Модель прогнозирования риска развития осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки

Рак прямой кишки (РПК) – один из лидирующих вариантов неоплазии по показателям заболеваемости и смертности среди мужского и женского населения [1, 2]. Обладая значительным набором угрожающих жизни осложнений самого процесса (кровотечение, перфорация, образование патологических свищей, эндогенная интоксикация), он характеризуется большим количеством осложнений противоопухолевого лечения [3]. Основным методом лечения РПК является радикальная операция, поэтому больший удельный вес в этом списке принадлежит послеоперационным осложнениям [4]. Среди них наиболее опасными считают перитонит, спаечную кишечную непроходимость, кровотечение, нарушение мезентериального кровообращения.

До настоящего времени регистрируется немало осложнений, связанных с заживлением ран [5]. Поскольку высокую эффективность показали разные комбинации химио- и таргетных препаратов, все большее значение приобретает развитие гемато-, миело- и энтеротоксичности после их применения [6]. После неоадъювантноой лучевой терапии (ЛТ) при нижнеампулярном РПК отмечается развитие проктитов, циститов и кокцигодинии [7]. Ряд факторов риска развития осложнений лечения РПК достаточно хорошо изучен, но определение комбинации наиболее важных предикторов для точного расчета вероятности наступления неблагоприятных событий остается нерешенной задачей.

Цель исследования – построение модели прогнозирования риска развития осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки.

Материал и методы

Выполнено одноцентровое ретроспективное исследование. Сформированы 2 выборки: пациенты с диагнозом рак прямой кишки, пролеченные в 2017–18 гг., которые составили обучающую вы- борку, и случайным образом отобранные больные РПК, пролеченные в 2019–22 гг., образовавшие тестовую выборку (табл. 1). Все пациенты получали лечение в ГБУЗ ЯО «Областная клиническая онкологическая больница».

Критерии включения – верифицированный рак прямой кишки, выполнение радикальной операции. Критерием исключения стало симптоматическое лечение. Основной конечной точкой исследования было выявление факторов, влияющих на развитие осложнений. Всем больным выполнено радикальное либо паллиативное хирургическое лечение с удалением основного опухолевого очага. В обучающей выборке было зафиксировано 118/302 (39,1 %) осложнений противоопухолевого лечения [8], в тестовой – 34/74 (45,9 %) осложнений.

В исходный набор параметров для построения прогностической модели были включены степень дифференцировки опухоли (по данным первичной биопсии), расстояние от дистального края опухоли до зубчатой линии, наличие в анамнезе варикозной болезни вен нижних конечностей (ВБНК), сахарного диабета (СД), ожирения. Кроме конкретных разновидностей коморбидного фона изучали общий вклад сопутствующих заболеваний в риск развития осложнений. Для этого вычисляли индекс коморбидности Чарльсона. Эти параметры известны врачу-онкологу до начала специального лечения, что немаловажно для построения своевременного прогноза.

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием программных пакетов Statistica v. 10.0 (StatSoftInc, США) и MedCalc v. 15.8 (MedCalc Software, Бельгия). Для количественных величин проводили проверку распределения на нормальность с использованием критерия Шапиро–Уилка. При нормальном распределении данные представляли в виде: среднее арифметическое (М) ± стандартное отклонение (σ), при отличном от нормального распределении – медиана

Клинико-демографические данные пациентов Clinical demographics		Таблица 1/Table 1
Характеристика/Characteristics	Обучающая выборка/ Training set (n=302)	Тестовая выборка/ Test sample (n=74)
Возраст, лет/Age, years	65,2 ± 9,9	60,5 ± 10,4
Пол/Gender
Мужской/Male	154 (51,0 %)	46 (62,2 %)
Женский/Female	148 (49,0 %)	28 (37,8 %)
Дифференцировка аденокарциномы (первичная биопсия)/Adenocarcinoma differentiation (primary biopsy)
Высокая/High	86 (28,5 %)	11 (14,9 %)
Умеренная/Moderate	151 (50,0 %)	37 (50,0 %)
Низкая/Low	65 (21,5 %)	26 (35,1 %)
Стадия опухоли (морфологическая)/Tumor stage (morphological)
I	75 (24,8 %)	13 (17,6 %)
II	100 (33,1 %)	24 (32,4 %)
III	93 (30,8 %)	20 (27,0 %)
IV	34 (11,3 %)	17 (23,0 %)
Вид лечения/Type of treatment
Хирургическое/Surgery	145 (48,0 %)	16 (21,6 %)
Хирургическое + ЛТ/Surgery + radiotherapy	28 (9,3 %)	12 (16,3 %)
Хирургическое + ХТ/Surgery + chemotherapy	86 (28,5 %)	26 (35,1 %)
Хирургическое + ЛТ + ХТ/ Surgery + radiotherapy + chemotherapy	43 (14,2 %)	20 (27,0 %)
Вид операции на прямой кишке/Type of rectal surgery
Передняя резекция/Anterior resection	163 (54,0 %)	32 (43,1 %)
Брюшно-промежностная экстирпация/ Abdominal-perineal extirpation	78 (25,8 %)	23 (31,1 %)
Обструктивная резекция/Obstructive resection	46 (15,2 %)	17 (23,0 %)
С низведением сигмовидной Брюшно-              кишки в анальный канал/ анальная           With the descent of the sigmoid colon резекция/                     into the anal canal	6 (2,0 %)	1 (1,4 %)
Abdominal- C формированием колостомы/ anal resection With colostomy	9 (3,0 %)	1 (1,4 %)
Сопутствующие заболевания/Comorbidity
Гипертоническая болезнь/Essential hypertension	118 (39,1 %)	29 (39,2 %)
Сахарный диабет/Diabetes mellitus	72 (23,8 %)	15 (20,3 %)
ИБС/Ischaemic heart disease	72 (23,8 %)	21 (28,4 %)
Ожирение/Obesity	47 (15,6 %)	22 (29,7 %)
Варикозная болезнь вен нижних конечностей/ Varicose veins of the lower extremities	39 (12,9 %)	11 (14,9 %)
Множественный полипоз ободочной кишки/ Multiple colonic polyposis	27 (8,9 %)	3 (4,1 %)
Хронический панкреатит/Chronic pancreatitis	26 (8,6 %)	4 (5,4 %)
Хроническая обструктивная болезнь легких/ Chronic obstructive pulmonary disease	16 (5,3 %)	5 (6,8 %)
Индекс коморбидности Чарльсона/Charlson comorbidity index	1 (0; 1)	2 (1; 3)

Примечание: таблица составлена автором.

Note: created by the author.

(Ме), значения нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3).

Для построения модели использовали метод бинарной логистической регрессии. Для характеристики предикторов вычисляли для каждого из них отношение шансов (ОШ). Также исключали взаимную корреляцию количественных предикторов (включали факторы, между которыми коэффициент корреляции Спирмена был меньше 0,7 по модулю). При введении независимых переменных в программе использовали опцию принудительного их ввода с проверкой уровня значимости и возможностью удаления переменных, ставших незначимыми. Значение функции, при котором считали, что вероятность осложнений высокая, было равно р=0,5 и выше [9].

Проверку качества соответствия модели логистической регрессии выполняли с применением теста Хосмера–Лемешоу. Большое значение χ2при р<0,05 считали признаком плохого соответствия модели логистической регрессии. Напротив, малая величина χ2 при значении р, близком к единице, указывала на хорошее качество описанного соответствия. Дополнительно определяли логарифм правдоподобия и уровень значимости – при его значении для общей статистики соответствия модели менее 0,05 делали вывод о том, что хотя бы одна из независимых переменных влияет на результат; вычисляли псевдо-R2 Найджелкерка. При этом считали, что более высокие значения псевдо-R2 указывают на лучшее соответствие модели данным. Применяли статистику Вальда, для чего также вычисляли значение р и считали, что переменная значима при р<0,05 [10].

Для определения качества полученной модели и определения отрезной точки применен ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic) с указанием площади под ROC-кривой (AUC) и ее 95 % доверительного интервала (ДИ). Отрезную точку считали равной 0,5.

Составляли классификационную матрицу – с перекрестными данными классификации прогнозируемых и наблюдаемых значений зависимого исхода (при заданном значении отрезной точки в нашем случае оно было принято р=0,5). Также производили вычисление показателей чувствительности модели (Sen); ее специфичности (Spe) и точности (Асс) – процент правильно классифицируемых случаев.

Результаты

По результатам построения модели с включением всех признаков индекс коморбидности Чарльсона и наличие в анамнезе ВБНК оказались статистически незначимыми факторами (табл. 2). В этой связи возникла необходимость их исключения из перечня учитываемых факторов риска и составления новой модели, в которую вошли степень дифференцировки опухоли, расстояние от ее дистального края до зубчатой линии, факт наличия СД и общего ожирения. Первоначальную модель с включением всех исходных факторов будем именовать Модель 1, вариант модели, которая получилась после исключения статистически незначимых факторов, – Модель 2. Для сравнения качества соответствия моделей логистической регрессии проведен тест Хосмера–Лемешоу. Для Модели 1 получено значение р=0,046; для Модели 2 – р=0,68. Меньшее значение χ2 при большем р (ближе к единице) выявлено у второй модели, что указывает на ее достаточную калибровку и более оптимальное соответствие ее логистической регрессии. Однако, учитывая возможную вариабельность критерия Хосмера–Лемешоу даже при изменении состава предикторов в модели, обратили внимание на значения псевдо-R2Найджлкерка (для модели 1 – 0,57; для модели 2 – 0,53). Снижение значений псевдо-R2 может свидетельствовать о снижении качества модели, однако оно было несущественным.

В итоговом уравнении логистической регрессии -2Log правдоподобие имело уровень значимости р<0,0001, что подтверждает статистическую значимость математической модели. Получившееся уравнение вероятности развития осложнений противоопухолевого лечения РПК имело вид: р=1/(1+е-у), где р – вероятность развития осложнений противоопухолевого лечения у пациентов с диагнозом рак прямой кишки; е – математическая константа (числовое значение 2,7); у=0,52 - 0,54х1 - 0,1х2 + + 2,3х3 + 3,4х4, где х1 – степень дифференцировки опухоли, х2 – расстояние от дистального края опухоли до зубчатой линии, х3 – наличие в анамнезе общего ожирения, х4 – наличие в анамнезе сахарного диабета.

При р≥0,5 делают заключение о высокой вероятности развития осложнений противоопухолевого лечения, при р<0,5 прогнозируют низкий риск их развития. Полученные значения константы и коэффициентов для каждого предиктора в итоговой модели отражены в табл. 3.

Выполнена валидация модели прогнозирования осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки на тестовой выборке из 74 пациентов. На тестовой выборке (n=74) выполнен ROC-анализ и построена ROC-кривая (рис. 1). Площадь под ROC-кривой AUC составила 0,89 ± 0,04 (95 % ДИ 0,79–0,99), p<0,001, что может свидетельствовать о хорошей способности итоговой модели к прогнозированию осложнений лечения РПК. В качестве отрезной точки принималось значение p=0,5. Чувствительность модели составила 82,35 % (95 % ДИ 73,2–94,9), специфичность – 97,50 % (95 % ДИ 82,2–99,9), точность – 89,33 % (95 % ДИ 80,0–99,5).

Для демонстрации практической значимости модели представлены клинические примеры.

Клинический пример 1

Пациентка И., 51 года, с диагнозом рак прямой кишки на расстоянии 11 см от зубчатой линии, T3N0M0 IIa стадии. Операция – передняя резекция прямой кишки. Дифференцировка опухоли по данным послеоперационного гистологического исследования – G2. Ожирения и СД в анамнезе не зафиксировано. Учитывая стадию заболевания и верхнеампулярную локализацию опухоли, химиотерапия и лучевая терапия не назначались. Рассчитаем вероятность развития осложнений лечения: р=1/(1+е -(0,52-0,54×2-0,1×11+2,3×0+3,4×0) )=0,1613. Вероятность осложнений низкая – 16,13 %. Дей-

Таблица 2/Table 2

Константа и коэффициенты регрессии в первом варианте многофакторной модели развития осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки

Regression constants and coefficients in the first variant of the multifactorial model of the development of complications of antitumor treatment in rectal cancer

Переменная/Variable	ОШ (95 % ДИ)/ OR (95 % CI)	Коэффициент (стандартная ошибка)/ Coefficient (standard error)	р
Индекс коморбидности Чарльсона/ Charlson comorbidity index	1,77 (0,92–3,39)	0,57 (0,33)	0,09
Степень дифференцировки опухоли/ Tumor differentiation	0,53 (0,33–0,85)	-0,63 (0,24)	0,01
Расстояние от зубчатой линии до опухоли/ Distance from dentate line to tumor	0,91 (0,84–0,98)	-0,10 (0,04)	0,02
Варикозная болезнь вен нижних конечностей/ Varicose veins of the lower extremities	2,65 (0,92–7,60)	0,97 (0,54)	0,07
Сахарный диабет/Diabetes mellitus	13,20 (4,18–41,72)	2,58 (0,59)	<0,0001
Ожирение/Obesity	13,55 (4,00–45,88)	2,61 (0,62)	<0,0001
Постоянная/Constant	0,19

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Таблица 3/Table 3

Константа и коэффициенты регрессии в итоговом варианте многофакторной модели развития осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки

Regression constants and coefficients in the final version of the multifactorial model of the development of complications of antitumor treatment in rectal cancer

Переменная/Variable	ОШ (95 % ДИ)/ OR (95 % CI)	Коэффициент (стандартная ошибка)/ Coefficient (standard error)	р
Степень дифференцировки опухоли/ Tumor differentiation	0,58 (0,37–0,92)	-0,54 (0,23)	0,02
Расстояние от зубчатой линии до опухоли/ Distance from dentate line to tumor	0,90 (0,83–0,97)	-0,10 (0,04)	0,007
Сахарный диабет/Diabetes mellitus	29,40 (11,23–76,27)	3,38 (0,49)	<0,0001
Ожирение/Obesity	10,43 (3,09–35,21)	2,34 (0,62)	0,0002
Постоянная/Constant	0,52

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Рис. 1. ROC-кривая полученной модели, построенная на тестовой выборке. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. ROC curve of the obtained model based on the test sample.

Note: created by the authors ствительно, послеоперационный период протекал без осложнений.

Клинический пример 2

Пациент О., 65 лет, с диагнозом рак прямой кишки на расстоянии 5 см от зубчатой линии, T3N0M1 IV стадии. В плановом порядке выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Дифференцировка опухоли согласно результату послеоперационного гистологического исследования – G1. Ожирения и диабета в анамнезе не зафиксировано. Рассчитаем вероятность развития осложнений противоопухолевого лечения у данного пациента: р=1/(1+е-(0,52-0,54×1-0,1×5+2,3×0+3,4×0))=0,3745. Вероятность развития осложнений в данном случае низкая – 37,45 %. Действительно, послеоперационных осложнений не зафиксировано. Вторым этапом противоопухолевого лечения проведены две линии паллиативной химиотерапии, после которых осложнений также не зарегистрировано.

Клинический пример 3

Пациент С., 56 лет, с диагнозом рак прямой кишки на расстоянии 5 см от зубчатой линии, T3N1M0 IIIб стадии. Операция – передняя резекции прямой кишки. Дифференцировка опухоли согласно результату послеоперационного гистологического исследования – G2. В анамнезе имелись общее ожирение и СД 2-го типа, получал инсулинотерапию.

Рассчитаем вероятность развития осложнений противоопухолевого лечения у данного пациента: р=1/(1+е -(0,52-0,54×2-0,1×5+2,3×1+3,4×1) )=0,9902.

Вероятность развития осложнений высокая – 99,02 %. Действительно, на 7-е сут после операции у пациента развилась клиника перитонита, по поводу чего выполнена релапаротомия, при которой выявлена несостоятельность колоректального анастомоза. Выполнены санация и дренирование брюшной полости, трансверзостомия.

Клинический пример 4

Пациент З., 64 лет, с диагнозом рак прямой кишки на расстоянии 14 см от зубчатой линии, T1N0M0 I стадии. Операция – аппаратная передняя резекция прямой кишки с превентивной трансверзостомией. Дифференцировки опухоли по данным послеоперационного гистологического исследования – G1. В анамнезе – общее ожирение и инсулиннезависимый СД 2-го типа. Рассчитаем вероятность развития осложнений противоопу-

холевого лечения у данного пациента:

×

р=1/(1+е

-(0,52-0,54×1-0,1×14+2,3×1+3,4

=0,9862.

Вероятность развития осложнений в данном случае высокая – 98,62 %. В послеоперационном периоде диагностирован параколостомический инфильтрат, потребовавший дополнительной антибактериальной и противовоспалительной терапии.

Клинический пример 5

Пациент С., 46 лет, с диагнозом рак прямой кишки на расстоянии 3 см от зубчатой линии, T3N0M0 IIa стадии. В плановом порядке выполне- на брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Дифференцировка опухоли согласно результату послеоперационного гистологического исследования – G1. Ожирения и СД в анамнезе не зафиксировано. Рассчитаем вероятность развития осложнений противоопухолевого лечения у данного пациента: р=1/(1+е-(0,52-0,54×1-0,1×3+2,3×0+3,4×0))=0,4209. Вероятность развития осложнений в данном случае прогностически признана низкой – 42,09 %. Однако в послеоперационном периоде выявлены признаки развития гематомы малого таза, что потребовало повторной операции для эвакуации гематомы, санации и дополнительного дренирования полости малого таза.

Обсуждение

Результаты валидации прогностической модели на тестовой выборке позволяют подтвердить статистическую значимость ранее выявленных предикторов развития осложнений противоопухолевого лечения рака прямой кишки, которые были определены при анализе структурных особенностей неблагоприятных событий и предпосылок их развития [8].

Пациенты с колоректальным раком включены в исследование E.M. Reitter et al. [12], изучавших прогностический потенциал уровня Д-димера, растворимого Р-селектина и VIII фактора свертывания крови в отношении развития венозных тромбоэмбо- лических осложнений в ходе противоопухолевого лечения. При этом отмечается, что важно ежемесячно проводить забор крови на перечисленные параметры и оценивать динамику концентрации каждого. В нашей стране в стандартной коагулограмме такие критерии отсутствуют, поэтому внедрение таких лабораторных маркеров ограничивает возможности широкого внедрения метода.

Результаты применения бинарной логистической регрессии для составления моделей прогнозирования миелотоксических осложнений химиотерапии у онкологических больных представлены О.В. Пензиным и соавт. [13]. Ими заявлено большое количество переменных-предикторов – 30, среди них преобладают курсовые дозы препаратов на квадратный метр площади поверхности тела – 16, вдвое меньше (7) – это показатели общего анализа крови. Также в модель вошли пол и возраст пациента, номер курса химиотерапии и факт наличия химиолучевого лечения. В данной модели велик удельный вес параметров, в большей мере отражающих лечебный процесс, чем исходный