Молекулярно-генетические механизмы сигнального каскада RAS-RAF-MEK-ERK, связанные с развитием опухолевого процесса и назначением таргетных препаратов при колоректальном раке

Колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций в мире в структуре онкологической заболеваемости. Процессы жизнедеятельности раковых клеток во многом зависят от продукции ростовых факторов и их рецепторов. Одним из таковых является эпидермальный фактор роста (EGFR), представляющий собой тирозин-киназный рецептор мембран клеток. В норме связывание лигандов EGFR и трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) индуцирует активацию рецепторов, что запускает ERK и PI3K сигнальные пути, контролирующие клеточную пролиферацию, миграцию, инвазию и множество других процессов. Установлено, что в 80 % случаев колоректальный рак возникает в результате гиперэкспрессии EGFR, которая приводит к усиленному росту и делению клеток опухоли вследствие гиперактивации RAS-RAF-MEK-ERK сигнального каскада. Каскад RAS-RAF-MEK-ERK является путем, который регулирует клеточную пролиферацию, клеточный цикл и миграцию клетки. При развитии рака у человека мутации семейства RAS/RAF наиболее часто являются причиной нарушения регуляции трансдукции сигнала через этот путь. Согласно современным данным около трети всех злокачественных новообразований ассоциированы с мутациями в генах семейства RAS, которые включают в себя HRAS, KRAS, NRAS, RRAS и другие гомологичные белки. Белки семейства RAS принимают участие в активации сигнальных путей тирозин-киназы, что приводит к мутации генов. Этот процесс определяет пролиферативную активность, способность к дифференцировке, метастазирование, уход от апоптоза, индукцию ангиогенеза. Постоянная активация RAS ведет к злокачественному перерождению клеток. Таким образом, экспрессия и мутация гена EGFR связаны с различными вариантами прогрессирования опухоли и неблагоприятным прогнозом при злокачественных новообразованиях различных локализаций. За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении метастатического колоректального рака. Однако расширение спектра эффективных противоопухолевых препаратов формирует и ряд сложностей при выборе оптимальных схем лекарственной терапии у пациентов с метастазами колоректального рака.