Молекулы межклеточных контактов как возможные мишени для диагностики и терапии опухолей предстательной железы человека

Рак предстательной железы является одной из самых распространенных причин смертности от онкологических заболеваний у мужчин, что часто связано с крайне агрессивным течением заболевания и быстрым метастазированием опухоли. В связи с этим поиск молекулярных маркеров рака предстательной железы является актуальной задачей. В последние годы все более очевидной становится роль микроокружения опухоли, молекулярные компоненты которого могут служить как диагностическими или прогностическими маркерами, так и мишенями для таргетной терапии.

Цель. Целью данной работы являлось изучение роли молекул межклеточных контактов во взаимодействии опухолевых клеток предстательной железы человека с фибробластами в экспериментальной системе in vitro.

Материалы и методы. В работе были использованы иммор-тализованные фибробласты человека, нормальные эпителиальные клетки предстательной железы человека PNT2 и гормон-независимые метастазирующие опухолевые клетки PC3. Уровень экспрессии 84 генов, вовлеченных в различные типы межклеточных контактов (фокальные контакты, плотные контакты, щелевые контакты, адгезивные контакты, десмосомы, полудесмосомы) был определен в нормальных и опухолевых клетках предстательной железы и фибробластах до и после совместного культивирования c помощью Human Cell Junction Pathway.

Результаты. Было показано, что совместное культивирование нормальных клеток предстательной железы PNT2 с фибробластами не приводит к значительным изменениям транскрипционной активности генов межклеточных контактов в PNT2 клетках, что согласуется с визуальным отсутствием конфронтации между этими типами клеток. Однако в клетках PC3 после совместного культивирования с фибробластами происходит увеличение экспрессии генов, отвечающих за различные типы межклеточных контактов, в особенности фокальные контакты (ITGA5, ITGA6, ITGB6), плотные контакты (Cldn1, Cldn3, Cldn5) и адгезивные контакты (CDH1, PVRL1, PVRL2). В свою очередь, нормальные и опухолевые эпителиальные клетки предстательной железы оказывали значительное влияние на фибробласты в плане транскрипционной активности генов, вовлеченных в поддержание межклеточных контактов, и это воздействие было прямо противоположным. После культивирования с нормальными клетками PNT2 в фибробластах наблюдается повышение уровня экспрессии генов, вовлеченных в фокальные контакты (CAV1, ITGA5, ITGB1, ITGB5), адгезивные контакты (CDH1, CDH2, Notch2, PVRL2, PVRL4) и, в наибольшей степени, плотные контакты (Cldn1, Cldn4, Cldn12, F11R). В противоположность этому, совместное культивирование с опухолевыми клетками PC3 приводило в фибробластах к селективному подавлению экспрессии генов, участвующих в фокальных, адгезивных и плотных контактах (CAV1, ITGB1, Notch2, PVRL4).

Заключение. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки предстательной железы человека способны значительно подавлять транскрипционную активность генов, вовлеченных в поддержание межклеточных контактов, в прилегающих фибробластах, что может приводить к нарушению контактного торможения и способствовать ускоренной пролиферации опухолевых клеток. Такое снижение экспрессии ключевых молекул межклеточных контактов в клетках опухолевого микроокружения может быть использовано в качестве потенциального диагностического и/или прогностического биомаркера для диагностики и таргетной терапии данного типа рака.

Работа выполнена при финансовой поддержке стипендии Президента Российской Федерации для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (Суховских А. В., 2015–2017).

• № 4, Special Edition 1 – 2016 г. (21) • MALIGNANT TUMOURS 329