Молекулярные механизмы патогенеза розацеа

Адрес: г. Саратов, ул. Навашина, 30, кв. 55.

Тел. (сот.): +79179861126

центральную часть лица (щеки, подбородок, нос и центральную часть лба) и характеризующееся стадийным течением. Проблема розацеа приобретает все большее значение в современной дерматологии. Рост заболеваемости в последнее время, хроническое с частыми рецидивами течение заболевания,

Рис. 1. Элементы системы врожденного иммунитета

недостаточная эффективность существующих методов лечения ставят проблему изучения данного дерматоза в ряд наиболее актуальных. Широкое разнообразие клинических форм розацеа вызывает споры в объяснении патогенеза данного заболевания. В настоящее время четкого понимания патофизиологии розацеа не существует. По данным литературы, потенциальную роль в развитии заболевания отводят таким патогенетическим факторам, как изменение иммунного ответа на фоне повышенного количества антимикробных пептидов (АМП), активация витаминообразующей функции кератиноцитов при длительной экспозиции УФ-излучения, сосудистые нарушения, патология иммунной и эндокринной систем [1–3]. Предрасполагающими факторами (триггерами), вызывающими развитие или обострение розацеа, являются солнечное излучение, стресс, изменение гормонального баланса, некоторые лекарственные препараты, в частности кортикостероидные гормоны, алкоголь, определенные пищевые продукты, инфицирование микроорганизмами (Demodex folliculorum и Helicobacter pylori) [3].

Кожа как орган иммунитета обеспечивает эффективную защиту посредством трех барьеров. При низком рН катионные белки с антимикробной активностью служат химическим щитом на поверхности кожи, при этом роговой слой образует начальный физический барьер, а эпидермальные кератиноциты образуют первый клеточный барьер против инфекционных агентов. Эти клетки вместе со спецальными антиген-представляющими (лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса, эозинофилами, моноцитами) образуют первую линию клеточного врожденного иммунитета кожи [4]. Несмотря на экзогенные или эндогенные причины возникновения заболевания, существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям. Одной из причин нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции является эндотелиальная дисфункция, которая может приводить к спазму сосудов, усиленному тромбообра-зованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию [5–7]. Доказано, что при розацеа выявлены аномалии эн- дотелия капилляров, представленные его утолщением, разрывами базальной мембраны и недостаточно плотным сочленением клеток эндотелиального слоя [8–10]. До конца не изучено участие системы гемостаза в патогенезе розацеа, взаимосвязь имунных механизмов с клиническими характеристиками заболевания. Выяснение этих вопросов важно не только для раскрытия патогенеза, но и для разработки методов терапии и профилактики заболевания.

Влияние врожденного иммунитета и антимикробных пептидов. Толл-рецепторы (TLRs) — главные компоненты системы врожденного иммунитета. Каждый из TLRs связывает патогенассоциированные молекулярные PAMPs, выступающие в качестве молекулярных маркеров потенциальных возбудителей (рис. 1) [11]. Различные экзо- и эндогенные факторы (УФ-излучение, тепло, кортикостероидные гормоны, мокроорганизмы Demodex folliculorumи Helicobacter pylori) воспринимаются толл-рецепторами, которые вызывают синтез молекул: кателицидина, калликре-ина, матриксных металлопротеиназ (ММР), активных форм кислорода (АФК), окиси азота (NO), цитокинов и хемокинов. Данные эффекторы изменяют структуру сосудов, дегенерируют коллаген, вызывают лимфогистологическую инфильтрацию, что сопровождается воспалением [12, 13]. Одни из последних молекулярных исследований предполагают, что измененный врожденный иммунный ответ участвует в патогенезе сосудистых и воспалительных заболеваний и наблюдается у пациентов с розацеа [10]. Проникновение нейтрофилов и лимфоцитов — это дополнительные источники эффекторных молекул, которые напрямую и косвенно активируют TLRs [14]. Тесная связь между сосудистой и иммунной системами, а также успех противовоспалительных средств при лечении розацеа предопределяют, что воспалительные клетки, такие, как нейтрофилы и другие медиаторы воспаления, являются ключевыми в патофизиологических факторах развития розацеа как нейтрофильного дерматоза [15]. Таким образом, фармакологическая модуляция функции нейтрофилов имеет решающее значение для разрешения розацеа [15]. Также одним из пусковых механизмов активации TLRs является хитин клещей Demodex folliculorum, обнаружение которых прямо пропорционально коррелирует с воспалением на коже [16].

Взаимодействие механизмов врожденного иммунного ответа осуществляется на фоне повышенного количества в коже больных розацеа антимикробного пептида кателицидина, его активатора калликреи-на-5 (трипсинового фермента рогового слоя) и кал-ликреина-7 (хемотрипсинового фермента рогового слоя) [13, 17]. Усилители низкомолекулярных белков, которые являются частью врожденного иммунного ответа, вовлечены в патогенез многих воспалительных заболеваний кожи — кателлицидины — это семейство антимикробных белков, которые, главным образом, обнаружены в пероксидаза-отрицательных гранулах нейтрофилов [18, 19]. Непосредственно эндогенные антимикробные пептиды представляют собой небольшие молекулы, построенные из аминокислот, и являются важной составляющей врожденной иммунной системы. Как правило, защитные свойства врожденного иммунитета реализуются через острую воспалительную реакцию, сопряженную с активацией сосудистого эндотелия и клеток-фагоцитов (преимущественно нейтрофилов) в месте повреждения. Антимикробные пептиды, являющиеся динамическим механизмом защиты от повреждений кожи и инфекционных агентов, усиливают экспрессию синтеза пропептидами и активацию после протеолитического расщепления от своих молекул-предшественников [20]. Одним из наиболее изученных кателицидинов при розацеа является LL-37, который помимо антимикробной активности имеет дополнительные функции в активации и контроле иммунного ответа: увеличивает активность цитокинов и хемокинов, оказывает хемотаксический эффект на большое количество иммунных клеток [17], совместно с цитокинами усиливает врожденный иммунный ответ, пролиферацию эндотелиальных клеток и влияет на ангиогенез [21].

Длительная экспозиция УФ-излучения вызывает активацию витамина Д в кератиноцитах с последующей экспрессией кателицидина [22, 23]. 1,25-ди-гидроксивитамина D3, активная форма витамина D, является основным регулятором антимикробных пептидов не только в моноцитах, но и в эпидермальных кератиноцитах. Причем у пациентов с розацеа наблюдаются аномально высокие уровни, в частности, LL-37 пептида формы кателлиицидина и трипсинового энзима рогового слоя кожи по сравнению со здоровыми лицами [24]. Кателицидин LL-37, найденный у пациентов с розацеа, качественно также отличается от аналогичного у клинически здоровых людей [25]. LL-37 взаимодействует с эндотелиальными клетками, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию VEGF [26]. Доказано, что введение этого фермента и LL-37 в кожу животных приводит к развитию розацеаподобного дерматита у мышей [18]. Но изолированное повышение активности сериновых протеаз кателицидина не вызывает клинически выраженных воспалительных изменений на коже [27]. Этот механизм частично объясняет эффективность применения антибактериальных препаратов тетрациклинового ряда у больных розацеа, действие которых направлено не на микробный агент, а на снижение количества антимикробных пептидов. Таким образом, с точки зрения врожденного иммунитета, кателицидин является одним из эффекторов гиперваскуляризации при розацеа.

Влияние окислительного стресса, активных форм кислорода (АФК) и экспрессия феррити- на. Продуктом любых окислительных взаимоотношений в организме являются свободные радикалы и пероксиды, которые при вступлении в реакцию с металлами могут вызывать обширные клеточные повреждения. Свободные радикалы, а именно суперок-сид-анионы и гидроксильные радиалы, в дополнение к другим реактивным молекулам, таким, как молекулярный кислород, синглетный кислород и перекись водорода (АФК), приводят к окислительному повреждению тканей, изменению липидного баланса кожи, производству цитокинов и медиаторов воспаления с помощью кератиноцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток, что и способствует образованию пустул при розацеа [28, 29]. Одним из активных металлов, присутствующих в организме, является железо, которое катализирует превращение перекиси водорода в свободные радикалы, что приводит к повреждению тканей, клеточных мембран, белков и ДНК. На клеточном уровне железо, которое не метаболизируется, хранится в виде ферритина. Поэтому связь обострения заболевания при воздействии УФ-облучения может объясняться активацией окислительных процессов, способствующих деградации ферритина и выделению свободного железа. В зарубежных исследованиях при проведении биопсии кожи пациентов с розацеа количество ферритин-позитивных клеток было значительно выше по сравнению с контрольной группой и его количество коррелировало с тяжестью патологического процесса. Причем у пациентов с первым подтипом розацеа (эритематозно-телеан-гиэктатическая стадия) расположение ферритин-по-зитивных клеток наблюдалось лишь в верхней трети эпидермиса; у пациентов со вторым подтипом (папулезно-пустулезной стадией) — в верхних двух третях эпидермиса; максимальное количество ферритин-позитивных клеток почти во всех слоях эпидермиса определялось у пациентов с третьим подтипом розацеа (ринофима). В эпидермисе клинически здоровых людей ферритин-позитивных клеток выявлено практически не было [30].

Неоангиогенез и гиперэкспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Фактор роста эндотелия сосудов — это димер, гепарин-связывающий белок, с молекулярной массой 34-42 кДа [31]. Он, взаимодействуя с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецепторы VEGF-1 и VEGF-2), активирует их и запускает сигнальный каскад процессов, стимулирующих рост и пролиферацию клеток эндотелия.

Многочисленные исследования, проведенные с помощью видеокапилляроскопа при эритематозной стадии розацеа, показали повышение неоангиогенеза и расширение кровеносных сосудов, повышенную иммуногистохимию VEGF (Vаscular Endothelial Growth Factor), выраженную в эндотелии сосудов у пациентов с розацеа [32]. Способность изменять тонус сосудов, повышать проницаемость капилляров и вызывать эритему, принадлежит вазоактивным пептидам желудочно-кишечного тракта (VIP, пентагастрин), простагландину Е2, ряду медиаторных веществ (эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин, субстанция Р), компонентам калликреин-кининовой системы. С одной стороны, возможна первичная или активная дилатация сосудов, которая развивается из-за изменений капилляров и мелких сосудов, представленных утолщением их стенок, разрывами эластической мембраны и нарушениями плотного сочленения между клетками эндотелия. С другой стороны, дилатация сосудов может происходить вто- рично или пассивно в результате повреждения каркаса соединительной ткани дермы вследствие деструкции ее коллагеновых и эластических волокон. УФ-облучение вызывает отек в дерме в сочетании с солнечным эластозом, появлением небольших периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов и расширением лимфатических сосудов в дерме (пятна с селективными антителами LYVE-1). Это убедительно доказывает, что розацеа начинается как актиническая васкулопатия лимфатической системы [33]. Экспрессия рецепторов VEGF (VEGF-R) наблюдается и на эндотелии сосудов и моноцитах. VEGF рецептор-лиганд может способствовать сосудистым изменениям и клеточной инфильтрации при розацеа. После интенсивного УФ-облучения CD11β + макрофаги и нейтрофилы проникают в эпидермис, увеличение циклооксигеназы-2 (COX-2) в кератиноцитах вызывает индукцию эйкозаноидов, простагландина Е2, происходит дегрануляция тучных клеток, гистамина и лейкотриенов, а также активация нейтрофилов [34, 35]. В исследовании in vitro, проведенном на культуре человеческих кератиноцитов, показано, что VEGF синтезируется активированными кератиноцитами после их стимуляции провоспалительными цитокинами после воздействия ультрафиолетового облучения провоцируется выработка провоспалительных цитокинов — интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли (TNF-α), которые стимулируют кератиноци-ты к синтезу VEGF [36, 37].

Патофизиологические механизмы возникновения и развития розацеа до сих пор являются предметом научных споров. Многочисленные исследования показывают участие большого количества иммунных клеток, клеток крови, протеаз, медиаторов воспаления, антимикробных пептидов, приводящих последовательно к гиперваскуляризации, воспалению и гиперплазии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволили бы связать воедино механизмы развития розацеа и определить инновационные методы лечения и прогнозирование течения дерматоза.