Молекулярная генетика нейроэпителиальных опухолей в свете новой классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2016)

Впервые за всю историю существования классификаций ВОЗ опухолей ЦНС с новым выходом очередной классификации (весна 2016 года), для формулировки полного и окончательного диагноза для некоторых нозологических единиц (диффузная и анапластическая астроцитома, олигодендроглиома GII/GIII, первичная глиобластома и др) требуется указывать генетические аберрации. При этом некоторые из них, такие как RELA-транслокация и H3K27M мутация, «привели» в новую классификацию новые нозологические формы – «диффузная глиома средней линии GIV» и «эмбриональная опухоль с многослойными розетками GIV» (соответственно), в результате высокой частоты их встречаемости и наличия прогностической ценности для этих опухолей. Они не так хорошо известны отечественным нейрохирургам и нейроонкологам как мутация в генах IDH1/IDH2 и коделеция 1p19q, определение которых для постановки диагноза теперь так же обязательно, причем данные аберрации претендуют на важную роль в постановке морфологического диагноза, который на ближайшие 6–7 лет впервые стал морфо-молекулярным.

Цель. Выявление частоты встречаемости мутации в генах IDH1/IDH2 и коделеции 1p19q, и определение их роли в дифференциальной диагностике у пациентов с супратенториальными нейроэпителиальными опухолями.

Материалы и методы. Проведено проспективное иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование послеоперационного материала у 163 пациентов с глиомами разной степени злокачественности и редкими нейроэпителиальными опухолями. При ИГХ исследовании использовались следующие антитела: GFAP, Syn, NSE, NB и Ki-67. После морфологической и иммуногистохимической верификации диагноза выявлялись мутации в генах IDH1 и IDH2 при помощи методики анализа кривых плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением (HRMA – High Resolution Melting Analysis) с последуюшим секвенированием ДНК. Сочетанная делеция 1p19q определялась методом ПЦР.

Результаты. Реже всего IDH1 (R132H) мутация встречалась в первичной глиобластоме/глиосаркоме – у 3-х из 69 больных (4,3%). Более чем в половине случаев она наблюдалась у пациентов с доброкачественными (GII) и анапластическими (GIII) астроцитомами, олигодендроглиомами и смешанными олигоастроцитомами GII/GIII, а так же гемистоцитарной астроцитомой. Практически с равной частотой данная мутация присутствовала в таких редких нейроэпителиальных новообразованиях как эмблиональные опухоли ЦНС (нейробластома GIV и ганглионейробластома GIV) и анапластическая ганглиоглиома GIII – 36,3% (у 4-х из 11 больных) и 35,3% (у 6-ти из 17 пациентов) соответственно.

Частоту встречаемости коделеции 1p19q мы оценили у 129 больных. Более чем в половине случаев (75%) она была выявлена у пациентов с доброкачественными и анапластическими олигодендроглиомами и смешанными олигоастроцитомами (в 12 из 16 случаев). Что касается диффузной астроцитомы и анапластической астроцитомы, то коделеция 1p19q присутствовала в них значительно реже – 12,5% и 22,7% соответственно. У больных с анапластической ганглиоглиомой – в 26,7% случаев и в 25,0% у пациентов с гемистоцитарной астроцитомой. Ни у одного из 54 пациентов с первичной глиобластомой/глиосаркомой и 6 больных с эмблиональными опухолями ЦНС коделеция 1p19q не встречалась.

Заключение. Согласно результатам большинства зарубежных работ и данным наших исследований наличие мутации в генах IDH1/IDH2 и коделеции 1p19q оказывают позитивное влияние на показатели безрецидивной и общей выживаемости особенно если встречаются одномоментно. Помимо этого, с учетом частоты их встречаемости (порой полярно разной для разных нозологических единиц) две эти аберрации в ряде случаев можно использовать как дополнительные факторы в дифференциальной диагностике. Однако, не следует забывать о том, что IDH1/2 мутация, хоть и редко, но может встречаться в первичной глиобластоме, поэтому не нужно слепо разделять первичные от вторичных глиобластом (в которых эта мутация встречается очень часто), опираясь только на один этот признак.

В данном случае крайне важны тщательный сбор анамнеза (наличие в анамназе астроцитомы GII/GIII) и данные гистологического исследования (присутствие внутриопухолевой морфологической гетерогенности). А коделеция 1p19q не так уж и редко наблюдалась в анапластической ганглиоглиоме (более чем в четверти случаев). Поэтому, утверждение в последней классификации ВОЗ (2016) о том, что если имеется коделеция 1p19q, то опухоль следует рассматривать как олигодендроглиому или олигоастроцитому, весьма спорно. Для определения прогноза эти аберрации более чем убедительны, но для дифференциальной диагностики они скорее носят вспомогательный характер, за исключением, пожалуй, одной ситуации – сочетанная делеция 1p19q не встречается в первичной глиобластоме/глиосаркоме и эмбриональных опухолях ЦНС.