Морфогенетические аспекты противоопухолевой химиотерапии: антрациклиновая кардиомиопатия

Кардиотоксические эффекты антрациклиновых антибиотиков, используемых в противоопухолевой терапии, проявляются в развитии необратимой кардиомиопатии и сердечной недостаточности, механизмы возникновения которой составляют предмет многочисленных исследований на протяжении последних десятилетий. Несмотря на это, вопросы, касающиеся основных структурных механизмов (типов повреждения, форм гибели и регенераторных стратегий кардиомиоцитов), которые определяют характер ремоделирования сердца при данных терапевтических воздействиях, остаются мало изученными.

Цель работы – изучить морфогенез антрациклино-вой кардиомиопатии с оценкой основных типов повреждения и форм гибели кардиомиоцитов и характера ремоделирования сердца.

С помощью комплексного морфологического анализа (световая, поляризационная, электронная микроскопия, морфометрия) изучен морфогенез кардиомиопатии антра-циклинового генеза (однократное введение крысам Вис-тар массой 170–180 г доксорубицина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг) с оценкой общей численности популяции кардиомиоцитов в динамике эксперимента. Животных выводили из опыта через 1, 3, 5, 7, 14, 21 и 30 сут после введения препарата. Обработку образцов сердца для световой и электронной микроскопии проводили по стандартным методикам. Общую численность кардиомиоцитов в сердце определяли с помощью метода щелочной диссоциации фиксированных тканей.

При введении сублетальной дозы доксорубицина у подопытных крыс в течение 30 сут развивалась хроническая сердечная недостаточность; смертность животных составила 20 %. У всех животных регистрировались проявления застойной сердечной недостаточности: гидроторакс (24 %), геморрагический асцит (60 %), застойная печень (50 %), анасарка (60 %).

Тканевая реорганизация миокарда при антрацикли-новой кардиомиопатии характеризовалась в начальные сроки преимущественно литическими изменениями кардиомиоцитов, их прогрессирующей атрофией, развитием гемодинамических нарушений и диффузным склерозированием. Гибель кардиомиоцитов путем апоптоза обусловливала дезинтеграцию мышечных волокон: отмечалась элиминация сердечных миоцитов по ходу мышечных волокон. Миокард в таких участках имел не волокнистую, а ячеистую структуру, что приводило к нарушению его сократимости. В более поздние сроки эксперимента (21–30 сут) отмечалась выраженная гипертрофия большинства кардиомиоцитов. В то же время в отдельных клетках наблюдалась характерная значительная вакуолизация саркоплазмы в результате расширения цистерн саркоплазматической сети, что отражало глубокие повреждения структуры кардиомиоцитов. Количественный анализ абсолютной численности кардиомиоцитов в сердце при развитии антра-циклиновой кардиомиопатии выявил уменьшение их популяции в первые 7 сут (до 25 %), восстановление до начального уровня к 14-м сут и вновь снижение (на 27 %) к 30-м сут эксперимента. Гипертрофия сердца в поздние сроки эксперимента была вызвана исключительно гипертрофией кардиомиоцитов. Диффузная элиминация кардио- миоцитов из желудочков сердца при действии доксорубицина сопровождалась ремоделированием сердца по дилатационному варианту.

Анализ внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов при моделировании хронической антрациклиновой кардиомиопатии выявил, что доксорубициновые повреждения кардиомиоцитов характеризуются определенным сочетанием ультраструктурных изменений, которые можно рассматривать в качестве маркеров развития регенераторно-пластической недостаточности. К таким маркерам относится триада изменений: 1) деформация ядер с реорганизацией ядрышкового аппарата, а также их транслокация в подсарколеммальную зону; 2) диффузный и мелкоочаговый лизис миофибрилл (преимущественно тонких филаментов) и 3) расширение агранулярной саркоплазматической сети и связанного с ней межмембранного около-ядерного пространства. В кардиомиоцитах с выраженными литическими повреждениями миофибрилл отмечалось усиление аутофагических процессов. Терминальными стадиями таких нарушений были атрофия части сердечных миоцитов, их гибель путем апоптоза и резорбция мононук-леарными клетками – процессы, представляющие последовательные этапы развития регенераторно-пластической недостаточности миокарда.

Таким образом, депопуляция кардиомиоцитов (до 27 %) и снижение в них регенераторно-пластических реакций составляют основные механизмы развития сердечной недостаточности при антрациклиновом (доксорубициновом) воздействии и определяют характер ремоделирования сердца по дилатационному варианту. Элиминация и атрофия кардиомиоцитов при развитии регенераторно-пластической сердечной недостаточности антрациклинового генеза сопровождаются гипертрофией оставшихся кардиомиоцитов, а также диффузным и мелкоочаговым склерозированием миокарда, которое можно рассматривать как скоррелированную компенсаторную реакцию соединительной ткани на уменьшение количества мышечных волокон.