Молекулярно-биологические методы исследования как основа индивидуализированной терапии опухолей молочной железы

Рак молочной железы(РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во многих странах[1, 2].

По данным Всемирной Организацией Здраво-охранения(ВОЗ), в мире каждый год регистрируется1,1 млн. новых случаев заболевания. Ежегодно от РМЖ погибают более411 тысяч жен-щин. Смертность от РМЖ за последние10 лет выросла более чем в2,5 раза и заняла первое место по частоте у женщин[4]. С развитием методов молекулярной биологии принципиально изменился подход к терапии пациентов с РМЖ[5]. Несмотря на эмпирический характер подобной терапии, улучшение результатов было достигнуто за счет дифференцированного подхода, учитывающего рецепторный статус конкретной опухоли(клиническое решение принимается на основании молекулярно-генетической или иммуногистохимической классификации РМЖ) [6]. Важным достижением современной лекарственной терапии РМЖ является создание таргетных препаратов с новым, уникальным, индивидуальным механизмом действия. Таргетная терапия рака также осуществляется с учетом рецепторного статуса опухоли.

РМЖ представляет собой достаточно большую неоднородную группу опухолей, демонстрирующих широкое клиническое, морфологическое и молекулярно-генетическое разнообразие[1].

Иммуногистохимическая классификация и экспрессионные подтипы РМЖ. Исследование экспрессии генов клетками РМЖ и их корреляции с фенотипическими про-явлениями позволили выделить ряд биологиче-ских подтипов РМЖ, которые определяют есте-ственную историю, клинические, патологические и молекулярные свойства опухоли, а также являются ключевыми факторами, определяющими прогноз течения заболевания и эффективность системной лекарственной терапии[2].

Рецепторы эстрогенов. Экспрессия рецепторов эстрогенов в опухолевой клетке является практически единственным молекулярным тестом чувствительности опухоли к гормональной терапии, а количественное содержание стероидных рецепторов в опухоли имеет большое прогностическое значе-ние[4].

Рецепторы прогестерона. Прогностическая и предиктивная ценность прогестероновых рецепторов в клетках РМЖ значительно ниже. Проведенные исследования (например, мета-анализEBCTCG 1998) свидетельствуют, что сама по себе экспрессия рецеп-торов прогестерона в опухолевых клетках (без экспрессии рецепторов эстрогена) не является основанием для проведения гормонотерапии при РМЖ.

Рецепторы HER/2-neu. ГиперэкспрессияHer-2 в опухолевой клетке является результатом генной амплификации, которая наблюдается у15-25% больных раком молочной железы. ГиперэкспрессияHer-2 приводит к активации внутриклеточных сигнальных каскадовMAPK, PI3/Akt, JAK/STAT и усилению процессов клеточной пролиферации, ангиогенеза и метастазирования. Выявление гиперэкспрессии этого рецептора в опухолевой клетке осуществляют с помощью иммуногистохимического метода, флуоресцентной гибридизацииin situ или хромосомной гибридизацииin situ. HER/2 является одновременно прогностическим и предиктивным онкомаркером.

Ki-67 является негистоновым белком. Этот маркер пролиферации обнаруживается во всех клетках, вышедших из фазы покояG0 клеточного цикла. Уровень экспрессииKi-67 позволяет судить о пролиферативном потенциале опухоли, поскольку выявляет клетки, находящиеся и в процессе подготовки к делению, и в фазе митоза.

ЭкспрессияKi-67 различна по интенсивности в разные фазы клеточного цикла. Максимум экспрессии белкаKi-67 достигается в митозе; в Gl-фазе клеточного цикла содержание белка снижается; в течение S-фазы нарастает и достигает максимума к следующему митозу. В фазе G0 экспрессия Ki-67 отсутствует.

В тканях с нормальными клетками или клетками, расположенными в непосредственной близости к фиброаденомам, экспрессия Ki-67 очень низкая-около3%. Ki-67 практически отсутствует в ER-позитивных здоровых клетках, однако это свойство теряется при раке[38]. Одни исследователи принимают за точку отсчета наличие 14% Ki-67-положительных клеток, другие - 20%, третьи- 30%; для прогнозирования клинического течения заболевания принято также разделение на группы20; 40 и> 40% Ki-67 экспрессирующих клеток. Высокий риск развития рецидива заболевания имеют пациентки, с экс-прессиейKi-67 более чем в 50% клеток.

Заключение.

РМЖ демонстрирует внутриопухолевую гетерогенность (различная клональная иерархия опухолевых клеток) и межопухолевую гетерогенность (многочисленные молекулярно-генетические субтипы опухоли у различных пациентов).

Достижения молекулярной онкологии привели к изменению общепринятой парадигмы противоопухолевой терапии в пользу проведения персонифицированной терапии рака. Данная парадигма основана на проведении молекулярного профилирования опухоли, выявлении предиктивных онкомаркеров, изученных в тканях индивидуальной первичной опухоли и ее наиболее значимых клинических метастазах.

Повысить эффективность терапии РМЖ можно, используя дифференцированный и персонифицированный подход, основанный на новой молекулярно-генетической классификации РМЖ(профилирование генов) или на ее аналоге – экспрессионной классификации РМЖ, в основу которой положен принцип иммуногистохимического разнообразия опухолевой ткани. Персонификация противоопухолевого лечения предполагает проведение терапии, основанной на изучении индивидуальных особенностей тканей не только первичной опухоли, но и ее метастазов.

Литературные источники