Молекулярные детерминанты тройного негативного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин. По данным медицинской статистики за 2022 г. в мире зарегистрировано 2.3 млн. новых случаев и около 685 тыс. летальных исходов от этого вида рака [Arnold et al., 2022]. Молекулярная классификация РМЖ основана на экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста 2 типа (HER2). Выделяют: люминальный A-подтип (рецепторный статус: ER+, PR+ , HER2-, Ki-67: низкий уровень (<20%)), люминальный B-подтип (рецепторный статус: ER+, PR± (положительные или слабоположительные), HER2±, Ki-67: высокий уровень (>20%)), HER2-позитивный (рецепторный статус: ER-, PR-, HER2+) и тройной негативный (рецепторный статус: ER-, PR-, HER2-). Среди них наиболее агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом характеризуется тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), на долю которого приходится 10–15% всех диагнозов.

Актуальность изучения ТНРМЖ обусловлена его высокой агрессивностью, склонностью к раннему рецидивированию, формированием метастазов и ограниченным арсеналом таргетных терапевтических средств ввиду отсутствия классических молекулярных мишеней (ER, PR, HER2) [Zagami, Carey, 2022]. Его биологическая уникальность также заключается в иммунологическом ландшафте [Liu et al., 2018]. По сравнению с другими молекулярными подтипами, ТНРМЖ чаще характеризуется высоким уровнем лимфоцитарной инфильтрации, повышенной экспрессией иммунных чекпойнтов (таких как PD-L1) и наличием провоспалительного цитокинового профиля [Yi et al., 2021]. Эта особенность, с одной стороны, обуславливает повышенную агрессивность и склонность к метастазированию, а с другой – открывает уникальные возможности для иммунотерапевтических вмешательств [Badve et al., 2022]. Ключевой проблемой при этом остается гетерогенность иммунного микроокружения ТНРМЖ, которая определяет вариабельность течения заболевания и ответа на лечение [Liu et al., 2018]. Существует тесная взаимосвязь между генетическими драйверами ТНРМЖ (такими как мутации в TP53, BRCA1 ) и формированием иммуносупрессивного микроокружения [Chen et al., 2018; Liu et al., 2022].

Проблема заключается в том, что, несмотря на значительный объем накопленных данных, целостное понимание сложной взаимосвязи между иммунологическими и генетическими факторами риска остается неполным. Требуется систематизация сведений о вкладе не только высокопенетрантных генов (таких как, например, BRCA1 ), но и умеренно-пенетрантных генетических вариантов, соматических мутаций в онкогенах и генах-супрессорах, а также полиморфизмов генов, контролирующих иммунный ответ и репарацию ДНК. Степень изученности иммунологических аспектов ТНРМЖ характеризуется наличием многочисленных, но зачастую разрозненных исследований, посвященных роли отдельных иммунных факторов: от экспрессии PD-L1 и CTLA-4 до провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF-α) и состава опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Однако разрозненность этих данных и использование различных методологических подходов затрудняют формирование единой иммуно-патогенетической модели, пригодной для использования в клинической практике для совершенствования диагностики, оценки прогноза и разработки персонализированных стратегий иммунотерапии.

Цель данного систематического обзора – провести анализ современных научных данных о ключевых молекулярных детерминантах, определяющих возникновение, прогрессирование и терапевтические перспективы ТНРМЖ.

Материал и методы исследования

Настоящий систематический обзор выполнен на основе рекомендаций PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). На схеме представлена стратегия поиска научных статей для обзора (см. рисунок). В поиске использовали следующие ключевые слова: рак молочной железы, онкогены, наследственные формы, иммунологические, генетические факторы, генетический полимор- физм; breast cancer, oncogenes, hereditary forms, immunological, genetic factors, genetic polymorphism. В результате первичного поиска на момент августа 2025 г. было обнаружено 1000 статей. Критерии включения: рандомизированные клинические исследования; когорты; исследования случаев и серии случаев, в которых оценивалась генетическая предрасположенность к формированию тройного негативного типа РМЖ; исследования, опубликованные на русском или английском языке за последние 10 лет. Критерии исключения работ: РМЖ других типов; работы, опубликованные ранее 2015 г.; статьи, не прошедшие рецензирование. Большинство представленных работ касались различных аспектов лечения, разработки вакцин и изучения механизмов прогрессии данного типа РМЖ. После удаления дублирую- щихся, нерелевантных и несоответствующих критериям результатов скрининг полных текстов проводился, по меньшей мере, двумя независимыми рецензентами. На каждом этапе любые возможные расхождения разрешались путем обсуждения или достижения консенсуса с третьим экспертом.

Поиск научных публикаций для систематического обзора

[Literature search for systematic review]

В результате в обзор было включено 83 научные статьи, опубликованных за последние 10 лет (в период с 2015 по 2025 гг.). В результате первичного анализа данных оказалось возможным выделить несколько основных направлений исследований в выбранной области: анализ генетических аспектов наследственных форм ТНРМЖ, изучение роли онкогенов, оценка значимости факторов иммунного ответа и генов, которые их контролируют, исследования ассоциаций герминальных вариантов различных генов в развитии ТНРМЖ с применением как GWAS, так и ген-кандидатных подходов.

Результаты и их обсуждение

Наследственные формы тройного негативного рака молочной железы

Примерно 20% пациентов характеризуются формированием наследственных форм, из них около 5– 10% имеют мутации в генах TP53, PTEN, BRCA1 и BRCA2 [Economopoulou et al., 2015]. Особенно важную роль в предопределении риска развития РМЖ, а также рака яичников играют гены BRCA1 (17q21.31) и BRCA2 (13q13.1). Белки BRCA1 (Breast Cancer Type 1 Susceptibility Protein) и BRCA2 (Breast Cancer Type 2 Susceptibility Protein) являются ключевыми эффекторами пути гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination, HR) – наиболее точного механизма репарации двунитевых разрывов ДНК. BRCA1 – это белок, функционирующий как многофункциональный адаптер и платформа для сборки белковых комплексов. Его роль можно назвать «стратегической»: он распознает тип повреждения, рекрутирует необходимые факторы и контролирует выбор пути репарации. BRCA2 непосредственно обеспечивает ключевой этап рекомбинации. Его основная и наиболее изученная функция – регуляция работы рекомбиназы RAD51. Нарушение работы этих белков приводит к тому, что клетка вынуждена использовать альтернативные, склонные к ошибкам, пути репарации (в первую очередь, негомологичное соединение концов – NHEJ). Это обусловливает состояние геномной нестабильности и накопление хромосомных перестроек (транслокаций, делеций) и точечных мутаций. При наследовании специфических инактивирующих мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 повышается риск развития не только РМЖ, но и других видов онкологических заболеваний. Наиболее распространенные «мажорные» мутации в BRCA1: 5382 insC, 185 delAG, 3819 del GTAAA, 3875 del GTCT, 4154 delA, 300 T>G, 2080 del A, c.2080insA, c5251 C>T, c.4675 G>A, c.5177_ 5180delGAAA. Помимо этих, описано появление множества других патогенных вариантов:

• •    нонсенс-мутации: например, c.4035A>T (p.Lys1345Ter) – образование стоп-кодона;

• •    сплайсинг-мутации: мутации в сайтах сплайсинга, нарушающие правильное «сшивание» экзонов в мРНК (например, в интронах 5, 7, 12, 18, 20, 22, 23);

• •    крупные геномные перестройки: делеции или дупликации целых экзонов (например, делеция экзонов 1–2, 1–3, 5, 13, 14–20, 17–19, 20, 21–24 и др.). Их частота может достигать 10–20% от всех мутаций в BRCA1 в некоторых популяциях, и они не обнаруживаются стандартными методами секвенирования нового поколения (NGS), требуя применения MLPA или подобных методик.

У женщин с наличием мутаций в гене BRCA1 к 70–80 годам риск развития РМЖ возрастает на 55– 72%, в случае BRCA2 – на 45–69%. Кроме того, следует отметить, что у носителей мутаций в области BRCA1 и BRCA2 РМЖ развивается в более молодом возрасте, по сравнению с теми, у кого нет мутаций. Во всей структуре РМЖ примерно 73% мутантных копий BRCA1 и BRCA2 являются ассоциированными с наследственной формой тройного негативного рака, в то время как остальные 27% случаев не несут мутаций [Domagala et al., 2017]. Генетическое тестирование BRCA1 и BRCA2 имеет большое значение для разработки стратегий терапии тройного негативного типа на ранней стадии [Gupta et al., 2025]. В этом случае также следует учитывать некоторые особенности, связанные с этнической и расовой принадлежностью. Мета-анализ высокого уровня доказательности подготовил Н. Chen с коллегами [Chen et al., 2018]. На основе обобщения результатов 537 научных публикаций авторы выявили наибольшую распространенность мутаций в BRCA1^mut (OR: 3.292; 95% CI: 2.773–3.909) у женщин с тройным негативным типом [Chen et al., 2018]. BRCA2 характеризовался наличием генетических вариаций в области третьего экзона c.262_263delCT, p.Leu88AlafsTer12, что приводит к сдвигу рамки считывания и образованию нефункционального белка. Важно отметить, что распространенность мутаций в BRCA варьируется в зависимости от популяции и возраста. В то время как в общей структуре ТНРМЖ на долю носителей мутаций приходится до 20%, исследование Harahap et al. [2025] не выявило патогенных вариантов BRCA1 у женщин в постменопаузе. Это подчеркивает, что BRCA1-ассоциированный ТНРМЖ – это преимущественно заболевание молодого возраста, поэтому требуется дифференцированный подход для генетического тестирования. Хотя мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к сходным результатам (дефекты в репарации ДНК), их вклад в развитие ТНРМЖ неодинаков. Мета-анализ Chen et al. [2018] демонстрирует, что ассоциация BRCA1 с ТНРМЖ значительно сильнее, чем у BRCA2. Это может быть связано с дополнительными, нерепарационными функциями белка BRCA1 в клеточном цикле и транскрипционной регуляции, которые делают его утрату особенно критичной для базально-подобного фенотипа ТНРМЖ.

Ключевые аспекты патогенеза спорадического ТНМРЖ

Генетические аспекты ТНРМЖ. Патогенетически центральным элементом в развитии и прогрессии ТНРМЖ является возникновение мутаций в гене-супрессоре опухолей TP53 (Tumor Protein p53). Ген TP53 (17p13.1) кодирует транскрипционный фактор p53 – "страж генома". Роль TP53 в патогенезе ТНРМЖ первоначально подчеркивается его исключительной частотой мутирования. Если в общей структуре РМЖ мутации TP53 встречаются в 30–40% случаев [Liu et al., 2022], то при ТНРМЖ этот показатель увеличивается до 80% и выше [Yadav et al., 2015; Jin et al., 2016]. Для сравнения, частота мутаций в другом ключевом супрессоре, PTEN, значительно ниже, а мутации в онкогенах, таких как PIK3CA, встречаются примерно в 14% случаев ТНРМЖ [Chen et al., 2022]. Это делает инактивацию TP53 самым распространенным единичным генетическим событием при данном подтипе, указывая на его фундаментальную роль в биологии этих опухолей. Значимость мутаций TP53 определяется не только частотой, но и их функциональными последствиями. В ответ на повреждение ДНК, гипоксию или онкогенный стресс p53 активирует каскад транскрипционных программ, ведущих к остановке клеточного цикла (через p21), репарации ДНК, сенесценции или апоптозу. В отличие от многих других генов, мутации в TP53 при ТНРМЖ – это преимущественно миссенс-мутации (например, R175H, R248Q, R273H) в ДНК- связывающем домене. Такие мутации приводят не просто к потере функции супрессора опухоли ("loss-of-function"), но и часто наделяют мутантный белок p53 новыми, онкогенными свойствами ("gain-of-function"). Мутантный p53 не только теряет способность активировать апоптоз и останавливать клеточный цикл в ответ на повреждение ДНК, но и активно способствует инвазии, метастазированию и химиорезистентности, взаимодействуя с другими сигнальными путями. Мутации TP53 – это маркер с ясными клиническими последствиями. Значимость мутаций TP53 подтверждается их устойчивой ассоциацией с агрессивным течением болезни [Liu et al., 2022; Yadav et al., 2015]. Опухоли с мутациями TP53 часто ха- рактеризуются более высоким пролиферативным индексом (Ki-67), склонностью к раннему рецидивиро-ванию и формированию метастазов [Liu et al., 2022]. Таким образом, статус TP53 служит не только патогенетическим маркером, но и важным прогностическим фактором, позволяя стратифицировать пациентов с ТНРМЖ в группу наивысшего риска. Важно отметить, что дисфункция пути p53 является универсальным механизмом для ТНРМЖ. В случае наследственных форм (например, при синдроме Ли – Фраумени) это происходит из-за герминальных мутаций в TP53, а в спорадических случаях – из-за соматических мутаций [Liu et al., 2022]. Это подчеркивает, что инактивация этого гена является не опциональным, а, по-видимому, обязательным этапом в развитии данного агрессивного подтипа.

Анализ современных исследований позволяет утверждать, что патогенез ТНРМЖ в значительной степени определяется синергическим взаимодействием двух основных типов генетических нарушений: инактивации гена-супрессора TP53 и нарушения репарации ДНК через путь генов BRCA1/2 [Domagala et al., 2017; Chen et al., 2018]. Их совместное действие формирует уникальный биологический ландшафт этой агрессивной опухоли. Мутации TP53 и BRCA1/2 не являются независимыми событиями в патогенезе ТНРМЖ. Их можно рассматривать как элементы единой патогенетической оси: TP53 создает общий фон геномного хаоса и выживаемости поврежденных клеток, а BRCA1/2 придает этому хаосу специфическую, клинически значимую форму, определяя как крайне неблагоприятный прогноз, так и уникальные возможности для таргетного терапевтического вмешательства [Chen et al., 2018; Gupta et al., 2025]. Ключевым драйвером онкогенеза при ТНРМЖ является гиперактивация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, определяющего выживаемость опухолевых клеток, их устойчивость к терапии и неблагоприятный прогноз пациентов. При ТНРМЖ конститутивная активация этого пути заставляет клетку бесконтрольно расти и выживать в условиях, где нормальная клетка погибла бы. Уникальность этого пути при ТНРМЖ заключается в том, что его можно активировать двумя взаимодополняющими способами:

• •    потеря супрессора: инактивация гена PTEN (Phosphatase and TENsin homolog);

• •    активация онкогена: мутации в гене PIK3CA (PhosphatidylInositol-3-Kinase).

Ген PTEN (10q23.31) кодирует липидную фосфолипазу, катализирующую дефосфорилирование фосфа-тидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3) до PIP2. Ген PTEN не является распространённым наследственным предиктором РМЖ. Однако его инактивация (мутации, делеции, эпигенетическое сайленсирование) приводит к аккумуляции PIP3 и конститутивной активации AKT и mTOR, что стимулирует пролиферацию, выживаемость клеток и ангиогенез, одновременно ингибируя апоптоз. Данные Derkyi-Kwarteng et al. [2024], Prvanović et al. [2021] и Chen et al. [2023] последовательно описывают PTEN как опухолевый супрессор, чье выключение ведет к гиперактивации пути PI3K/AKT/mTOR и ассоциирован с синдромом Коудена. Примерно 25–50% пациентов с наличием данного синдрома могут иметь высокий риск развития РМЖ. Так как продукты гена PTEN выступают в качестве супрессоров опухолеобразований, регулируя клеточный рост, пролиферацию и выживаемость, мутации в нем нарушают эти процессы [Derkyi-Kwarteng et al., 2024]. Мутации в составе гена PTEN характеризуются аутосомно-доминантным механизмом наследования, что указывает на 50% вероятность передачи поврежденной копии гена потомкам. Утрата функций PTEN приводит к повышению экспрессии белков mTOR и PIK3 и способствуют негативному прогнозу для пациентов [Prvanović et al., 2021]. Доклинические исследования на клеточных линиях указывают на потенциальную терапевтическую мишень – ген WDHD1 , ингибирование которого может подавлять выживаемость PTEN-дефицитных клеток ТНРМЖ [Ertay et al., 2020]. Однако для подтверждения клинической значимости этого открытия требуются дальнейшие исследования. У женщин с синдромом Коудена мутации в PTEN обуславливают 25–30% риск образования ТНРМЖ [Chen et al., 2023]. PTEN относится к онкосупрессорам, нарушение функций которого могут наблюдаться не только при наследственных, но и спорадических формах ТНРМЖ. Они ассоциированы с агрессивным течением болезни, солидными опухолями и плохим прогнозом выживаемости [Chai et al., 2022]. В норме PTEN участвует в регуляции клеточного роста и выживаемости через подавление сигнального пути PI3K/AKT. Дефицит его активности также связан с образованием метастазов в лимфатических узлах, что способствует образованию более агрессивного фенотипа опухоли. Совокупный эффект дефицита активности белков P53 и PTEN приводит к повышению экспрессии фактора MEOX1, что негативно влияет на эффективность терапии ТНРМЖ [Gasparyan et al., 2020]. Статус фактора PTEN также влияет на экспрессию определенных мРНК: hsa-miR-4324, hsa-miR-125b, hsa-miR-381, hsa-miR-145 и has-miR136 [Wang et al., 2019].

Эффект, идентичный потере PTEN, – это гиперактивация PI3K/AKT/mTOR. Ключевой ген этой оси PIK3CA (3q26.32) кодирует каталитическую субъединицу p110α фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Активирующие миссенс-мутации в «горячих» точках (например, E545K в спиральном домене, H1047R в киназном домене) приводят к конститутивной активации киназной активности PI3K независимо от сигналов с рецепторов. Это создает эффект, аналогичный потере PTEN, – гиперактивация пути PI3K/AKT/mTOR. Поскольку мутации в гене PIK3CA могут способствовать росту опухоли, метастазированию и резистентности к химиотерапии, они также активно изучаются в контексте ТНРМЖ [Mallick, Duttaroy, Dutta, 2024]. Распространенность этих явлений для этого гистологического типа примерно равна 14% [(Chen et al., 2022]. Разработка терапии связана с применением ингибиторов, блокирующих сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR [Hu et al., 2021]. Возможность резистентности к терапии ТНРМЖ обу- словлена мутациями, усиливающими активность PI3K/AKT/mTOR, который, в свою очередь, ингибирует апоптоз. Известно, что гиперактивация пути PI3K/AKT/mTOR смещает клеточный метаболизм в сторону аэробного гликолиза, обеспечивая быстрый приток энергии и строительных блоков для растущей опухоли (эффект Варбурга), обеспечивая ее метаболическую адаптацию. Таким образом, ось PI3K/AKT/mTOR представляет собой не просто один из многих нарушенных путей при ТНРМЖ, а своего рода «сигнальный хаб», интеграцию которого можно считать критическим событием в патогенезе данного подтипа рака. Ее гиперактивация непосредственно диктует фундаментальные свойства клеток ТНРМЖ: их выживаемость, устойчивость к лечению и метаболическую адаптацию. Ось PI3K/AKT/mTOR тесно перекрещивается с другими сигнальными каскадами, нарушенными при ТНРМЖ (например, с RAS/MAPK), создавая мощную сеть, поддерживающую опухолевый рост.

Ген KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) является центральным молекулярным переключателем (GTP-азой) в пути RAS/MAPK, который регулирует пролиферацию и выживание клеток. В контексте ТНРМЖ его мутации, хоть и относительно редкие, вносят значительный вклад в онкогенез, влияя на агрессивность опухоли и ее микроокружение, а также создавая потенциальную уязвимость для таргетной терапии. Ген KRAS (12p12.1) кодирует белок K-Ras, который передает сигналы от рецепторов на клеточной мембране к ядру, регулируя такие процессы, как пролиферация, выживание и дифференцировка клетки. Мутации гена KRAS при ТНРМЖ редки, но значимы. Утверждение Tokumaru et al. [2020] о том, что активация пути KRAS может ассоциироваться с благоприятным иммунным микроокружением, выглядит парадоксально на фоне общепринятой роли этого онкогена в стимуляции прогрессии. Это противоречие может объясняться гетерогенностью ТНРМЖ и требует дальнейших исследований с обязательной стратификацией опухолей по иммунным подтипам.

Мутации в онкогене KRAS могут влиять на эффективность терапии и выживаемость пациентов. Самой хорошо изученной в данном контексте мутацией KRAS является G12D [Teufelsbauer et al., 2024]. Отмечено, что она может способствовать изменению микроокружения опухоли, что приводит к иммуннологическим патологиям. Несмотря на тот факт, что мутации KRAS способствуют ухудшению прогноза развития заболевания, отмечается, что повышение активности сигнального пути, ассоциированного с данным онкогеном, может увеличивать шансы выживаемости пациентов, а также стабилизирует иммунологические реакции [Tokumaru et al., 2020]. Ингибиторы сигнального пути KRAS и MEK могут также рассматриваться в качестве терапевтических средств для ТНРМЖ [Mustachio et al., 2021]. Мутантный KRAS может напрямую активировать каталитическую субъединицу p110α фермента PI3K, усиливая сигналы выживания и метаболического перепрограммирования опухоли. Это создает «сигнальный дубликат», повышающий устойчивость клетки. В то же время отмечается, что только 5% опухолей молочных желез несут мутации KRAS и до 60% характеризуются мутантным EGFR [Vodithala, Bhake., 2024].

Ген EGFR (7p11.2 ) кодирует рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor), контролирующий передачу сигналов роста с поверхности клетки в ядро. При ТНРМЖ онкоген EGFR, как правило, характеризуется повышенной экспрессией. В отличие от рака легких, где часты активирующие мутации, при ТНРМЖ основными механизмами онкогенной активации EGFR являются:

• •    амплификация гена: это наиболее характерный для ТНРМЖ механизм. Повышение числа копий гена приводит к избытку рецепторов на мембране опухолевых клеток [Vodithala, Bhake, 2024]. Это создает условия для постоянного, лиганд-независимого сигналинга;

• •    сверхэкспрессия белка без генетических мутаций;

• •    аутокринная стимуляция: опухолевые клетки сами производят лиганды для EGFR , создавая петлю положительной обратной связи для собственного роста.

В литературе существуют заметные противоречия относительно прогностической значимости мутаций EGFR при ТНРМЖ. Ряд исследований связывают сверхэкспрессию или амплификацию EGFR с более агрессивным фенотипом, устойчивостью к терапии и плохой выживаемостью [Nakai, Hung, Yamaguchi, 2016]. Это объясняется тем, что EGFR активирует несколько ключевых путей выживания клеток, включая RAS/MAPK и PI3K/AKT [Song et al., 2020]. Некоторые работы парадоксальным образом предполагают, что высокая экспрессия EGFR может ассоциироваться с лучшим ответом на химиотерапию или быть маркером определенного молекулярного подтипа (например, базально-подобного), который сам по себе имеет уникальные биологические особенности [Nakai, Hung, Yamaguchi, 2016; Kim et al., 2017]. Это объясняется тем, что базально-подобные опухоли, часто экспрессирующие EGFR, могут обладать унаследованной чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам из-за сопутствующих дефектов в системах репарации ДНК. Отмечается также диссонанс между выраженной биологической ролью EGFR in vitro и скромными результатами клинических испытаний моно-таргетных препаратов. В обзоре «A perspective on anti-EGFR therapies targeting triple-negative breast cancer» авторы разбирают причины неэффективности монотерапии против EGFR и обсуждают перспективы комбинированных подходов [Nakai, Hung, Yamaguchi, 2016]. Они указывают на необходимость сочетания ингибиторов EGFR с другими агентами для преодоления резистентности. Использование ингибиторов тирозин-киназ, моноклональных антител представляет собой перспективное направление терапии ТНРМЖ [Nakai, Hung, Yamaguchi, 2016]. Могут применяться ингибиторы m/TOR EGFR, а также может быть активирован сигнальный путь JAK/STAT3, который способствует повышению выживаемости клеток и пролиферативной активности [Song et al., 2020]. Таким образом, ген EGFR является значимым онкогенным фактором при ТНРМЖ, чья роль реализуется преимущественно через амплификацию и сверхэкспрессию белка, а не через точечные мутации. Его гиперактивация служит мощным драйвером пролиферации, выживания и метастатического потенциала опухолевых клеток, обуславливая неблагоприятный прогноз. Стратегии, направленные на одновременное блокирование EGFR и компенсаторных сигнальных путей или усиление иммунного ответа, остаются активной и перспективной областью исследований для преодоления резистентности и улучшения исходов при этом агрессивном подтипе рака.

Ген BRAF (7q34) (B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase) кодирует серин-треониновую киназу, которая и занимает ключевое положение в одном из самых важных сигнальных путей клетки – пути MAPK/ERK (Mitogen-Activated Protein Kinase / Extracellular Signal-Regulated Kinase). В раковых клетках в гене BRAF происходят активирующие миссенс-мутации, которые приводят к конститутивной (постоянной) киназной активности белка независимо от сигнала с RAS. V600E (замена валина на глутаминовую кислоту в позиции 600) является самой изучаемой мутацией в гене BRAF , которая обуславливает повышенную активность данного белка, что способствует бесконтрольному клеточному делению [Wang et al., 2021]. Мутации BRAF не считаются независимыми прогностическими индикаторами при ТНРМЖ. Их вклад затмевается более частыми нарушениями (например, в генах PI3K/AKT/mTOR или EGFR ). Некоторые исследования предполагают, что активация пути MAPK/BRAF может парадоксально ассоциироваться с благоприятными иммунными особенностями опухоли [Tokumaru et al., 2020], но это требует дальнейших подтверждений.

Мутации в гене KMT2C (7q36.1) (K-MethylTransferases 2C ), кодирующем гистоновую метилтрансфе-разу (Lysine Methyltransferase 2C), также часто ассоциированы с ТНРМЖ по причине его вовлеченности в супрессию опухолей и метастазирование. KMT2C, также обозначаемый в научной литературе как MLL3 ( Mixed-Lineage Leukemia), является метилтрансферазой, мутации в которой могут изменять активность фермента и модификацию гистонов, что может способствовать развитию метастазирования, как правило, в мозге [Seehawer et al., 2024]. KMT2C через модификацию гистонов участвует в эпигенетической регуляции экспрессии генов, вовлеченных в рост опухоли, выживаемость клеток. Мутации KMT2C часто ассоциированы с ТНРМЖ. Однако не ясно, являются ли они:

• -    драйверными событиями, непосредственно определяющими агрессивное поведение подмножества ТНРМЖ;

• -    «пассажирскими» мутациями, которые накапливаются на фоне общей геномной нестабильности, но сами по себе вносят ограниченный вклад;

• - модификаторами, которые усиливают эффекты других, более сильных драйверных мутаций (например, в TP53 ). Многие выводы о роли KMT2C сделаны на основе исследований на клеточных линиях и модельных животных. Их перенос в клиническую практику требует валидации на крупных когортах пациентов.

Унаследованные варианты определенных низкопенетрантных генов также могут быть связаны с риском развития РМЖ, в том числе трижды негативного типа. Полногеномные исследования ассоциаций являются наиболее перспективными для выявления новых ранее неизвестных генов, которые вносят значимый вклад в развитие ТНРМЖ [Jurj et al., 2020]. Так, был обнаружен вариант rs57141087 гена TRIM37, оказывающий влияние на последствия, связанные с ТНРМЖ [Tihagam et al., 2025]. Изучение подробного геномного и транскриптомного ландшафта ТНРМЖ позволяет разрабатывать новые стратегии терапии заболевания [Jiang et al., 2019[. Пространственная транскриптомика дала возможность установить определённую степень гетерогенности ТНРМЖ [Wang et al., 2024]. Мета-анализ полнотранскриптомных данных позволяет оценить эффективность ответа на неоадювантную терапию ТНРМЖ [Zhang, Zhang, Li, 2023]. Перспективным направлением также является протеомика опухолей при развитии ТНРМЖ. Так, например, исследование количественной протеомики позволило исследовать 6306 белков в нескольких опухолях ТНРМЖ [Mariano et al., 2025].

Ген-кандидатный подход к анализу ассоциаций, реализованный в ряде исследований, также дал несколько интересных результатов. Такой подход фокусируется на генах с известной функцией (например, гены репарации ДНК, биотрансформации ксенобиотиков и др.). Исследования [Заварыкина и др., 2022; Титов и др., 2025] качественно показывают, как полиморфизмы в генах XPG (Xeroderma Pigmentosum, complementation group G), XPD (Xeroderma Pigmentosum, complementation group D), XRCC1 (X-ray Repair Cross-Complementing protein 1) и др. влияют на риск и выживаемость, причем их эффекты часто зависят от взаимодействия друг с другом и с факторами среды. При этом чрезвычайно важен этнический и популяционный контекст [Kim et al., 2017; Wang et al., 2022]. Так, в корейской популяции были найдены ассоциации с риском развития ТНРМЖ вариантов гена EGFR в 19 (L747_P753>Q) и 21 (L858R и L861Q) экзонах [Kim et al., 2017]. На примере тайваньской популяции четыре полиморфизма гена EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) (rs6950683, rs2302427, rs3757441 и rs41277434) были изучены для оценки риска ТНРМЖ, определены варианты генотипов, обуславливающих наивысший риск [Liu et al, 2022]. В Кемеровской обл. Российской Федерации были обследованы 682 женщины русской национальности, в том числе 213 больные тройным негативным раком молочной железы и 465 женщин близкого возраста, не имеющих признаков онкологических заболеваний [Титов и др., 2025]. Генетические варианты рас- сматриваются для оценки эффективности терапии ТНРМЖ. Была изучена связь генов XRCC1 (rs25487), XPG (rs17655), TP53 (rs1042522), CDKN1A1 (Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1A) (rs1801270) с показателями безрецидивной и общей выживаемостью пациентов [Заварыкина и др., 2022]. Показано влияние XRCC1, XPG, TP53, CDKN1A1 на выживаемость пациентов с ТНРМЖ, принимающих терапию на основе платины [Kolyadina et al., 2023]. Полиморфные варианты генов биотрансформации ксенобиотиков также активно исследовались для получения сведений об эффективных диагностических маркерах ТНРМЖ. Отмечен вклад полиморфизмов 34 G>A и 421 C>A транспортного белка ABCG2 (ATP-Binding Cassette, Sub-family G, Member 2) в развитие риска рака. Вариант 421 C>A ассоциирован с метапластической и медулярной гистологией ТНРМЖ. Вариант CYP1B1(Cytochrome P450 Family 1 Subfamily B Polypeptide 1) 4326 C>G может использоваться для оценки выживаемости пациентов с ТНРМЖ при прохождении химиотерапии [Aziz et al., 2021]. Изучение полиморфных вариантов генов белка PXR может быть целесообразным для оценки риска ТНРМЖ [Rao, Tang, Wen, 2023].

Роль иммунных факторов в развитии ТНРМЖ . Иммунный ландшафт ТНРМЖ представляет собой динамическую и гетерогенную экосистему, где взаимодействуют многочисленные популяции иммунных клеток, определяя как агрессивность течения заболевания, так и потенциальный ответ на терапию. Ключевыми отличительными особенностями иммунного микроокружения ТНРМЖ являются: высокий уровень лимфоцитарной инфильтрации, активация иммунных чекпойнтов, дисбаланс в составе иммунных клеток, преобладание миелоидных супрессорных клеток, уникальный цитокиновый профиль, нарушение сигналинга интерферона I типа.

Важным прогностическим фактором и потенциальным предиктором ответа на иммунотерапию при ТНРМЖ является состав и плотность опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). К ним относятся:

• •    цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+): высокий уровень инфильтрации CD8+ T-клеток ассоциирован с улучшенной выживаемостью и ответом на иммунотерапию [Liu et al., 2018; Badve et al., 2022]. Однако их функция при ТНРМЖ часто подавлена через механизмы иммунного чекпойнта;

• •    T-хелперы (CD4+) и T-регуляторные клетки (Treg): роль CD4+ T-клеток неоднозначна: Th1-ответ способствует активации CD8+ T-клеток, в то время как популяция Treg (FoxP3+), напротив, играет критическую роль в подавлении противоопухолевого иммунитета [Navarrete-Bernal et al., 2020]. Высокое соотношение CD8+/Treg является благоприятным прогностическим признаком;

• •    В-лимфоциты: помимо роли в гуморальном иммунитете, В-клетки выполняют функции антигенпрезентирующих клеток. Формирование третичных лимфоидных структур (TLS), содержащих В-клетки, ассоциировано с улучшенным ответом на иммунотерапию при ТНРМЖ [Conte et al., 2024]. Примечательно, что В-клетки могут усиливать IL-1β-зависимую инвазивность опухоли [Toney et al., 2025].

При развитии ТНРМЖ в организме отмечается дисбаланс в составе иммунных клеток. Цитотоксические CD8+ T-клетки часто находятся в состоянии «истощения». Регистрируется повышенное количество FoxP3+ Tregs, которые активно подавляют противоопухолевый иммунный ответ [Navarrete-Bernal et al., 2020]. В-клетки могут играть противоречивую роль: с одной стороны, участвуют в презентации антигена, с другой – могут усиливать инвазивность опухоли через продукцию IL-1β [Toney et al., 2025].

Популяция клеток миелоидного ряда играет ключевую роль в формировании иммуносупрессивной ниши. К ним относятся:

• •    опухоль-ассоциированные макрофаги (TAMs): при ТНРМЖ часто доминирует альтернативно активированный M2-фенотип, способствующий ангиогенезу и подавлению T-клеточного ответа [Liu et al., 2018];

• •    миелоидные супрессорные клетки (MDSCs): эти незрелые миелоидные клетки активно рекрутируются в опухоль под действием IL-8 [Dominguez et al., 2017] и обладают мощной супрессорной активностью в отношении T-лимфоцитов.

Работа иммунной системы связана с активацией таких иммунологических факторов, как PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4), PD1 (Programmed Cell Death Protein 1) . Герминальные варианты генов иммунного ответа рассматриваются в качестве важных предикторов развития РМЖ. В ряде работ обсуждаются ассоциации иммунных чекпойнтов с ТНРМЖ (PD-L1, PD-1, CTLA-4) [Navarrete-Bernal et al., 2020; Peng et al., 2020; Badve et al., 2022; Izadi et al., 2024; Li et al., 2025]. Единодушно признается, что ось PD-1/PD-L1 является главным механизмом ускользания ТНРМЖ от иммунного надзора. Иммунотерапия, нацеленная на чекпойнты, стала прорывом в лечении ТНРМЖ.

Значительную роль при ТНРМЖ играют и другие ингибиторные рецепторы, формирующие «синдром истощения» T-клеток. Это:

• •    CTLA-4: его роль выходит за рамки простого маркера. CTLA-4, экспрессируемый преимущественно Treg, конкурирует с CD28 за лиганды B7 на APC, что приводит к подавлению ранних этапов активации T-клеток [Navarrete-Bernal et al., 2020; Peng et al., 2020];

• •    LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3): его экспрессия часто ко-индуцируется с PD-1, а двойное ингибирование LAG-3 и PD-1 рассматривается как перспективная стратегия преодоления резистентности к монотерапии [Yi et al., 2021; Li et al., 2025];

• •    TIM-3 (T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3): TIM-3 часто ко-экспрессируется с PD-1 на самых дисфункциональных клонах T-лимфоцитов, и его блокада может восстанавливать противоопухолевый иммунитет [Yi et al., 2021].

Наряду с основными иммунологическим факторами, вносящими наиболее весомый вклад в развитие ТНРМЖ (PD-L1, CTLA4, PD1), активно рассматривается роль провоспалительных цитокинов. Среди них отмечен клинический потенциал ИЛ-1B, ИЛ-6, ИЛ-8, TGF-β и фактора некроза опухоли – TNF-α. Они играют важную роль в прогрессировании ТНРМЖ и развитии метастазирования. ИЛ-6, ИЛ-8, в особенности TNF-α, участвуют в обеспечении клеточной выживаемости.

Цитокиновый коктейль, продуцируемый при ТНРМЖ, является мощным драйвером злокачественной прогрессии. IL-8 (интерлекин -8), по данным Deng et al. [2020] и Abdulkarim et al. [2024], выступает ключевым фактором ангиогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода. Важна также его роль как мощного хемоаттрактанта для нейтрофилов, что является одним из ключевых механизмов формирования иммуносупрессивного микроокружения при ТНРМЖ. Высокие показатели экспрессии гена ИЛ-1В (2q14.1) связаны с усиленной инвазивностью, метастазированием и наихудшим прогнозом ТНРМЖ [Toney et al., 2025]. Ингибирование продукции данного фактора или предотвращение возможности его связывания с рецепторами может служить одним из направлений терапии ТНРМЖ. В случае развития данного заболевания, ИЛ-1B продуцируется с участием самих раковых клеток в составе микроокружения опухоли. Он участвует в ангиогенезе, росте опухоли и метастазировании [Wilson et al., 2023; Zhou et al., 2024]. Главным образом, активность ИЛ-1B при РМЖ состоит в образовании метастазов в области костей. Продолжаются клинические испытания по использованию ингибиторов ИЛ-1B в случае развития солидных опухолей. TNF-α [Narasimhan et al., 2022] напрямую стимулирует стволовые клетки рака, способствуя рецидивам и метастазам. В контексте ТНРМЖ крайне важна иммуносупрессивная функция TGF-β . TGF-β подавляет цитотоксическую активность CD8+ T-клеток и NK-клеток, ингибирует дифференцировку Th1-клеток и способствует дифференцировке Treg. Также он является мощным индуктором эпителиально-мезенхимального перехода (Epithelial-Mesenchymal Transition –EMT).

Цитокиновый профиль при ТНРМЖ не просто сопровождает воспаление, а активно формирует иммуносупрессивное и про-опухолевое микроокружение [Liu et al., 2018; Vecchi et al., 2022]. Их эффекты при ТНРМЖ можно систематизировать (см. табл. 1).

Таблица 1

Эффекты цитокинов при ТНРМЖ [Cytokine effects in triple negative breast cancer]

Цитокин / Хемокин	Основные источники в опухоли	Ключевые клетки-мишени и эффекты
IL-8 (CXCL8)	Опухолевые клетки, макрофаги	Нейтрофилы/MDSC: мощный хемоаттрактант, усиливает их супрессорную активность [Dominguez et al., 2017]. Опухоль: индукция EMT и вас-кулогенной мимикрии через ось IL-8/CXCR2 [Deng et al., 2020; Abdulkarim et al., 2024].
TNF-α	Макрофаги, T-клетки	Опухоль: активация NF-κB → выживаемость, пролиферация, индукция стволовости [Narasimhan et al., 2022; Zafari et al., 2024; Qodir et al., 2025].
IL-6	Опухолевые клетки, стромальные клетки	Опухоль: активация JAK/STAT3 → пролиферация, выживаемость, хеморезистентность [Vecchi et al., 2022; Vasiyani et al., 2025]. Иммунные клетки: поляризация макрофагов в M2-фенотип.
IL-1β	В-клетки, макрофаги	Опухоль: усиление инвазивности [Toney et al., 2025]. Системно: участие в костном метастазировании [Zhou et al., 2024].
TGF-β	Treg, опухолевые клетки	Иммунные клетки: мощное подавление функции эффекторных T-клеток. Опухоль: индукция EMT и метастазирования [Liu et al., 2018].

Также стоит отметить, что в активации противоопухолевого иммунитета критическую роль играет сигналинг интерферона I типа (IFN-I). Этот путь активируется в ответ на неоантигены и повреждение ДНК через cGAS-STING путь [Liu et al., 2018; Vasiyani et al., 2025] и необходим для эффективного прай-мирования T-клеток и их инфильтрации в опухоль [Chen et al., 2018; Jiang et al., 2019]. Нарушение сигна-линга IFN-I является одним из ключевых механизмов развития резистентности к иммунотерапии при ТНРМЖ [Liu et al., 2018; Deng et al., 2020].

Взаимосвязь генетических событий, иммунного ответа и других факторов риска ТНРМЖ

Драйверные генетические события непосредственно диктуют правила формирования иммунного ландшафта. Мутации TP53 не только приводят к геномной нестабильности, но и могут изменять секреторный профиль опухолевой клетки, способствуя повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые рекрутируют супрессорные популяции [Liu et al., 2022]. Дефекты пути гомологичной рекомбинации (HRD), включая BRCA -мутации , ведут к накоплению большого количества соматических мутаций и, как следствие, неоантигенов. Это делает такие опухоли «иммунологически горячими» с высоким уровнем инфильтрующих лимфоцитов, что объясняет их повышенную чувствительность к ингибиторам иммунных чекпойнтов и ингибиторам PARP [Domagala et al., 2017; Chen et al., 2018]. Активация онкогенных путей (PI3K/AKT , RAS/MAPK ) напрямую модулирует экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках [Tokumaru et al., 2020; Hu et al., 2021]. Кроме того, эти пути контролируют продукцию VEGF и IL-8, создавая иммуносупрессивное и про-ангиогенное микроокружение [Deng et al., 2020; Prvanović et al., 2021].

Генетические вариации в генах чекпойнтов (например, полиморфизмы PD-L1 ) [Makrantonakis et al., 2022]) изучаются как прогностические биомаркеры. Vlajnic Т. et al. [2022] и Wang et al. [2022] указывают на техническую сложность определения статуса PD-L1 из-за гетерогенности его экспрессии, что является важным практическим ограничением. Ген PD1 (2q37.3) вовлечен в регуляторные процессы иммунной системы, которые предотвращают распознавание клеток опухоли. Он является одним из компонентов сигнального пути PD1/PD-L1, который способствует выживаемости злокачественных новообразований. Перспективным направлением является разработка и применение ингибиторов данного пути (например, пембролизумаба), в основном для терапии более агрессивных форм ТНРМЖ [Li et al., 2025]. Как правило, применение блокаторов в данном случае происходит в комбинации с химиотерапией для предотвращения развития метастазирования [Jin et al., 2024]. Необходимы дополнительные исследования для выявления большего числа маркеров, ассоциированных с PD1/PD-L1. Роль гена CTLA-4 кажется более сложной, и его высокая экспрессия может, по некоторым данным [Peng et al., 2020], ассоциироваться с лучшей выживаемостью. Ген CTLA4 (2q33.2) экспрессируется как в опухолевых клетках, так и в клетках иммунитета внутри микроокружения опухоли [Navarrete-Bernal et al., 2020]. Его основная функция заключается в активации Т-клеток, он выступает в качестве посредника между микроокружением опухоли и иммунной системой [Yi et al., 2021]. CTLA4 обычно конкурирует с молекулой CD28 за связывание с CD80 и CD86, которые отвечают за активацию T-клеток. Было исследовано, что уровни экспрессии CTLA4 в составе трансформированных клеток ТНРМЖ коррелируют с параметрами выживаемости и сохраняемости опухоли. Высокая экспрессия данного фактора ассоциирована с более стабильной выживаемостью пациентов и снижением возможностей рецидивирования [Peng et al., 2020]. Инфильтрирующие в опухоль лимфоциты под контролем CTLA4 могут влиять на системный статус воспаления у пациентов, тем самым потенциально оказывать влияние на эффективность противоопухолевой терапии. Наряду с другими активаторами клеток иммунитета, CTLA4 является маркером для разработки более эффективных способов терапии ТНРМЖ. Воздействие на него с помощью ингибиторов контрольных точек является наиболее целесообразным. В настоящее время также обсуждается применение блокаторов CTLA4 с нановакцинами на основе мРНК [Lin et al., 2022].

Поскольку большое количество исследований указывают на важную роль цитокинов в развитии ТНРМЖ, исследуется прогностический и клинический потенциал полиморфных вариантов их генов. Для ИЛ-1b был изучен потенциал полиморфизмов IL-1β rs1143627, rs1799916, и rs16944 в связи с изменением риска к развитию ТНРМЖ [Sghaier et al., 2024]. Минорные аллели rs16944 показали значимую ассоциацию с патологией. Для ИЛ-8 наиболее значимым и известным полиморфным вариантов является rs4073. Он располагается в промоторном регионе гена. Отмечена роль аллеля А в формировании риска развития ТНРМЖ на примере тайваньской популяции [Wang et al., 2022].

РМЖ возникает и развивается в результате действия как внутренних, так и внешних факторов. Было показано, что от 20 до 30% случаев РМЖ связаны с неправильным образом жизни (употребление алкоголя и табака, лишний вес и ожирение, физическая инертность), с факторами окружающей среды и профессиональной деятельности. Большой интерес представляют собой исследования предрасположенности к РМЖ в условиях промышленно-развитых регионов. В частности, было показано, что повышенные концентрации полициклических ароматических углеводородов в атмосфере многократно увеличивают риск развития РМЖ [Shen et al., 2017]. Влияние поллютантов на организм женщин может выражаться на индивидуальных показателях гормонального фона. Был отмечен синергический эффект стероидных гормонов и аутоантител в прогрессировании РМЖ [Глушков и др., 2023]. Наряду с иммунологическими предикторами РМЖ в генетическом анализе могут использоваться компоненты биотрансформации ксенобиотиков [Глушков и др.,2018]. Был описан предиктивный потенциал генов репарации ДНК и клеточного цикла [Торгунакова и др., 2022]. Гены антиоксидантной защиты могут участвовать в формировании предрасположенности к определенным субтипам РМЖ (люминальный А субтип) [Тимофеева и др., 2023]. Таким образом, существует значительный интерес к роли низкопенетрантных генетических вариантов в формирование полигенного риска развития ТНРМЖ. Их эффект индивидуален и зависит от гене- тического фона и внешних факторов. Комбинация GWAS и исследований кандидатных генов максимально полно раскрывает генетическую архитектуру предрасположенности к данному виду рака.

Подводя итог выполненного аналитического обзора, можно отметить, что уровень статей, опубликованных за последние 10 лет в данной области, заметно варьировался (табл. 2).

Таблица 2

Классификация цитируемых статей в обзоре [Classification of cited articles in review]

Уровень доказательности	Тип исследования	Описание	Авторы
1a. Наивысшая надежность	Мета-анализ и рандомизированные контролируемые испытания (РКИ)	Систематические обзоры РКИ или крупные РКИ, предоставляющие наиболее надежные доказательства	Chen et al., 2018; Badve et al., 2022
2b. Высокая надежность (для наблюдательных исследований)	Когортные исследования и Пул-анализ	Проспективные или ретроспективные наблюдения за группой пациентов (когортой) или объединенный анализ нескольких когорт	Economopoulou et al., 2015; Liu et al., 2022; Conte et al., 2024; Yadav et al., 2015; Jin et al., 2016; Derkyi-Kwarteng et al., 2024; Prvanovic et al., 2021; Chen et al., 2023; Dominguez et al., 2017; Jiang et al., 2019; Wang et al., 2024; Zhang, Zang, Li, 2023; Mariano et al., 2025; Kolyadina et al., 2023; Jurj et al., 2020; Ti-hagam et al., 2024; Harahap et al., 2025; Arnold et al., 2022; Domagala et al., 2017; Gupta et al., 2024; Chai et al., 2022; Mallick et al., 2024; Hu et al., 2021; Musta-chio et al., 2021; Vodithala and Bhake., 2024; Nakai et al., 2016; Kim et al., 2017; Wang et al., 2021; Seehaw-er et al., 2024; Liu et al, 2022; Yeoh et al., 2023; Aziz et al., 2021; Rao, Tang, Wen, 2023; Izadi et al., 2024; Li et al., 2025; Bernal et al., 2020; Peng et al., 2020; Sghaier et al., 2024; Wang et al., 2022; Shen et al., 2017; Baranova et al., 2022; Obidiro, Battogtokh, Akala, 2023; Jin et al., 2024; Chakravarty et al., 2025; Tiwari et al., 2023; Zagami, Carey., 2022
3b. Средняя надежность (склонны к систематическим ошибкам)	Исследования «случай – контроль»	Сравнение группы больных с группой здоровых лиц; полезны для выявления ассоциаций, но подвержены систематическим ошибкам.	Kim et al., 2017; Makrantonakis et al., 2022; Boguszewska-Byczkiewicz et al., 2023; Sghaier et al., 2024; Титов и др., 2025; Заварыкина и др., 2022; Liu et al, 2022; Глушков и др., 2018; Глушков и др., 2023; Тимофеева и др., 2023; Торгунакова и др., 2022
4. Низкая надежность (предварительные данные)	Серии случаев и Описания случая	Описания нескольких пациентов (серия) или одного пациента (case report); позволяют выдвигать гипотезы, но не доказывают их	Harahap et al., 2025; Wang et al., 2019; Tokumaru et al., 2020; Teufelsbauer et al., 2024
5. Фундаментальные исследования (требуют клинического подтверждения)	Доклинические исследования (in vitro / in vivo) и теоретические обзоры	Исследования на клеточных линиях и модельных животных, фундаментальные механизмы, обзоры перспективных технологий.	Ertay et al., 2020; Gasparyan et al., 2020; Hu et al., 2021; Deng et al., 2020; Song et al., 2020; Seehawer et al., 2024; Chakravarty et al., 2025; Tiwari et al., 2023; Vander Heiden, Cantley , Thompson, 2009; Qiao et al., 2016; Lin et al., 2022; Wilson et al., 2023; Zhou et al., 2024; Narasimhan et al., 2022; Qodir et al., 2025; Zafa-ri et al., 2024; Vasiyani et al., 2025; Vecchi et al., 2022; Toney et al., 2025; Abdulkarim et al., 2024; Rajaram et al., 2024; Andreopoulou et al., 2015; Du, Li, 2022; Li et al., 2015; Kim et al., 2021; Vlajnic et al., 2022; Wang et al., 2019

В таблице 2 приведена классификация статей согласно Оксфордской системе классификации уровней доказательности (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) Levels of Evidence). В этих работах использовались различные методологические подходы: мета-анализы и рандомизированные контролируемые испытания, когортные исследования, «случай – контроль», серии случаев эксперименты in vitro/in 92

vivo). Можно отметить преобладание когортных исследований и мета-анализов (66.3% от всех работ), дополненных фундаментальными работами (14.5%) для объяснения механизмов. В совокупности эти работы демонстрируют переход от изучения изолированных генетических дефектов к комплексной, интегрированной парадигме, в которой ядро геномной нестабильности ( TP53, BRCA ) неразрывно связано с активацией онкогенных сигнальных путей (PI3K, EGFR) и, что наиболее важно, с формированием специфического иммунного микроокружения.

Заключение

Систематический обзор данных литературы позволил охарактеризовать вклад разных групп генов в предрасположенность к развитию данного заболевания. Ядро составляют высокопенетрантные мутации в генах-супрессорах ( BRCA1, TP53, PTEN ), ведущие к дефектам репарации ДНК и неконтролируемому росту. Драйверы прогрессии – это соматические мутации и дисрегуляция онкогенных путей (PI3K/AKT/mTOR, KRAS, EGFR ). Эти генетические и сигнальные аномалии напрямую диктуют архитектуру иммунного микроокружения, модулируя экспрессию чекпойнтов, секрецию цитокинов и хемоки-нов, а также рекрутинг и функциональное состояние иммунных клеток. Микроокружение формируется под влиянием иммунных чекпойнтов (PD-L1) и провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-α), которые подавляют иммунитет и стимулируют метастазирование. Индивидуальный риск модулируется множеством низкопенетрантных полиморфизмов в генах, отвечающих за репарацию ДНК, метаболизм и иммунный ответ. Остальные группы генетических факторов могут его модифицировать (в меньшей степени). Безусловно, важно учитывать вклад факторов среды, специфику изученной популяции, репродуктивную историю женщины и другие конфаундеры, способные значимо модифицировать индивидуальный риск. Перспективы лечения лежат в комбинации химиотерапии, таргетной терапии (ингибиторы PARP, PI3K, AKT, mTOR) и иммунотерапии (ингибиторы чекпойнтов). Будущее – за прецизионными подходами, включающими:

• •    комбинации иммунотерапевтических агентов , направленные на одновременное таргетирование нескольких механизмов иммунного ускользания (например, PD-1 + LAG-3);

• •    таргетинг на иммуносупрессорные клетки в микроокружении (например, ингибиторы CSF-1R для истощения TAM, блокада рецепторов хемокинов для предотвращения рекрутинга MDSC);

• •    использование технологий генетического редактирования (CRISPR/Cas9) не только для коррекции онкогенных дефектов, но и для усиления противоопухолевого иммунитета (например, редактирование T-клеток для создания более эффективных CAR-T);

• •    создание комплексных генетических и иммунных профилей для истинно персонализированного подхода к каждому пациенту с ТНРМЖ, учитывающего как драйверные мутации опухоли, так и особенности ее иммунного контекста.