Моногенная предрасположенность к развитию колоректального рака: особенности канцерогенеза и трансляционные аспекты

Колоректальный рак (КРР) – один из лидирующих типов злокачественных новообразований в развитых странах, занимающий 2–3-е место по заболеваемости в мире. В России вероятность заболеть раком толстой кишки (РТК) в течение жизни составляет порядка 3 %. Данные наиболее масштабных близнецовых исследований свидетельствуют о том, что в рамках одной популяции вклад наследственных факторов в индивидуальную вариабельность величины риска колоректального рака достигает 40 %. Тем не менее при анализе «последовательных» случаев РТК при помощи тар-гетного или экзомного секвенирования выявлено, что на известные наследственные разновидности РТК в совокупности приходится порядка 4–5 % всех опухолей данной локализации. Эпидемиологические исследования показывают, что примерно такая же доля случаев может быть связана с неоткрытыми разновидностями наследственного РТК [1]. За последние 10 лет выявлено не менее 5–6 новых генов РТК (RPS20, RNF43, NTHL1, MSH3, MBD4, возможно, MLH3), включая 4 рецессивные разновидности наследственного РТК. Надо отметить, что для КРР, в отличие от наследственных опухолевых синдромов других локализаций, характерна высокая доля аутосомно-рецессивных наследственных нозологических форм. Эта черта РТК была предсказана еще в 2002 г. на основе эпидемиологического изучения семейных случаев [2]. Особенности молекулярного патогенеза различных вариантов наследственного РТК имеют непосредственное значение для разработки адекватных мер их профилактики и специфических подходов к лечению. В обзоре представлены сведения о механизмах канцерогенеза, клинических свойствах, диагностике и лечении самых известных и более редких типов наследственных РТК (см. табл. 1 «Наследственные разновидности рака толстой кишки» в приложении электронного варианта статьи). В обзор вошли описания всех известных на момент подготовки публикации моногенных форм наследственного РТК. В работу не включены синдромы, для которых РТК не входит в число основных опухолевых проявлений, а также заболевания с повышенным риском РТК, обусловленным хроническим воспалительным состоянием ткани кишки.

Семейный аденоматозный полипоз (САП) и AXIN2 -ассоциированный полипоз-олигодонтия

К сожалению, приходится констатировать, что на данный момент единственным эффективным способом предотвратить развитие множественных злокачественных новообразований у больных САП остается профилактическая колэктомия/колпрок-тэктомия. Важно, что переход полипов в РТК на фоне САП не ускоряет свой темп по сравнению со спорадическими аденомами: до 20 лет РТК наблюдается лишь в 1,3 % случаев САП. Эндоскопическое исследование клинически бессимптомным носителям патогенных мутаций рекомендуется проводить с раннего подросткового возраста и повторять один раз в 1–2 года в зависимости от интенсивности полипоза. Если полипы <0,5 см обладают сравнительно низким риском малигнизации, то появление полипов >1 см в диаметре в интервальный период между эндоскопическими обследованиями – повод планировать оперативное вмешательство. Считается, что наличие >1000 полипов и/или высокодиспластичных аденом, косвенные признаки озлокачествления (появление клинических симптомов, таких как кишечные кровотечения)

никак не позволяют контролировать процесс прогрессирования эндоскопически и требуют проведения колэктомии в более срочном порядке. Таким образом, объем и оптимальный возраст проведения операции также диктуются не формальными пороговыми возрастными значениями, а количеством и размером выявленных при эндоскопии полипов [7–9]. В связи с наличием эффективной стратегии контроля колоректальных проявлений САП все большее значение для этой категории пациентов стали приобретать опухолевые поражения тонкой кишки, а также десмоидные опухоли.

Помимо APC, в состав белкового комплекса, удерживающего бета-катенин в цитоплазме, входит белок AXIN2. Подобно APC , он является опухолевым супрессором, препятствующим автономной, не опосредованной внеклеточными сигналами, активации сигнального каскада WNT-beta-catenin: активация данного каскада связана с перемещением бета-катенина в ядро клетки и стимуляцией этим белком ряда транскрипционных факторов. В начале 2000-х гг. установлено, что мутации в гене AXIN2 ассоциированы с редчайшей разновидностью аттенуированного полипоза, сочетающегося с олигодонтией [10]. Количество выявленных случаев этого заболевания к настоящему времени измеряется примерно двумя десятками. Полипоз наблюдался у 91 % носителей инактивирующих мутаций в этом гене, а частота развития РТК составила приблизительно 40 %. У 60 % больных наблюдалась множественная агенезия зубов [11]. Так как полипоз являлся критерием отбора большинства индексных случаев на диагностику мутаций в гене AXIN2 , полученные данные о пенетрантности этих мутаций могут быть завышены. Бессимптомным носителям патогенных мутаций в гене AXIN2 рекомендуется регулярное проведение колоноскопии, начиная с 25–30 лет – один раз в 2–3 года при отсутствии полипов и один раз в 1–2 года при выявлении полипоза; хирургическое лечение при невозможности эндоскопической санации кишки [9].

Синдром Линча (СЛ) и синдром Тюрко

Система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch DNA repair, MMR) отвечает за устранение некомплементарных участков между основаниями двойной цепи ДНК. Наиболее важна работа этой системы сразу после копирования (репликации) участка генома ДНК-полимеразой, допускающей некоторое количество ошибок. В результате наследственной или приобретенной недостаточности этой системы в опухолевом геноме в ходе каждого цикла деления накапливается множество точковых мутаций, а области, наиболее сложные для копирования полимеразой, демонстрируют особенно большое количество неустраненных повреждений. К таким участкам генома относятся микросателлитные повторы, непрерывные повторения одного или нескольких нуклеотидов: в них происходят делеции или ин-серции за счет неустраненных последствий феномена «соскальзывания» полимеразы. На детекции подобных мутаций в наиболее информативных микросателлитных повторах основывается метод скринингового выявления опухолей с микросател-литной нестабильностью (high-level microsatellite instability, MSI-H). Альтернативный диагностический подход – анализ потери ядерной экспрессии белков MMR (MMR-deficiency, dMMR) посредством иммуногистохимического исследования (ИГХ). Паттерн потери экспрессии при ИГХ также помогает идентифицировать поврежденный ген. Большинство спорадических MSI-H/dMMR РТК возникают вследствие биаллельного метилирования промотора гена MLH1 в рамках т.н. зубчатого пути канцерогенеза, характерного для пожилых больных, или в результате двойных точковых соматических мутаций в генах MMR [14].

Ранее определение MSI-H и/или dMMR рекомендовалось при наличии определенных критериев, позволяющих заподозрить у пациента синдром Линча. Гипермутабельность опухолей, ассоциированных с недостаточностью системы MMR, связана с высокой эффективностью иммунотерапии в контексте лечения метастатического и местнораспространенного РТК, поэтому сейчас определение MSI-H и/или dMMR является рутинной процедурой, выполняемой во всех случаях РТК. В настоящий момент более спорным моментом можно считать установление критериев для диагностики СЛ при обнаружении MSI-H/dMMR. Хотя для СЛ характерен ранний возраст манифестации РТК, порядка 5–15 % случаев возникают после 70 лет [15]. Вместе с тем, среди MSI-H/dMMR опухолей толстой кишки, впервые возникших у пациентов старше 65 лет, доля наследственных повреждений генов системы MMR ничтожна [16]. В ведущих зарубежных руководствах рекомендуется проводить тестирование на СЛ всем больным с MSI-H/ dMMR РТК и раком эндометрия (за исключением пациентов с гиперметилированием промотора MLH1 /мутацией в гене BRAF ), что пока расходится с реальной практикой [9, 17].

Второе название синдрома Линча, наследственный неполипозный рак толстой кишки, может отчасти ввести в заблуждение: хотя выраженного полипоза в рамках СЛ действительно не наблюдается, считается, что РТК в контексте СЛ может развиваться в русле трех основных путей канцерогенеза, два из которых предполагают возникновение РТК из аденоматозных полипов [18]. Часть опухолей, как и в случае с APC , демонстрирует потерю второго аллеля на поздних этапах канцерогенеза, но чаще утрата неизмененной копии гена происходит на начальных этапах развития опухоли. Из-за ускоренного накопления мутаций даже маленькие полипы могут претерпеть злокачественную трансформацию очень быстро, за несколько лет; кроме того, существует механизм малигнизации непосредственно клеток кишечной крипты, минуя стадию тубулярной аденомы. Этот путь особенно характерен для MSI-H/dMMR РТК c соматическими мутациями в гене бета-катенина, CTNNB1 . В свою очередь, эти мутации характерны для MLH1 -ассоциированного СЛ, что обусловлено соседством CTNNB1 и MLH1 на 3 хромосоме и одновременной потерей гетерозиготности локуса по механизму, предполагающему замещение копии локуса «дикого типа» второй мутантной копией [19].

В основе профилактических мер в отношении РТК при СЛ лежит регулярное проведение колоноскопии, начиная с 20–25 лет в случае мутаций в MSH2 и MLH1 (до 25 лет РТК развивается лишь у 1 % больных СЛ) и с 35 лет в случае повреждений в генах MSH6 и PMS2 [9, 17]. Дискуссионным остается вопрос о частоте, с которой следует проводить эндоскопическое исследование. Судя по результатам нескольких крупных исследований, сокращение интервала между обследованиями с 3 до 1 года мало или вообще не влияет на продолжительность жизни пациентов, а количество выявленных «интервальных» раков, возможно, даже увеличивается при более частых обследованиях [20, 21]. Авторы исследования, показавшего последний результат, объясняют свое парадоксальное наблюдение гипердиагностикой: возможно, некоторые новообразования, формально относимые к злокачественным, могут в рамках СЛ самопроизвольно регрессировать за счет элиминации иммунной системой [21]. Трудно, впрочем, оспаривать факт того, что регулярный эндоскопический скрининг толстой кишки и гинекологические обследования носителей патогенных мутаций в генах MMR в целом снизили смертность больных от РТК и рака эндометрия. Вследствие этого на первое место в ряду причин смерти больных СЛ теперь выходят внекишечные и внематочные новообразования [22].

Сведения о частоте выявления полипов при СЛ сильно варьируют в разных исследованиях [23]. Одной из причин отличий могут быть макроскопические особенности полипов при СЛ: они представляют собой уплощенные малозаметные образования, которые трулно выявить при неадекватной подготовке к исследованию, недостаточном опыте специалиста и/или с помощью субоптимальной аппаратуры и устаревших методик [23, 24].

Так же, как и в случае САП, длительный (>10 лет) прием НПВС снижает риск РТК при синдроме Линча [25]. На данный момент европейские и американские рекомендации признают целесообразным у носителей мутаций применять профилактический ежедневный прием НПВС (аспирина) в минимальной дозе 75–100 мг или выше [9, 17].

Биаллельное повреждение генов СЛ приводит к развитию тяжелого мультиопухолевого синдрома – конститутивной недостаточности системы репарации неспаренных оснований ДНК (constitutional mismatch repair deficiency syndrome, CMMRD) или синдрома Тюрко. Это состояние впервые было описано франко-канадским педиатром Тюрко, наблюдавшим двух подростков, брата и сестру, страдающих сочетанием полипоза толстой кишки и глиобластомы. Действительно, в отличие от единичных полипов или неполипозных повреждений кишки у гетерозиготных носителей мутаций в генах MMR (СЛ), у гомозигот/компаунд-гетерозигот (CMMRD) рак развивается на фоне полипоза. Патоморфологически отдельные полипы при CMMRD отличаются теми же особенностями, что и при синдроме Линча, но возраст возникновения этих образований намного более ранний, а количество полипов может достигать нескольких десятков, обычно до сотни [26]. При этом состоянии феномен микросателлитной нестабильности в той или иной степени характерен для всех клеток организма: существуют методики выявления по- добных поликлональных дефектов [26]. Повышенная склонность к образованию мутаций во всех тканях обусловливает возникновение у больных самых разных неоплазм помимо глиобластом и полипоза [26]. Характерная черта таких пациентов – наличие на коже пятен цвета «кофе с молоком» вследствие соматических мутаций в гене NF1 (этот опухолевый супрессор обладает крупным размером и легко инактивируется транкирующими повреждениями). При CMMRD может наблюдаться крайне высокая мутационная опухолевая нагрузка (>100 мутаций на миллион пар оснований, «ультра-гипермутабельность»), вызванная присутствием сочетанных мутаций в генах корректирующих полимераз POLE или POLD1 [26]. При CMMRD обычно наблюдается менее 100 аденоматозных полипов, могут встречаться и единичные «зубчатые» образования, возникающие в детском возрасте. Как правило, несмотря на интенсивные меры скринингового характера, пациенты погибают от первично-множественных неопластических процессов в возрасте до 20 лет: наименьшая средняя продолжительность жизни наблюдается у больных с биаллельными дефектами гена MSH2, наибольшая – у пациентов с инактивацией гена PMS2 [26]. Интересно, что в результате биаллельного носительства гипоморфных мутаций в генах MMR развивается атипично протекающая CMMRD, по клинике более напоминающая синдром Линча: опухолевые проявления (в т.ч. полипы, иногда множественные, и РТК) при подобных состояниях возникают обычно у молодых взрослых [27].

Гипермутабельные аутосомно-рецессивные аденоматозные полипозы толстой кишки: MUTYH, NTHL1, MBD4, MSH3, MLH3

В 2002 г. в ходе исследования большой семьи, чья родословная соответствовала аутосомнорецессивному типу наследования предрасположенности к РТК на фоне умеренного аденоматозного полипоза, был выявлен необычный паттерн соматических мутаций – обогащение замен вида G:C>A:T. У пациентов обнаружена наследственная биаллельная инактивация гена MUTYH, участвующего в эксцизионной репарации оснований ДНК, а именно элиминации 8-оксо-гуанина, основного продукта окисления ДНК (8-оксо-гуанин комплементарен как цитозину, так и аденину). В популяциях европейского происхождения на долю MUTYH-ассоциированного полипоза (МАП) приходится порядка 0,2–0,4 % случаев РТК, в то время как у больных азиатского и африканского происхождения МАП в целом встречается редко (за несколькими региональными исключениями). Это связано с относительно высокой частотой гетерозиготного носительства древних пан-европейских founder-мутаций p.Y179C и p.G396D в европейских популяциях [28, 29]. В течение жизни риск РТК у больных МАП зависит от генотипа, но в случае двух полностью инактивирующих мутаций достигает 80–90 %, средний возраст больных на момент диагноза РТК не превышает 50 лет [30].

Позже были охарактеризованы два других рецессивных синдрома, связанных с нарушением компонентов системы эксцизионной репарации оснований ДНК: NTHL1-ассоциированный полипоз толстой кишки, рак эндометрия и рак молочной железы, а также MBD4-ассоциированный полипоз толстой кишки, увеальная меланома и острый лейкоз [36, 37]. Изучение этих заболеваний затруднено их чрезвычайной редкостью [38]. Ведется интенсивный поиск новых генов РТК среди других компонентов системы эксцизионной репарации ДНК: например, достаточно перспективным кандидатом представляется ген NEIL1. В самом деле, в нескольких семьях было обнаружено моно- и би-аллельное носительство инактивирующих мутаций в гене NEIL1 у больных полипозом и/или РТК, а в опухолях больных с биаллельной инактивацией NEIL1 наблюдались особенности мутационного спектра, в целом объяснимые инактивацией этой гликозилазы [39].

Соматические биаллельные мутации в гене MSH3 , минорном гене MMR , могут оказаться ассоциированными с особой разновидностью микросателлитной нестабильности, затрагивающей тетрануклеотидные повторы, «elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats» (EMAST). Это обусловлено тем, что белковый комплекс MSH2/MSH3 по сравнению с основным, MSH2/MSH6, распознает более протяженные участки некомплементарной ДНК. Методические подходы к определению EMAST пока недостаточно разработаны, что, вероятно, является причиной большого разброса частоты этого явления при РТК (11–64 %) [40]. Некоторыми исследователями ставится под сомнение само существование EMAST как биологически релевантного события, а не случайного сочетания соматических мутаций. Важным аргументом в пользу «реальности» EMAST послужил факт обнаружения двух семейных случаев биаллельных мутаций в гене MSH3 у больных аденоматозным полипозом и раком толстой кишки. В исследованном опухолевом материале от этих пациентов действительно удалось продемонстрировать EMAST [41]. Стоит отдельно подчеркнуть, что EMAST не является предиктором эффективности иммунотерапии, по крайней мере, если данное явление не сочетается с «классической» микросателлитной нестабильностью [42]. С момента первоначального сообщения о новом синдроме были идентифицированы лишь несколько больных MSH3 -ассоциированным полипозом, поэтому о нюансах течения РТК, возникающего в контексте данного синдрома, пока ничего не известно [43, 44].

Еще в большей степени дискуссионным остается пока статус биаллельных наследственных мутаций в гене MLH3 , еще одном минорном гене системы MMR. Установлено, что белковый комплекс MLH1/MLH3 играет важную роль в обеспечении кроссинговера и созревании половых клеток: неудивительно, что биаллельные повреждения MLH3 ассоциированы с бесплодием. Благодаря относительно высокому распространению в финской популяции инактивирующей founder-мутации в этом гене, исследователям из этой страны удалось обнаружить связь MLH3 также и с полипозом/ РТК [45]. У некоторых гетерозиготных носителей инактивирующих мутаций также наблюдается полипоз и РТК [45]. В опухолях больных MLH3 -ассоциированным полипозом не было выявлено ни каких-либо вариантов микросателлитной нестабильности, ни иных специфичных для данного состояния мутационных профилей.

На данный момент для носителей биаллельных повреждений NTHL1, MLH3 и MSH3 рекомендовано регулярное проведение колоноскопии, начиная с 25–30 лет один раз в 2–3 года при отсутствии и один раз в 1–2 года при выявлении полипов (NCCN); либо рекомендации, аналогичные МАП [8, 9]. Несколько более ранний возраст начала эндоскопических обследований (18–20 лет), возможно, требуется носителям биаллельных мутаций в гене MBD4 [9].

Гипермутабельный аутосомно-доминантный полипоз и РТК: дефект корректирующей функции полимераз POLE и POLD1

Вскоре после того, как полноэкзомное/полно-геномное секвенирование стало доступным для масштабных исследовательских работ, в ходе проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA) в колоректальных опухолях была описана новая категория гипермутабельных РТК – POLE -ассоциированный РТК. В самом деле, опухоли с соматическими и наследственными мутациями в генах полимераз, обладающих корректирующей активностью, POLE и POLD1 , демонстрируют колоссальную мутационную опухолевую нагрузку, обусловливающую их высокую чувствительность к иммунотерапии [46]. Следует отметить, что наследственные мутации в генах POLE / POLD1 встречаются примерно в 0,1 % РТК, а соматические – значительно чаще (2,4 % РТК). Наследственные мутации в гене POLE ассоциированы с аттенуированным аденоматозным полипозом, повышенным риском РТК, рака двенадцатиперстной кишки, возможно – глиом, рака яичников; мутации в гене POLD1 ассоциированы с наследственным РТК и/или полипозом и раком эндометрия [47].

Известные на данный момент патогенные мутации POLE и POLD1 затрагивают исключительно экзонуклеазный домен данных генов (кодоны 268–471 и 304–517 соответственно) [48]. Таким образом, источником мутаций становится сама деятельность ДНК-полимеразы, чей корректирующий домен оказывается инактивирован мутацией или даже, в случае некоторых мутаций, активно создает дополнительные дефекты. Эффекты мутаций POLE реализуются по механизму «gain of function», поэтому в опухолевых клетках обычно не происходит потери второго, неизмененного аллеля гена [49]. Для POLD1 ситуация иная, так как белок дикого типа отчасти способен корректировать ошибки, совершаемые мутантной копией POLD1 при копировании ДНК: в POLD1 -ассоциированных опухолях обычно наблюдается потеря гетерозиготности [50]. Функция исправления ошибок полимераз POLE и POLD1 , лишенных собственной корректирующей активности, реализуется в основном системой MMR. Зачастую в POLE / POLD1 -ассоциированных новообразованиях наблюдаются вторичные дефекты MMR, приводящие к ультрагипермутабельности опухоли [26, 51]. Функциональная взаимозависимость системы MMR и корректирующей активности полимераз позволила некоторым исследователям объединять

СЛ, CMMRD и дефекты POLE/POLD1 в единую группу синдромов «недостаточности репарации реплицирующейся ДНК» [26]. Подобно МАП и CMMRD, для наследственных POLE - и POLD1 -ассоциированных раковых синдромов характерны повышенное накопление мутаций и в соматических клетках и значительное увеличение числа de novo мутаций у детей от родителей с данными заболеваниями [33, 52].

Можно отметить низкое количество полипов, характерное для POLE / POLD1 -ассоциированных полипозов (среднее число полипов в крупной когорте случаев – 13 (2–78)) [47]. Разработка обоснованных рекомендаций по скринингу носителей мутаций POLE и POLD1 затрудняется недостаточным числом наблюдений. Например, данные австралийской работы 2018 г. (оценка риска РТК в течение жизни у носителей мутаций в гене POLD1 составляет 80–90 %, риск для носителей мутаций в POLE – 21–28 %) противоречат оценкам в более крупном европейском исследовании 2022 г. (РТК развился у 70 % носителей мутаций в гене POLE и 44 % носителей мутаций в гене POLD1 ) [47, 53]. Эти результаты объясняют различия в клинических рекомендациях. Европейские рекомендации в целом соответствуют рекомендациям для пациентов, страдающих МАП [8], или предусматривают проведение колоноскопии 1 раз в 2 года с 14 лет [47]. Американские рекомендации едины для многих редких полипозов и включают регулярное проведение колоноскопии, начиная с 25–30 лет один раз в 2–3 года при отсутствии и один раз в 1–2 года при выявлении полипов [9]. У части больных, особенно у носителей мутаций, извращающих корректирующую активность соответствующих полимераз (например, p.Ser297Phe в гене POLE ), наблюдается клиническая картина, очень схожая с CMMRD: РТК возникает в раннем возрасте, могут наблюдаться сочетания глиом/РТК, гемобластозы и т.д. [54]. Наиболее частая из выявленных на данный момент наследственных мутаций – pL424V в гене POLE – не ассоциирована с таким ярким фенотипом.

Семейный «зубчатый» полипоз

Существует особый путь развития спорадического КРР, характерный для пожилых пациентов и, в большей степени, для женщин. В рамках этого пути наблюдается глобальное нарушение метилирования опухолевого генома (т.н. «метиляторный фенотип»), примерно в половине случаев затрагивающее промоторы двух копий MLH1 (тогда развивается MSI-H/dMMR РТК). В таких опухолях с высокой частотой наблюдаются соматические мутации V600E в гене BRAF. Предшественниками спорадического РТК c нарушением метилирования служат «сидячая зубчатая аденома» (sessile serrated adenoma) или «традиционная зубчатая аденома» (traditional serrated adenoma) – особый морфологи- ческий подтип зубчатых колоректальных полипов. При метиляторном фенотипе преобладающий тип мутаций в каскаде WNT – это мутации в гене RNF43 [55]. Наиболее частая разновидность зубчатых повреждений – простые гиперпластические полипы; они не представляют существенной онкологической угрозы.

Зубчатый полипоз представляет собой состояние, когда наблюдается более 20 зубчатых полипов любого размера или более семи крупных зубчатых аденом [56]. В редких случаях наблюдают семейную агрегацию случаев этого патологического состояния. Менее 1 % случаев зубчатого полипоза связывают с аутосомно-доминантными инактивирующими мутациями в гене RNF43 . В единственном случае, достаточно хорошо охарактеризованном с молекулярно-генетической точки зрения, все аденомы и рак у пациента демонстрировали отсутствие микросателлитной нестабильности и почти все повреждения демонстрировали наличие мутации V600E в гене BRAF [55]. Можно упомянуть и недавнее сообщение о семейном случае зубчатого полипоза/семейного колоректального рака типа Х, связанном с сочетанием носительства двух точковых мутаций RNF43 и BRCA1 – эти гены расположены недалеко друг от друга на 17 хромосоме и у части больных демонстрировали сочетанную потерю гетерозиготности в опухолевой ткани. Авторам сообщения удалось показать нарушение гомологичной рекомбинации в опухолях с утратой неизмененного аллеля BRCA1 [57]. У больных с наследственными мутациями в гене RNF43 и зубчатым полипозом могут также встретиться немногочисленные тубулярные аденомы. Следует отметить недавнюю работу, неожиданно ставящую под вопрос пенетрантность или даже значимость мутаций в гене RNF43 в целом. При изучении 4 неродственных случаев носительство мутаций в гене RNF43 сегрегировалось с каким-либо колоректальным фенотипом лишь в 1/4 семей, причем возраст бессимптомных носителей достигал 61 года [58]. Так или иначе, на данный момент NCCN рекомендует колоноскопию 1 раз в 5 лет при отсутствии полипов и 1 раз в 1–3 года при выявлении полипоза, начиная с 40 лет [9]. По некоторым сообщениям, в редких случаях зубчатый полипоз может возникать на фоне носительства мутаций в генах, обычно ассоциированных с аденоматозными или даже гамартоматозными повреждениями ( POLD1, MUTYH, SMAD4 ) [59].

Гамартомные полипозы толстой кишки

При синдроме Коуден (ген PTEN) наблюдаются различные по гистотипу полипы толстой кишки, риск РТК составляет 7–19 %, колоноскопию рекомендуется проводить один раз в 5 лет, после 35-летнего возраста. Гены PTEN и BMPR1A располагаются вблизи друг от друга на одной хромосоме и могут подвергаться сочетанной крупной делеции – это редчайшее молекулярное событие приводит к крайне тяжелому фенотипу (ювенильный полипоз младенческого возраста). Полипы, ковром выстилающие тонкую и толстую кишку пациента уже на первом году жизни, препятствуют осуществлению всех функций кишечника: как правило, при условии оказания лишь симптоматической помощи больные погибают в детском возрасте. Однако инактивация гена PTEN связана с повышением активности онкогена mTOR: ингибиторы этого белка (эверолимус, сиролимус) хорошо себя зарекомендовали в ходе лечения единичных пациентов и небольшой серии больных (n=7) с ко-делецией PTEN/BMPR1A [62]. Анемия, гипопротеинемия и общая задержка развития на фоне подобной терапии могут исчезнуть, однако появление и рост полипов не прекращаются полностью: приходится проводить колоноскопическое исследование не реже чем дважды в год. Другое очень редкое явление – смешанный полипоз толстой кишки, связанный с дупликацией промотора гена GREM1, стимулирующей экспрессию этого антагониста сигнального каскада BMP. В силу эффекта основателя данная мутация относительно часто встречается у евреев-ашкенази [63].

Механизм канцерогенеза у больных гамар-томным полипозом сложен: скорее всего, непосредственно гамартомы не подвергаются злокачественной трансформации. Причина развития рака – нарушения межтканевых взаимодействий, обмена цитокинами между различными тканевыми компартментами. Показательны эксперименты на мышах с тканеспецифической де-лецией гена SMAD4 или STK11 в Т-лимфоцитах; STK11 в соединительной ткани толстой кишки – у данных животных формировались полипоз и рак толстой кишки [64, 65]. Особый механизм развития опухолей при гамартомном полипозе делает перспективным использование модуляторов ци-токинового сигналинга (например, ингибиторы JAK1/2 или IL-6) для терапии.

Семейный колоректальный рак типа Х

Случаи семейной агрегации MSS/pMMR РТК, возникающих без выраженного полипоза, получили название «семейный колоректальный рак типа Х» (familial colorectal cancer type X, FCCTX). Фактически MUTYH-, POLE- и POLD1-ассоциированные РТК также иногда возникают у больных с единичными аденомами кишки; аналогичная ситуация может наблюдаться в случае наследственных мутаций в гене BMPR1A – формально такие казуистические случаи можно отнести к FCCTX [40, 66]. Однако на данный момент к числу локусов «истинного» FCCTX, как правило, не связанного с полипозом, можно отнести только ген рибосомального белка RPS20, ассоциированный также с анемией Даймонда–Блэкфана [67]. Пока что описаны единичные случаи наследственных повреждений данного гена: помимо того обстоятельства, что риск РТК у носителей патогенных мутаций высок и наследуется по аутосомно-доминантному типу, про данную разновидность наследственного РТК фактически ничего не известно. Носителям патогенных мутаций рекомендовано проведение колоноскопии каждые 5 лет, начиная с 20-летнего возраста [9]. Накоплено относительно много эпидемиологических свидетельств в пользу патогенности мутаций в гене GALNT12, за период с 2009 г. по настоящее время охарактеризованы десятки случаев носительства инактивирующих мутаций у больных РТК на фоне единичных полипов или олигополипоза. Тем не менее даже в случае подтверждения значимости локуса можно предположить о его умеренной пенетрантности в отношении РТК, так как частота носительства предположительно патогенных вариантов у лиц без признаков онкологических заболеваний относительно высока, а в семьях наблюдается неполная сегрегация вариантов с фенотипом [68, 69]. Часть «предположительно патогенных вариантов» в этом гене неясной клинической значимости представляют собой с трудом интерпретируемые миссенс-замены, что еще более осложняет эпидемиологические исследования. На данный момент невозможно сформулировать какие-либо рекомендации по эндоскопическому скринингу у носителей мутаций в гене GALNT12 [9]. Кроме того, умеренный риск полипозного РТК или семейного колоректального рака типа Х, возможно, связан с мутациями в ряде генов системы гомологичной рекомбинации, например BRCA2, MRE11, BLM, CHEK2, BRIP1 или BARD1 [70, 71]. Ведется интенсивный поиск новых генов FCCTX: в настоящее время это наименее изученный подтип наследственного колоректального рака.

Молекулярная эпидемиология моногенных разновидностей РТК в России: краткая характеристика

Фактически в России систематически изучались лишь наиболее распространенные разновидности наследственного РТК: САП, СЛ, МАП [72–77]. Кроме того, имеются работы, посвященные синдрому Пейтца–Егерса, единичные упоминания более редких заболеваний: наследственных дефектов полимераз, ювенильного полипоза, синдрома Тюр-ко [73, 76, 78, 79]. Молекулярная эпидемиология тяжелых аутосомно-доминантных болезней обычно не демонстрирует этнического своеобразия: случаи чаще возникают de novo , и, даже переходя по наследству, патогенная мутация редко выходит за пределы нескольких поколений одной семьи. Неудивительно, что исследования не демонстрируют выраженного популяционного своеобразия мутационного спектра при САП и гамартомных полипозах, ассоциированных с хирургическими осложнениями, смертельными во времена, предшествующие появлению современной медицины. Как и в иных регионах мира, на долю двух повсеместно наиболее частых мутаций в гене APC (p.E1309Dfs*4 и p.Q1062fs*), расположенных в «горячих точках мутагенеза», приходится около четверти всех случаев САП [72, 73, 76].

Существует ряд «повторяющихся» в России мутаций, ассоциированных с СЛ: p.T117M, p.R226L, p.R487* и p.K618del в гене MLH1, а также c.942+3A>T, p.K430*, p.R621* и p.A636P в гене MSH2. На долю этих 8 мутаций в совокупности приходится чуть более 20 % из приблизительно двух сотен случаев СЛ, выявленных среди российских больных [74–76]. В случае аутосомно-рецессивного МАП более 75 % дефектов гена MUTYH представлены мутациями p.G396D (p.G382D), p.Y179C (p.Y165C), p.R245H (p.R231H), p.G183D (p.G169D) [73, 77]. Ситуация, в которой хотя бы один из двух патогенных аллелей у пациента не относился к этим повторяющимся повреждениям, встречалась среди трех десятков опубликованных случаев чрезвычайно редко, что в целом оправдывает «ступенчатый» алгоритм молекулярной диагностики МАП среди российских больных славянского происхождения. Cледует отметить, что генетика наследственного РТК неславянских по этническому происхождению народов России практически не изучена и может продемонстрировать выраженное своеобразие. Например, единственная генетически охарактеризованная пациентка якутского происхождения, страдающая МАП, являлась компаунд-гетерозиготным носителем двух крайне редких повреждений в гене MUTYH (p.P295L и p.Q416*) [73]. Пока остается неясным, насколько эти мутации распространены в Якутии. Также не исключено, что редкие в европейских популяциях рецессивные полипозы, ассоциированные с генами NTHL1, M.BD4, MSH3 и MLH3, могут продемонстрировать неожиданно высокую встречаемость в какой-либо из многочисленных неславянских этнических групп Российской Федерации.