лечение в МРНЦ и 1/3 – в Томском НИИ онкологии и РКОД Чувашии.
Клиническая категория Т у подавляющего числа больных была расценена как сТ3–сТ4а (66 боль-
ных). В 29 случаях данных за наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов выявлено не было, у 41 больного было диагностировано cN1–3а. Ни у одного больного не было выявлено отдаленных метастазов. Преобладали IIВ и III клинические стадии опухолевого процесса. Таким образом, все больные соответствовали критериям включения/исключения проводимого исследования.
Таблица 3/table 3
Распределение включенных в исследование больных по категориям сТ, сn, сМ и клинической стадии Distribution of patients by categories сТ, сn, сМ, and clinical stage
Количество больных/Number of patients
|
Показатели/Parameters сТ |
Всего/Total |
МРНЦ, Обнинск/ MRRC Obninsk |
НИИ онкологии, Томск/ CRI Tomsk |
РКОД, Чебоксары/ RCC Cheboksary |
|
2 |
1 |
0 |
1 |
0 |
|
3 |
41 |
30 |
8 |
3 |
|
4а |
25 |
16 |
1 |
8 |
|
4b |
3 |
1 |
1 |
1 |
|
cN |
||||
|
0 |
29 |
19 |
4 |
6 |
|
1 |
20 |
13 |
4 |
3 |
|
2 |
19 |
14 |
3 |
2 |
|
3a |
2 |
1 |
0 |
1 |
|
сM |
||||
|
0 |
70 |
47 |
11 |
12 |
|
Стадия |
||||
|
IIA |
1 |
0 |
1 |
0 |
|
IIB |
28 |
19 |
3 |
6 |
|
III |
39 |
27 |
7 |
5 |
|
IVА |
2 |
1 |
0 |
1 |
Таблица 4/table 4
Сравнение категорий сТnМ и рТnМ в хирургической группе (35 больных)
Comparison of сТnМ and рТnМ categories in surgical group (35 patients)
|
Количество больных/Number of patients |
||
|
Категории Т и N/Criteria T and N |
Клиническая классификация (сТNМ)/ Clinical Classification (сТNМ) |
Морфологическая классификация (рТNМ)/ Morphological classification (рТNМ) |
|
Т |
||
|
1b |
0 |
1 |
|
2 |
1 |
2 |
|
3 |
19 |
16 |
|
4a |
14 |
12 |
|
4b |
1 |
4 |
|
N |
||
|
0 |
16 |
11 |
|
1 |
8 |
3 |
|
2 |
10 |
8 |
|
3a |
1 |
11 |
|
3b |
0 |
2 |
|
М |
||
|
0 |
35 |
34 |
|
1 |
0 |
1 |
Таблица 5/table 5
Стадия опухоли по данным морфологического исследования в хирургической группе (35 больных) tumor stage according to morphological study in surgical group (35 patients)
|
Стадия/Stage |
Количество больных/Number of patients |
|
IB |
2 |
|
IIA |
6 |
|
IIB |
6 |
|
IIIA |
6 |
|
IIIB |
10 |
|
IIIC |
4 |
|
IV |
1 |
Заключение
Сопоставление клинической и патоморфоло-гической стадии больных контрольной (хирургической) группы показало, что комплексное обследование, включая СКТ и лапароскопию, позволило правильно оценить распространенность опухолевого процесса и сформировать исследуемую группу соответственно основным критериям
включения более чем у 90 % больных. Исследуемая и контрольная группы были хорошо сбалансированы по основным прогностически важным факторам (все различия между ними являются статистически не значимыми, р>0,05), что позволяет проводить их сравнение. Ближайшие и отдаленные результаты исследования будут изложены в последующих публикациях.
Таблица 6/table 6
Сравнительная характеристика больных экспериментальной и контрольной групп, включенных в рандомизированное исследованиеComparative characteristics of patients of the study and control groups included in the randomized study
|
Показатели/Parameters |
Количество больных/Number of patients |
||
|
1 группа (исследуемая)/ Group 1 (study group) |
2 группа (контрольная)/ Group 2 (control) |
Всего/ Total |
|
|
Пол: м/ж/Gender: male/female |
23/12 |
25/10 |
48/22 |
|
Возраст: min-max (Me)/Age |
22–75 (61) |
31–75 (63) |
22–75 (62) |
|
Статус ECOG (0/1/2)/ ECOG status (0/1/2) |
6/25/4 |
6/26/3 |
12/51/7 |
|
Индекс массы тела min-max (Me)/ Body mass index min-max |
19,5–37,7 (24) |
17,9–45,3 (26) |
17,9–45,3 (26,0) |
|
Локализация опухоли/Tumor localization |
|||
|
Нижняя треть/Lower |
5 |
12 |
17 |
|
Средняя треть/Middle |
19 |
18 |
37 |
|
Верхняя треть/Upper |
6 |
4 |
10 |
|
Тотальное поражение/Total lesion |
5 |
1 |
6 |
|
Макроскопический тип роста/Macroscopic tumor growth |
|||
|
1–2 |
6 |
8 |
14 |
|
3 |
22 |
20 |
42 |
|
4 |
7 |
7 |
14 |
|
Степень дифференцировки опухоли/Differentiation grade |
|||
|
G1–2 |
11 |
11 |
22 |
|
G3 |
24 (8) |
23 (8) |
47 (16) |
|
G4 |
0 |
1 |
1 |
|
Микроскопический тип роста/Microscopic tumor growth |
|||
|
1 |
14 |
9 |
23 |
|
2 |
19 |
23 |
42 |
|
3 |
2 |
3 |
5 |
|
сТ |
|||
|
2 |
0 |
1 |
1 |
|
3 |
22 |
19 |
41 |
|
4а |
11 |
14 |
25 |
|
4b |
2 |
1 |
3 |
|
cN |
|||
|
0 |
13 |
16 |
29 |
|
1 |
12 |
18 |
20 |
|
2 |
9 |
10 |
19 |
|
3a |
1 |
1 |
2 |
|
сM |
|||
|
0 |
35 |
35 |
70 |
|
Стадия/Stage |
|||
|
IIA |
0 |
1 |
1 |
|
IIB |
12 |
16 |
28 |
|
III |
22 |
17 |
39 |
|
IVА |
1 |
1 |
2 |
Список литературы Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка
- Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26-38. DOI: 10.5114/pg.2018.80001
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. 250 с.
- Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N, Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Lohr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Guntner M., Hozaeel W., Reichart A., Jager E., Kraus T., Monig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D.; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11; 393(10184): 1948-1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1
- Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O'Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017 Aug; 24(8): 2252-2258. 10.1245/ s10434-017-5830-6. DOI: 10.1245/s10434-017-5830-6
- Tomasello G., Petrelli F., Ghidini M., Pezzica E., Passalacqua R., Steccanella F., Turati L., Sgroi G., Barni S. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro-esophageal cancer: A meta-analysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017 Sep; 43(9): 1607-1616. DOI: 10.1016/j.ejso.2017.03.001
