Многополюсная стимуляция левого желудочка при кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Результаты рандомизированного пилотного исследования в параллельных группах

Результаты рандомизированного пилотного исследования в параллельных группах. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020; 24(1):54-64.

А.Б. Романов,

Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРT) применяется более 10 лет и является признанным методом лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью и расширенным комплексом QRS. Несмотря на это, количество больных, не ответивших на данную терапию (нереспондеры), достигает 40% [1–4].

Отсутствие ответа на CРT является многофакторной проблемой, причины которой не до конца изучены. Одна из причин заключается в неоптимальном позиционировании электрода к левому желудочку (ЛЖ) [5]. Альтернативой униполярным или биполярным являются многополюсные (ква-дриполярные) электроды, с возможностью выбора оптимального порога стимуляции ЛЖ, минимизации раздражения диафрагмального нерва, а также применения различных векторов стимуляции для более физиологичного захвата миокарда ЛЖ. Име- ются данные о том, что количество респондеров на терапию увеличивается у пациентов после аортокоронарного шунтирования в сочетании с сердечной ресинхронизирующей терапией [6].

Небольшие исследования продемонстрировали, что стимуляция ЛЖ при применении многополюсных электродов может привести к улучшению сократительной способности и устранению диссин-хронии по сравнению со стандартной бивентри-кулярной стимуляцией [7–11], что в свою очередь улучшает ответ на СРT путем включения в стимуляцию большего объема миокарда ЛЖ [10, 12–14]. Однако недостаточно данных, основанных на рандомизированных исследованиях. Таким образом, целью исследования являлась оценка возможности истинной биполярной стимуляции ЛЖ с помощью многополюсного электрода для увеличения количества респондеров у пациентов с хронической сердечной недостаточностью после имплантации кардиоресинхронизирующих устройств.

Рис. 1. Дизайн пилотного рандомизированного исследования в параллельных группах

Примечание . ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК — функциональный класс, NYHA — классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (англ. New York Heart Association), ФП — фибрилляция предсердий: ЖТ — желудочковая тахикардия; СРТ — сердечная ресинхронизирующая терапия

Методы

В исследование включены пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II–III функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (англ. New York Heart Association, NYHA), несмотря на оптимальную медикаментозную терапию сердечной недостаточности, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, шириной комплекса QRS>130 мс, то есть с показаниями для СРТ согласно рекомендациям [15]. Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, IV функциональный класс по NYHA, персистирующие формы фибрилляции предсердий, выраженная сопутствующая патология, ожидаемая продолжительность жизни по внесердечным причинам менее 1 года. Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации.

Скринированы 70 пациентов, которые являлись кандидатами для СРТ. 8 (11,4%) не включены в исследование из-за несоответствия критериям включения. После имплантации устройств для СРТ с многополюсным электродом к ЛЖ 62 пациента рандомизированы на две группы согласно программированию вектора стимуляции ЛЖ: истинная биполярная стимуляция (вектор стимуляции LVring–LVtip; n = 31) и псевдо биполярная стимуляция (стандартное программирование LVtip to RV

Рис. 2. Интраоперационная позиция электродов при имплантации ресинхронизирующих устройств

Примечание. Электрод в правом предсердии имплантирован в ушко, в правом желудочке — в межжелудочковою перегородку, в левом желудочке — в заднебоковую ветвь коронарного синуса. ПП — правое предсердие; ПЖ — правый желудочек; ЛЖ — левый желудочек

или любой ring; n = 31; рис. 1). Оценивалась возможность истинной биполярной стимуляции для увеличения количества респондеров на СРТ. Ре-спондеры определялись как пациенты со снижением конечного систолического объема ЛЖ на 15% по сравнению с изначальными характеристиками, по данным эхокардиографии [16]. Вторичные точки включали изменение ФВЛЖ, динамику теста 6-минутной ходьбы, показатели натрийуретического пептида.

Процедура имплантации устройств для сердечной ресинхронизирующей терапии с многополюсным электродом

Техника имплантации ресинхронизирующих устройств подробно описана ранее [17]. В условиях рентгеноперационной 62 пациентам выполнена процедура имплантации устройств СРТ по стандартной методике. После контрастирования ветвей коронарного синуса выполнено позиционирование электрода для стимуляции левого желудочка. После чего измерялся порог стимуляции ЛЖ. В случае отсутствия стимуляции диафрагмального нерва и удовлетворительных значениях порога стимуляции ЛЖ электроды CRT-D подключались к коннектору корпуса устройства и операция завершалась. Пример имплантации ресинхронизиру- ющего устройства с многополюсным левожелудочковым электродом представлен на рис. 2.

Программирование ресинхронизирующих устройств

Режим стимуляции для пациентов являлся DDD с более низкой границей в 40 ударов в минуту и выключенной функцией гистерезиса. Выходной сигнал стимуляции для каждой камеры устанавливался как минимум вдвое больше порогового значения напряжения. Минимальное выходное напряжение составляло 2,0 В и 0,5 мс. Синхронизация по левому и правому желудочкам была одновременной.

Устройства СРТ были запрограммированы для зоны желудочковой тахикардии при 180 ударах в минуту, зоны желудочковой фибрилляции при 210 ударах в минуту. Первую терапию в зоне желудочковой тахикардии было рекомендовано запрограммировать на стимуляцию против тахикардии, а затем шоковую терапию. Место имплантации электрода ЛЖ было оставлено на усмотрение оперирующего хирурга. Вектор стимуляции левого желудочка был запрограммирован согласно рандомизации, предпочтение отдавалось вектору с наибольшей задержкой относительно RV-Sense.

Таблица 1 Анамнез пациентов в дооперационном периоде

Показатель	Все пациенты, n = 62	Истинная биполярная стимуляция, n = 31	Псевдо биполярная стимуляция, n = 31	р*
Мужской пол, n (%)	46 (74)	24 (77)	22 (71)	0,58
Возраст, лет	62,5 [58; 68]	61 [57; 69]	63 [60; 67]	0,65
Артериальная гипертензия, n (%)	42 (68)	22 (71)	20 (65)	0,6
Сахарный диабет, n (%)	6 (10)	5 (16)	1 (3)	0,11
Инфаркт миокарда, n (%)	35 (57)	17 (55)	18 (58)	0,8
Инсульт / транзиторная ишемическая атака, n (%)	2 (3)	1 (3)	1 (3)	>0,99
Пароксизмальная фибрилляция предсердий, n (%)	12 (19)	6 (19)	6 (19)	>0,99
Реваскуляризация, n (%)	25 (40)	11 (35)	14 (45)	0,45

Примечание . ^* сравнение между группами

Контрольные обследования

Период наблюдения составил 12 мес. Все пациенты продолжали принимать оптимальную медикаментозную терапию для лечения сердечной недостаточности. Измерение порогов захвата имплантированных устройств проводилось через 1, 3, 6, 12 мес. после оперативного вмешательства. Контрольная эхокардиография, анализ динамики теста 6-минутной ходьбы и показатели натрийуретического пептида оценивались через 12 мес. после оперативного лечения.

Статистический анализ

Исследование было запланировано как пилотное для оценки возможности истинной биполярной стимуляции ЛЖ с увеличением ответа на СРТ и расчетом объема выборки для проведения дальнейших крупных исследований. Формальный расчет объема выборки не производился соглас- но стандартам проведения пилотных исследований [18]. Мы предположили, что респондеров при истинной биполярной стимуляции ЛЖ будет на 15% больше, чем при стандартной псевдо биполярной стимуляции. Непрерывные величины представлены как медиана и межквартильный интервал [25-й процентиль; 75-й процентиль] или среднее ± стандартное отклонение и сравнивались с помощью теста Уилкоксона или t-критерия Стьюдента. Для сравнения категориальных переменных (абсолютные числа / проценты), в том числе количества ре-спондеров был использован точный тест Фишера. Нормальность распределения данных определялась с помощью теста Шапиро – Уилка. Все представленные значения p были основаны на двустороннем тесте и различия при р<0,05 считались достоверными. Все статистические расчеты проводили с помощью программы STATA (версия 12.1).

Таблица 2 Статус сердечной недостаточности в дооперационном периоде

Показатель	Все пациенты, n = 62	Истинная биполярная стимуляция, n = 31	Псевдо биполярная стимуляция, n = 31	р*
Ишемическая кардиомиопатия, n (%)	45 (73)	20 (65)	25 (81)	0,17
Дилатационная кардиомиопатия, n (%)	17 (27)	8 (26)	9 (29)	>0,99
NYHA II ФК, n (%)	10 (16)	2 (6)	8 (26)	0,05
NYHA III ФК, n (%)	52 (84)	29 (94)	23 (71)	0,05

Примечание . ^* сравнение между группами; ФК — функциональный класс; NYHA — классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (англ. New York Heart Association)

Таблица 3 Результаты обследований в дооперационном периоде

Показатель	Все пациенты, n = 62	Истинная биполярная стимуляция, n = 31	Псевдо биполярная стимуляция, n = 31	р*
Дистанция при тесте 6-минутной ходьбы, м	227,3 ± 39,6	226,3 ± 37,7	228,4 ± 40,2	0,97
Длительность QRS, мс	157,7 ± 18,2	157,3 ± 18,5	158,1 ± 17,9	0,97
Фракция выброса левого желудочка, %	28,8 ± 7,1	29,4 ± 8,2	28,0 ± 6,0	0,89
Конечный систолический объем, мл	159,5 ± 73,4	162,0 ± 88,5	157,0 ± 56,9	0,96
Конечный диастолический объем, мл	231,4 ± 86,8	229,3 ± 103,6	233,5 ± 67,7	0,97
Натрийуретический пептид, пг/мл	183,9 ± 139,3	184,7 ± 139,4	183,2 ± 139,3	>0,99

Примечание . ^* сравнение между группами

Результаты

Характеристика пациентов

Средний возраст составил 62,5 [58; 68] года. У 17 (27,4%) пациентов диагностирована дилатационная кардиомиопатия, у 45 (72,6%) пациентов — ишемическая кардиомиопатия. Двое пациентов (3,2%) перенесли инсульт в анамнезе. Средняя ФВЛЖ и ширина комплекса QRS составили 28,8 ± 7,1% и 157,7 ± 18,2 мс соответственно. Дооперационные характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1–3.

Интраоперационные данные

Всем пациентам (100%) были имплантированы многополюсные электроды к ЛЖ, электрод к правым предсердию и желудочку. Области имплантации левожелудочкового электрода были следующие: заднебоковая (n = 41, 66%), боковая

(n = 11, 18%) и переднебоковая (n = 10, 16%) ветви коронарного синуса с отсутствием различий между группами (р>0,99, р>0,99, р>0,99 соответственно). Интраоперационный порог стимуляции для правых предсердия и желудочка составил между группами 1,0 ± 0,2 В, по сравнению с 0,8 ± 0,3 В, p = 0,58 и 0,4 ± 0,2 В, по сравнению с 0,4 ± 0,1 В, p>0,99 соответственно.

Порог стимуляции ЛЖ также не отличался между группами и составил 1,8 [1,0; 1,8] В в группе истинной биполярной стимуляции по сравнению с 1 [1,0; 1,9] В в группе псевдо биполярной стимуляции, p = 0,56. Средний порог стимуляции ЛЖ в обеих группах составил 1,65 [1,0; 1,8] В. Интраоперационных осложнений не выявлено. В раннем послеоперационном периоде 4 (6,5%) пациентам (по двум из каждой группы) выполнено репозиционирование электрода ЛЖ вследствие стимуляции диафрагмального нерва.

Таблица 4 Сравнение клинико-функциональных показателей в периоде наблюдения 12 мес.

Показатель	Истинная биполярная стимуляция, n = 31	Псевдо биполярная стимуляция, n = 31	* р*	p **
Респондеры, n (%)	25 (80,6)	21 (67,7)	–	0,38
Фракция выброса левого желудочка, %	36,5 ± 5,2	34,9 ± 4,2	<0,001	0,86
Конечный систолический объем, мл	115,0 ± 62,8	114,6 ± 41,5	<0,001	>0,99
Конечный диастолический объем, мл	178,8 ± 80,8	186,8 ± 54,1	<0,001	0,93
Дистанция при тесте 6-минутной ходьбы, м	371,2 ± 52,1	363,8 ± 47,2	<0,001	0,92
Натрийуретический пептид, пг/мл	124,4 ± 131,9	126,6 ± 128,7	<0,001	>0,99

Примечание . ^* сравнение между первоначальными данными и данными 12-месячного периода наблюдения (где применимо); ^** сравнение между группами

Стимуляция левого желудочка в отдаленном периоде и количество респондеров

В конце периода наблюдения (12 мес.) средний порог стимуляции ЛЖ пациентов в группе истинной биполярной стимуляции составил 1,9 [1,1; 1,9] В, по сравнению с 1,3 [1,1; 2,0] В в группе псевдо биполярной стимуляции, р = 0,44. Количество респон-деров в группе истинной биполярной стимуляции составило 25 (80,6%) пациентов по сравнению с 21 (67,7%) пациентами в группе псевдо биполярной стимуляции, p = 0,38. ФВЛЖ достоверно увеличилась в обеих группах по сравнению с доопераци-онными значениями с отсутствием достоверной разницы между группами (29,4 ± 8,2 против 36,5 ± 5,2; p<0,001 в группе псевдо биполярной стимуляции; 28,0 ± 6,0 против 34,9 ± 4,2; p<0,001 в группе истинной биполярной стимуляции; р = 0,86 между группами). Дистанция во время теста 6-минутной ходьбы достоверно увеличилась в обеих группах по сравнению с дооперационными значениями при отсутствии достоверности между группами, р = 0,92. Мозговой натрийуретический пептид составил 60,3 ± 42,3 пг/мл и 56,6 ± 38,5 пг/мл в группе псевдо и истинной биполярной стимуляции соответственно, р = 0,95. Основные клинико-функциональные показатели пациентов обеих групп представлены в табл. 4.

Обсуждение

Целью истинной биполярной стимуляции является уменьшение времени активации ЛЖ, что приводит к улучшению сократительной функции левого желудочка и, как следствие, клинического статуса пациентов [19]. Полярность стимуляции левого желудочка является нестандартным модифицируемым параметром, в основном программируемым во время имплантации или вскоре после нее. Клиницисты делают выбор на основе, во-первых, имеющейся боковой ветви коронарного синуса и, во-вторых, стремлении минимизировать стимуляцию диафрагмального нерва и оптимизировать пороги стимуляции левого желудочка [20]. В исследовании N. Klein и соавт. 86% пациентов со стандартной биполярной стимуляцией ЛЖ и более 90% пациентов с псевдо биполярной стимуляцией ЛЖ не нуждались в перепрограммировании с течением времени [21]. В исследовании C. Pappone и соавт. показано, что многополюсная стимуляция приводит как к средне- (3 мес.), так и долгосрочным (12 мес.) улучшениям в обратном ремоделировании ЛЖ и клиническом ответе по сравнению со стандартной бивентрикулярной стимуляцией [22]. С учетом повышения качества и эффективности оказания медицинской помощи, дополнительные данные имеют большое значение для определения того, сохраняются ли преимущества данного метода лечения в долгосрочной перспективе.

Среди факторов, отвечающих за вероятность положительного ответа на многополюсную стимуляцию, выделяют ширину комплекса QRS, морфологию блокады левой ножки пучка Гиса, участок стимуляции левого желудочка, а также объем рубцовой ткани [5, 23–29].

Для многополюсной стимуляции используют два катода, полученных с помощью четырех электродов [30–32]. При сравнении с бивентрикулярной стимуляцией установлено улучшение сократимости, гемодинамики и синхронизации между желудочками [33–39], особенно у пациентов, которые не склонны отвечать на терапию с помощью стандартной СРТ, то есть имеющих узкий комплекс QRS, атипичную морфологию блокады левой ножки пучка Гиса, I тип активации ЛЖ и рубцы миокарда [40–42]. Таким образом, в последнее время появляются сведения о многополюсной стимуляции ЛЖ при СРТ, которая вероятно увеличит количество пациентов, ответивших на лечение (респондеров). Одновременно с этим имеются данные о росте выживаемости у пациентов с выраженным расширением комплекса QRS [43].

Точный механизм снижения порога стимуляции путем изменения полярности неясен. Постулируется, что количество миокарда, захваченного электродами для кардиостимуляции, ориентация волокон миокарда относительно вектора кардиостимуляции могут играть роль [44]. Долгосрочная клиническая важность выбора полярности стимуляции отведения ЛЖ не установлена, и прогностическое значение и роль полярности стимуляции в ресинхронизации остаются неизвестными.

Основные результаты данного пилотного исследования продемонстрировали, что применение вектора для истинной биполярной стимуляции ЛЖ с помощью многополюсного электрода (LVring–LVtip,

LVring–LVring) не приводит к ухудшению порогов стимуляции со временем, а также данная техника способствует улучшению состояния пациентов. В нашем исследовании показано, что при использовании истинной левожелудочковой стимуляции с программируемыми параметрами LVring to LVtip или LVring to LVring имеется тенденция к увеличению числа респондеров в сравнении с группой псевдо биполярной стимуляции. Статистически значимой разницы между группами не выявлено. Данный факт свидетельствует о необходимости проведения исследования с большим количеством пациентов.

Сегодня проводятся исследования с применением технологии многополюсной стимуляции, то есть стимуляцией с двух максимально удаленных полюсов многополюсного левожелудочкового электрода. Подобный подход показывает еще большее количество положительных ответов среди пациентов, а также объективное улучшение медицинских показателей. Данная технология требует дальнейшего внедрения в медицинскую практику.

Ограничения

Исследование является пилотным проектом для проверки возможностей истинной биполярной стимуляции для увеличения числа респондеров после СРТ. Небольшой объем выборки и срок наблюдения не позволят применить результаты исследования на всех пациентов с показаниями для ресинхронизирующей терапии. Кроме того, мы не проводили оценку изменений ширины комплекса QRS при различных векторах стимуляции, как и эндокардиальное картирование ЛЖ для подтверждения истинной биполярной стимуляции, так как это не входило в задачи данного пилотного исследования.

Выводы

По результатам пилотного исследования, выбор вектора для истинной биполярной стимуляции ЛЖ приводит к увеличению количества респондеров при СРТ. Последующие многоцентровые рандомизированные исследования помогут определить роль истинной биполярной стимуляции ЛЖ и многополюсной стимуляции из разных областей ЛЖ для повышения ответа на кардиоресинхронизиру-ющую терапию.