Модуляция сердечной сократимости в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью

твердил эффективность КРТ у пациентов без БЛНПГ [9]. С учетом высокого риска смерти и госпитализации пациентов с ХСН и неэффективности КРТ в лечении пациентов с ХСН, которые не имеют расширения QRS, в настоящее время возрастает интерес к альтернативным электрофизиологическим методам лечения ХСН, таким как МСС.

Механизм действия модуляции сердечной сократимости

Модуляция сердечного сокращения – альтернативный метод электрофизиологического лечения ХСН. Метод основан на стимуляции сердца в абсолютный рефрактерный период (рис. 1).

Так как МСС стимулы наносятся в абсолютный рефрактерный период (30 мс после начала QRS), то они не приводят к возникновению потенциала действия и не изменяют хода электрической и механической активации сердца. Аппарат для проведения МСС состоит из корпуса, имплантируемого в подключичную область, и трех электродов – одного предсердного и двух желудочковых (имплантируются в межжелудочковую перегородку, МЖП). Предсердный электрод нужен для определения момента собственной предсердной активации и детекции желудочковой тахикардии, во время которой МСС не проводится. Желудочковые электроды имплантируются в межжелудочковую перегородку. Другими словами, МСС сигналы локально влияют на миокард. Аппарат включается через определенные интервалы времени в течение суток. В отличие от ЭКС/ КРТ/ИКД аппарат для проведения МСС можно подзаряжать при помощи входящего в комплект зарядного устройства. В настоящее время на рынке есть одна система для проведения МСС терапии – оптимайзер фирмы Impulse Dynamics.

Экспериментальные работы показали, что МСС сигналы приводят к увеличению фосфорилирования фосфоламбана – ключевого белка, модулирующего активность саркоплазматической кальциевой АТФазы 2а типа (SERCA2a). Это приводит в свою очередь к увеличению уровня внутриклеточного кальция. Увеличение внутриклеточного кальция – к увеличению силы сокращения кардиомиоцитов [10]. В последующем происходит изменение экспрессии SERCA2a и ряда других генов в зоне нанесения МСС сигналов, а при длительном применении и в других участках миокарда желудочков [11]. Есть два потенциальных объяснения, почему происходит изменение экспрессии SERCA2a в отдаленных участках миокарда: 1) изменение может быть вторичным после улучшения гемодинамики за счет локальных

Рис. 1. Период нанесения импульса и энергетические параметры импульса МСС.

0,24

0,22

0,20

0,18

0,16

0,14

500   600  700  800  700  800  900

dP/dtmax, мм рт. ст./с

• ЛЖ стимуяция о МСС

о Добутамин

Рис. 2. Влияние КРТ, МСС и ЛЖ стимуляции на сократимость сердца (dP/dtmax) и потребление миокардом кислорода (MVO₂) [12, 13].

эффектов МСС терапии; 2) возможно, МСС сигналы напрямую действуют на отдаленные участки миокарда за счет проведения через щелевые контакты.

Как уже было сказано, МСС увеличивает сократимость сердца, то есть оказывает положительный инотропный эффект, при этом важно отметить, что МСС, как и КРТ, увеличивает сократимость сердца без увеличения потребления миокардом кислорода (рис. 2) [12, 13]. Тем самым есть экспериментальное обоснование, что МСС в отличие от добутамина, также как и

Группа I (вкл. потом выкл) -е- Группа II (выкл. потом вкл.)

Рис. 3. Результаты исследования FIX-CHF-4. Справа данные динамики пика VO₂, слева динамика баллов по МОКЖ. В группе I аппараты для проведения МСС были включены в первые 12 недель, а затем выключены, в то время как в группе II аппараты были выключены в первые 12 недель и включены во вторые [16].

КРТ, увеличивая сократимость сердца, не будет оказывать отрицательного влияния на прогноз. При этом есть принципиальное отличие МСС от КРТ: эффект от МСС не зависит от длительности комплекса QRS [14, 15]. Учитывая разный механизм действия МСС и КРТ, существует теоретическая возможность совместного применения КРТ и МСС [15], но в основных клинических исследованиях по применению МСС участвовали пациенты без показаний к КРТ.

Клинический опыт применения модуляции сердечной сократимости

Говоря о клиническом опыте применения МСС, следует обратить внимание на два крупных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ): FIX-CHF-4 и FIX-CHF-5 II. Отметим, что МСС исследовался у пациентов без показаний к КРТ, большинству пациентов, участвовавшим в FIX-CHF-4 и FIX-CHF-5 II, дополнительно имплантировался ИКД с целью профилактики ВСС.

Первым крупным РКИ по изучению роли МСС было исследование FIX-CHF-4 [Fix-Chronic Heart Failure – 4] [16]. В исследовании участвовало 164 пациента II–III ФК по NYHA, c ФВ ЛЖ ≤ 35% (средняя ФВ ЛЖ 29%), среднее значение QRS 118±27 мс, 63,7% пациентов имели ИКД. Исследование было перекрестным, рандомизированным, слепым. Это означает, что пациенты были разделены на две группы, а исследование – на 2 фазы. В первой фазе в группе I приборы были включены, а в группе II выключены, во второй фазе в группе

I приборы выключались, а в группе II включались. Пациенты не знали, к какой группе они относятся (одностороннее ослепление). Первичной конечной точкой было повышение показателя потребления кислорода на максимуме нагрузки (пик VО2) и уменьшение баллов по Миннесотскому опроснику качеству жизни (МОКЖ).

Динамика пика VО₂ в ходе исследования. Во время первой фазы пик VО₂ увеличивался в обеих группах независимо от того, был включен прибор для проведения МСС или нет ( рис. 3). Во второй фазе исследования в группе, где в первой фазе прибор был выключен, а во второй включен, отмечалось дальнейшее увеличение пика VО₂ (группа II). В то время как в группе, в которой в первой фазе прибор был включен, а во второй выключен, отмечалось снижение пика VО₂ (группа I). При статистическом анализе обеих фаз выявлено, что пик VО₂ повышался в группе включенных приборов на 0,52±1,39 мл/кг/мин (р = 0,032, 95% ДИ 0,04–0,99).

Динамика баллов по МОКЖ. Во время первой фазы баллы по МОКЖ уменьшались в обеих группах, но отмечалась тенденция к большему снижению в группе включенных приборов (группа I). Как и в случае с пиком VО2, во второй фазе исследования в группе II, в которой приборы были изначально выключены, после их включения отмечалось дальнейшее уменьшение баллов по МОКЖ. Подобный эффект не наблюдался в группе, где изначально включенные приборы были впоследствии выключены (группа I). При статистическом анализе обеих фаз в группах включенных приборов

Рис. 4. Данные исследования и подгруппового анализа FIX-HF-5 II.

Первичная конечная точка

Все пациенты          NYHA III ФВ ЛЖ >25% n = 428                    n = 205

Рис. 5. Анализ, проведенный Bochum & Liedensheid. Ожидаемая смертность – расчет смертности исследуемых пациентов по Сиэтлской модели сердечной недостаточности.

отмечалось снижение баллов по МОКЖ на 2,93±8,01 (р = 0,03, 95% ДИ 0,29–5,56). При этом неоднозначные данные получены по влиянию МСС на ФВ ЛЖ. Так, в исследование FIX-CHF-4 не отмечалось положительной динамики ФВ ЛЖ на фоне применения МСС. В то время как в небольшом исследовании Cheuk-Man Yu и соавт. (n = 30) выявлено статистически достоверное увеличение ФВ ЛЖ на 4,8±3,6% и уменьшение КСО на 11,5±10,5% (p < 0,001) [17].

В более крупном РКИ FIX-HF-5 II [Fix-Chronic Heart Failure-5 part II] [18] участвовало 428 пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA, узким QRS ≤130 мс (среднее значение QRS 101±14 мс), ФВ ЛЖ ≤35% (средняя ФВ ЛЖ 26±7%). Большинство включенных пациентов имели ИКД. Пациенты были рандомизированы на группы оп- тимальной медикаментозной терапии (ОМТ) и ОМТ + МСС. Первичной конечной точкой являлась динамика вентиляционного анаэробного порога (ВАП). Вторичными конечными точками были динамика пика VО2 и МОКЖ через 6 мес. от начала лечения. Исследование не выявило разницы в динамике ВАП в течение 6 мес. (первичная конечная точка), но при этом в группе МСС отмечена положительная динамика пика VО2 (р = 0,024) и баллов по МОКЖ (р = 0,0001) (рис. 4) в сравнении с ОМТ. При этом не отмечено статистически достоверной разницы в риске смерти и количестве госпитализаций между группами в течение 50 недель наблюдения.

Подгрупповой анализ показал, что у пациентов с III ФК по NYHA и ФВ ЛЖ >25% отмечали больший эффект от МСС. В связи с чем проведен дополнительный анализ этих пациентов (48% от общего числа пациентов). В данной подгруппе отмечалось статистически достоверное улучшение ВАП на 0,64 мл/кг/мин (р = 0,03), а также более выраженное улучшение пика VО2 на 1,31 мл/кг/мин (р = 0,001), уменьшение баллов по МОКЖ на 10,8 (р = 0,003) (рис. 4). Разницы в риске смерти и госпитализации не выявлено.

Мета-анализ исследований, проведенный F. Giallauria и соавт., подтвердил, что применение МСС улучшает клиническое состояние пациентов и переносимость физических нагрузок [19]. Мета-анализ J.S. Kwong и со-авт., целью которого было определение влияния МСС на риск смерти и госпитализации от всех причин, не выявил такого влияния [20]. Отсутствие влияния МСС на прогноз, по данным проведенных исследований, могло быть связано с коротким периодом наблюдения за пациентами в проведенных РКИ.

В 2014 г. Kloppe и соавт. выполнен анализ долгосрочной выживаемости пациентов, находящихся на МСС терапии [21]. В анализ было включено 68 пациентов с ХСН II-III ФК по NYHA, которые регулярно наблюдались после имплантации приборов для проведения МСС. Среднее время наблюдения 4,5 года (3 мес. – 10,5 года). ФВ ЛЖ 26,3% (±6,1%), QRS 106,3 мс (±11 мс), возраст 61 (±10,7 года). В качестве контроля проведен расчет ожидаемой смертности с использованием Cиэтлской модели сердечной недостаточности (рис. 5). Анализ показал, что применение МСС приводит к статистически достоверному снижению риска смерти пациентов (p = 0,045). Следует помнить, что это не РКИ, а ретроспективный анализ небольшой группы пациентов.

Модуляция сердечной сократимости – современный перспективный метод лечения пациентов с ХСН. Важным является факт, что МСС используется у пациентов с узким комплексом QRS, у которых применение КРТ не приводит к клиническому улучшению и улучшению прогноза. Для определения места МСС в лечении пациентов с ХСН требуется проведение новых крупных рандомизированных контролируемых исследований.