Может ли лучевая терапия являться радикальным методом лечения латеральных метастазов при раке прямой кишки?

Огромную роль в улучшении результатов лечения больных раком прямой кишки внесли повсеместное признание тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) стандартной хирургической процедурой при местнораспространенной форме заболевания, а также внедрение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в качестве метода предоперационной визуализации опухоли. Однако дальнейшее развитие лечебных стратегий на Западе и Востоке происходило в разных направлениях. Ряд исследований [1, 2, 3], выполненных в западных странах, продемонстрировал улучшение локального контроля при внедрении неоадъювантного облучения опухоли прямой кишки и зон регионарного лимфооттока. В результате комбинированное лечение с обязательной предоперационной лучевой/химио-лучевой терапией стало стандартом для II и III стадий рака прямой кишки. В то же самое время, опираясь на выполненные в Японии локальные исследования [4, 5, 6], указавшие на риск метастазирования в латеральные лимфатические узлы (ЛЛУ) таза даже при отсутствии их увеличения при первичной МРТ, местные специалисты взяли на вооружение хирургический алгоритм, включающую выполнение ТМЭ с профилактической латеральной тазовой лимфодиссекцией (ЛТЛ) без обязательного предшествующего облучения [7].

Дискуссия

В 2009 году авторами из Нидерландов [8] опубликованы итоги сравнительного анализа частоты местного рецидива рака прямой кишки у пациентов, получивших лечение в Европе и Японии. У европейских граждан после выполнения лишь ТМЭ местный рецидив отмечен в 12,1 % случаев, рецидив в латеральном компартменте таза – в 2,7%. Когда вмешательству предшествовала лучевая терапия, эти показатели составили 5,8 % и 0,8 %. В японской группе оперированных без неоадъювантной терапии в объеме ТМЭ с ЛТЛ рецидивы встречались с частотами 6,9 % и 2,2 %, соответственно.

Таким образом, был сделан вывод о хорошем локальном контроле рака прямой кишки после предоперационного облучения, что позволило западным хирургам полагаться на

«стерилизацию» латеральных экстрамезоректальных метастазов лучевым воздействием, снижая при этом риски интраоперационных и послеоперационных осложнений, а также мочеполовой дисфункции, которые ассоциируются с ЛТЛ [9, 10]. Последнее обстоятельство представляется особенно актуальным для пациентов с ожирением, которые встречаются чаще в западной популяции.

С подобным мнением не согласились южнокорейские специалисты, выполнившие ряд исследований [11, 12, 13], где частота латерального рецидива после химиолучевой терапии и последующей ТМЭ достигала 4,7–6,6 %, причем была продемонстрирована ее линейная зависимость от размеров ЛЛУ и их количества по данным МРТ. Подобная закономерность была также подтверждена при ретроспективном изучении вопроса авторами из Оксфорда [14].

С другой стороны, возникает вопрос – являются ли пораженные ЛЛУ регионарными метастазами для рака прямой кишки либо их следует трактовать как признак системного заболевания [15]? Применимы ли вообще в отношении данной зоны лимфоотока локальные методы воздействия, будь то хирургические или лучевые? Отсутствие отдаленных метастазов у большинства пациентов с зарегистрированными латеральными тазовыми, значимо более высокие показатели общей выживаемости, чем при IV стадии болезни, улучшение результатов лечения при добавлении к химиолучевой терапии и ТМЭ селективной ЛТЛ склоняют большинство исследователей [11, 12, 13, 14, 16, 17] рассматривать данный процесс в качестве локального. Причем до половины случаев местного рецидива могут локализоваться в боковых отделах таза [18].

Другой проблемой является диагностика латеральных тазовых метастазов на предоперационном этапе. В качестве эталонного инструмента в настоящее время выступает МРТ. Выполненное Dutch Snapshot Research Group в 60 голландских центрах ретроспективное популяционное исследование [19, 20] показало, что при МР-визуализации запирательных и внутренних подвздошных лимфатических узлов 4-летний латеральный местный рецидив достиг частоты 8,8 %. Данный показатель возрос до 14,7 % при увеличении размеров описанных лимфоузлов по короткой оси до 7 и более мм. Сочетание увеличения размера с дополнительными косвенными признаками злокачественности

(округлая форма, неровный край, гетерогенность структуры, утрата жировых ворот) способствовало повышению частоты латерального рецидива до 17,0 %. Уменьшение размера ЛЛУ после неоадъювантной терапии не оказало влияния на частоту латерального местного рецидива. У пациентов с множественными увеличенными ЛЛУ частота латерального рецидива в течение 4 лет достигла 28 % по сравнению с 11 % у пациентов с одним увеличенным лимфоузлом [21].

Другое ретроспективное исследование [22], выполненное в 5 медицинских учреждениях Нидерландов и Австралии, не отметило влияния описанных выше МР-признаков злокачествен ной трансформации ЛЛУ на частоту латерального рецидива.

В 2018 г. Lateral Node Study Consortium [ 23 ] опубликовал итоги ретроспективного многоцентрового исследования из 12 медицинских центров в 7 странах. При размерах латеральных лимфатических узлов по короткой оси 7 и более мм до начала лечения (по данным МРТ), уровень 5-летнего латерального рецидива достиг 19,5 % (несмотря на химиолучевую терапию и ТМЭ). При выполнении латеральной лимфодиссекции частота рецидива снизилась до 5,7 %. Авторы сочли, что в подобной ситуации ограничиться лишь химиолучевой терапией и TMЭ неприемлемо. Однако через год тот же коллектив исследователей [24] сообщил, что при уменьшении размера ЛЛУ до 4 мм и менее после неоадъювантной терапии (что отмечено в 30 % случаев) ни одного эпизода латерального тазового рецидива не зарегистрировано, а следовательно, в подобной ситуации возможно избежать выполнения ЛТЛ. К недостаткам исследования относят его ретроспективный характер, отмеченный низкий уровень отчётности первичной МРТ по статусу латеральных лимфатических узлов (вследствие чего они могли быть не включены в область облучения), а также отсутствие специальной подготовки у хирургов при выполнении латеральной лимфодиссекции.

В этом же году были представлены результаты небольшого проспективного исследования [25], куда вошли 46 пациентов с увеличенными (по данным МРТ) ЛЛУ. Больные подверглись химиолучевой терапии и ТМЭ без ЛТЛ. В ходе 3-летнего наблюдения ни одного случая латерального рецидива не зарегистрировано. Сами авторы указывают на довольно скромную выборку пациентов и ратуют за продолжение изучения данного вопроса.

Нидерландскими специалистами инициировано собственное клиническое исследование LaNoReC [26], в котором впервые набор пациентов начат после предварительной специальной подготовки всей многопрофильной (рентгенологи, радиотерапевты, хирурги) команды. Проект планирует проанализировать, приведут ли усовершенствованные стратегии лечения, включая адекватную лучевую терапию и ЛТЛ к снижению 3-летней частоты латерального рецидива с 13 % до 6 %. Будем ожидать результатов этого проспективного регистрационного исследования.

Конечно, более значимые итоги следовало бы ожидать от работ, выполненных в формате рандомизированных. Однако предпринятая ранее попытка изучить дополнительную ценность ЛТЛ после неоадъювантной химиолучевой терапии в рандомизированных условиях была прервана на раннем этапе из-за низкого числа включенных пациентов [27]. И сомнительно, чтоб такое исследование когда-либо было осуществлено из-за этических проблем отказа в ЛТЛ больным с увеличенными ЛЛУ.

Многих авторов интересует эффективность эскалации дозы облучения на зону ЛЛУ. Так специалисты из Италии [28] при ретроспективном анализе отметили статистически значимое улучшение не только локального контроля, но и показателей выживаемости (общей, безрецидивной, без отдаленных метастазов) при облучении ЛЛУ в режиме симультанного интегрированного буста.

Специалисты из Калифорнии [29], сравнив результаты лечения пациентов без МР-позитивных ЛЛУ, получивших стандартный вариант облучения, и больных, у которых увеличенные ЛЛУ были подвергнуты дополнительной лучевой нагрузке до суммарной дозы 59,4 Гр, не обнаружили различий в 3-летних общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Несмотря на то, что ТМЭ не сопровождалась ЛТЛ, латеральные рецидивы не наблюдались.

Оказались удовлетворенными уровнем локального контроля и другие авторы из США [30], увеличившие дозу облучения увеличенных ЛЛУ до 60,2 Гр.

Надо отметить, что все указанные исследования носили ретроспективный характер и включили небольшое количество пациентов, т.ч. представленные выводы пока малоубедительны, что не умаляет перспективности дальнейшего изучения данного направления.

Заключение. Допустимость полного регресса опухоли прямой кишки в результате лучевой терапии в настоящее время общепризнана, а безоперационная стратегия «watch & wait» регламентируется клиническими рекомендациями ведущих зарубежных и отечественных онкологических ассоциаций. Можно предполагать, что существует популяция пациентов, у которых в результате облучения возможен полный патоморфоз экстрамезоректальных метастазов в лимфатических узлах латерального компартмента таза. Однако надежные предикторы ответа опухоли на неоадъювантную терапию пока отсутствуют. А большинство авторов склоняются к тому, что увеличенные латеральные узлы, даже облученные, требуют последующего удаления на тапе хирургического вмешательства. Сообщения о том, что регресс размеров указанных лимфоузлов менее 5 мм после неоадъювантной терапии значительно снижает риски местного рецидива, требуют подтверждения более масштабными исследованиями. Кроме того, важным представляется дальнейшее изучение эффективности дополнительной лучевой нагрузки на латеральные тазовые метастазы. Пока же представляется логичной тактика, подразумевающая латеральную лимфаденэктомию увеличенных на МР-сканах тазовых лимфоузлов.