Модулирующее действие мелатонина на ноцицептивную чувствительность крыс в условиях введения липополисахарида

В настоящее время в экспериментальных и клинических работах, посвященных болевой тематике, отмечается возрастающий интерес к сопряженным нейро-иммунным процессам в регуляции ноцицепции, обусловленный возможностью разработки принципиально новых и повышения эффективности имеющихся методов лечения болевых синдромов. В этом случае, поиск эндогенных биологически активных соединений с иммуномодулирующими свойствами, способных предупреждать патологические изменения болевой чувствительности, является актуальным направлением исследований. Одним из таких веществ является эпифизарный нейрогормон мелатонин, обладающий широким спектром физиологических функций. Литературные источники свидетельствуют также о наличии у мелатонина иммуномодулирующей активности и анальгетических свойств. В экспериментальных исследованиях по изучению роли иммунных факторов в регуляции ноцицепции широко применяются липополисахариды (ЛПС), являющиеся естественными стимуляторами иммунных процессов, что обусловлено их присутствием в составе мембран микробных клеток [1, 3]. В связи с этим, целью данной работы было исследование действия экзогенного мелатонина на ноцицептивные показатели крыс при изменении иммунного статуса в ответ на введение липополисахарида.

Методика исследования.

Эксперименты выполнены на 36 крысах-самцах Вистар массой 220-260 г. Животные были разделены на 3 группы. Крысам из первой группы (n=12) однократно внутрибрюшинно вводили ЛПС (Пирогенал, 30 мкг/кг), из второй группы (n=12) - мелатонин (10 мг/кг). Животные третьей группы (n=12) получали внутрибрюшинную инъекцию мелатонина за 40 минут до введения ЛПС. Ноцицептивные пороги измеряли в исходном состоянии и через 12 часов после введения препаратов. Перцептуальный компонент ноцицепции у крыс оценивали по латентному периоду реакции отведения хвоста (ЛПРОХ) в ответ на свето-термальное раздражение методом «tail-flick». Эмоциональный компонент ноцицептивной реакции у крыс определяли по порогу вокализации животных (ПВ, мА) в ответ на электрокожное раздражение хвоста.

Результаты и обсуждение.

Установлено, что антигенная стимуляция ЛПС сопровождается усилением перцептуального, но подавлением эмоционального компонента ноцицепции у крыс. Так, в ответ на ноцицептивное воздействие ЛПРОХ крыс достоверно уменьшался по сравнению с исходным показателем, а ПВ соответственно повышался. Эти данные дополняют результаты наших предыдущих опытов, продемонстрировавших усиление перцептуального компонента ноцицептивной чувствительности у крыс на 1-е сутки после периферического воздействия ЛПС [5]. Изменения ноцицептивных порогов у крыс, получавших инъекции мелатонина, были достоверно противоположны таковым, выявленным при изолированном действии ЛПС.

Таким образом, внутрибрюшинное введение мелатонина приводило к подавлению перцептуального, но усилению эмоционального компонента ноцицептивной реакции у животных. При анализе ноцицептивной чувствительности крыс в условиях предварительного введения мелатонина до антигенной стимуляции ЛПС обнаружено, что в указанных экспериментальных условиях направленность изменений ноцицептивных порогов животных не отличалась от таковой, обнаруженной после изолированного введения липополисахарида. Однако следует отметить, что изменения ноцицепции у животных, получавших последовательно инъекции мелатонина и ЛПС, не достигали уровня статистической достоверности. Эпифизарный нейрогормон, таким образом, снижал выраженность флуктуаций ноцицептивной чувствительности животных в условиях изменения иммунного статуса под воздействием ЛПС.

Полученные результаты иллюстрируют достоверное изменение ноцицептивной чувствительности крыс при системном введении мелатонина. Эти данные дополняют сведения об анальгетических свойствах нейрогормона. Предполагается, что антиноцицептив-ные свойства мелатонина связаны как с его действием на специфические рецепторы, так и с изменением функциональной активности эндогенной опиоидной системы. В том числе, обнаружено что мелатонин потенцирует антиноцицептивные эффекты ингибиторов циклооксигеназы и антагонистов NMDA рецепторов. Но, несмотря на убедительные доказательства наличия у мелатонина иммуномодулирующей активности, его действие на ноцицептивную чувствительность не всегда объясняется регуляторным влиянием на иммунные процессы в организме. Известно, в частности, что в условиях гиперактивности иммунной системы мелатонин дозозависимо подавляет синтез целого ряда цитокинов и снижает функциональную активность иммунокомпетентных клеток – макрофагов и Т-хелперов. Модулирующее действие мелатонина на болевую чувствительность, таким образом, связано с изменением продукции про- и противовоспалительных цитокинов, играющих важную роль в реализации ответа организма на антигенное воздействие. В наших предыдущих работах было обнаружено, что изменения ноцицептивной чувствительности крыс на фоне антигенной стимуляции ЛПС во многом связаны с фазными колебаниями уровня цитокинов в периферической крови и тканях головного мозга [2, 4, 5]. Кроме этого, влияние указанного гормона может быть опосредовано мобилизацией эндогенных опиодных механизмов и изменением выработки кортикостероидов корой надпочечников.