Может ли организм излечить себя от рака? Основные звенья иммунной системы и их роль в противоопухолевой защите

Иммунная система является одной из основных систем гомеостаза. Только иммунная система способна отличать «свое» от «чужого», и обеспечивать защиту организма от чужеродных агентов, включая патогенные микроорганизмы и клетки злокачественных опухолей. Существование иммунного ответа на опухоль (гипотеза иммунологического надзора за опухолевым ростом, выдвинутая Burnet 1957 and Thomas 1982) не вызывает сомнения. В настоящее время взаимоотношение иммунной системы и опухоли рассматривается как процесс иммуноредактирования, состоящий из трех фаз: элиминации (возникающие опухолевые клетки уничтожаются), равновесия (некоторые опухолевые клетки не разрушаются, но иммунная система сдерживает дальнейшее развитие орухоли) и ускользания

(опухоль прогрессирует и становится клинически очевидной) [1;2]. Значительное повышение частоты злокачественных опухолей у больных с первичными иммунодефицитами, а также у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию в связи с трансплантацией различных органов, подтверждает эту гипотезу [3]. На существование эндогенного контроля роста опухолей указывают и случаи спонтанной регрессии опухолей. Спонтанная регрессия рака определяется как полное или частичное исчезновение злокачественной опухоли при отсутствии терапии, способной вызвать противоопухолевый эффект. В 1966 году Эверсон и Коул опубликовали классическую монографию по этой теме, в которую были включены 176 хорошо задокументированных случаев спонтанной регрессии

МОЖЕТ ЛИ ОРГАНИЗМ ИЗЛЕЧИТЬ СЕБЯ ОТ РАКА? ОСНОВНЫЕ ЗВЕНЬЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ИХ РОЛЬ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЗАЩИТЕ

рака, зафиксированных с 1900 по 1964 год, и перечислены критерии диагноза [4]. Это явление, наблюдается уже сотни, если не тысячи лет. Хотя термин «спонтанная» подразумевает «без видимой причины», обзор отчетов о случаях за последние несколько сотен лет показывает, что регрессия обычно совпадает с острыми инфекциями. Уже в те годы предполагалось, что основной механизм этого явления связан с вовлечением в процесс иммунной системы хозяина [5]. Наблюдения этого неспецифического явления привели к появлению активных методов иммунотерапии рака в 1700-х годах. К 1890-м годам Уильям Коули усовершенствовал этот подход с помощью бактериальной вакцины, которая при правильном введении могла вызвать полную регрессию обширного метастатического заболевания. К сожалению, после смерти Коули его вакцина и методика оказались в безвестности. Современные подходы к лечению сократили частоту спонтанных регрессий [6]. Shuttleworth PW и др. в работе 2023 года [7] представили отчет о двух случаях спонтанной регрессии гистологически подтвержденного рака проксимального отдела толстой кишки. Авторы ссылаются на данные о том, что спонтанная регрессия чаще встречается при колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью, и что эти опухоли по своей природе более иммуногенны. Авторы полагают также, что в некоторых случаях опухоли никогда не проявляют себя клинически и поэтому развиваются и регрессируют полностью без ведома пациента [7]. В последнее десятилетие успех ингибиторов контрольных точек иммунитета и недавние одобрения FDA аутологичных клеточных методов лечения вывели иммунотерапию на центральное место в качестве одной из наиболее перспективных стратегий лечения рака, что значительно уменьшило проявлявшийся скептицизм по отношению к иммунотерапии рака [8]. В условиях продолжающихся усилий по разработке методов лечения рака, которые ограничивают нежелательные исходы и побочные эффекты, редкие случаи спонтанных регрессий, несомненно требуют тщательного изучения что может помочь в разработке новых методов лечения [9].

Иммунная система подавляет развитие злокачественных опухолей, используя различные механизмы:

• •    ликвидацию или подавление вирусной инфекции, что защищает организм от вирус-индуцированных опухолей;

• •    своевременную элиминацию патогенов и предотвращение образования воспалительного очага, способствующего развитию опухоли;

• •    специфическое распознавание опухолевых (ОСА, ОАА, ОФА) антигенов и элиминация опухолевых клеток [62–73–10].

Иммунная система обладает множеством факторов, как клеточных, так и гуморальных, способных влиять на опухолевый рост и ограничивать его. [11].

Клетками иммунной системы являются все белые клетки крови (лейкоциты), которые в качестве языка общения используют специфические белки — цитокины

(ИФН, ИЛ, ФНО и др.). Различают систему врожденного и адаптивного, системного и локального, клеточного и гуморального иммунитета. Основное микроокружение опухоли представлено как клетками миелоидного ряда — опухоле-ассоциированными макрофагами (ТАМс), миелоидными супрессорными клетками (МДСК), опухоль-ассоциированными тучными клетками (ТАМСs), ассоциированными дендритными клетками (TADCs), так и клетками лимфоидного происхождения — Т-, В-, NK-клетки. Важно отметить фенотипическую и функциональную гетерогенность каждой из этих групп клеток, опосредующих реализацию как эффекторных, так и регуляторных функций. Среди других критических факторов, влияющих на способность различных звеньев клеток осуществлять иммунные реакции, следует отметить их степень и характер инфильтрации в опухоли. Тем не менее, сегодня не вызывает сомнения, что основными иммунокомпетентными клетками являются лимфоциты, способные для решения конкретных задач рекрутировать любые лейкоциты крови. Именно лимфоциты обладают способностью распознавать и запоминать информацию, т. е. обладают иммунологической памятью.

Наиболее значительную роль в противоопухолевом иммунном ответе играют клетки адаптивного иммунитета: Т-лимфоциты.

Т-КЛЕТКИ

Важную роль, как в организации общего иммунного ответа, так и в непосредственном уничтожении поврежденных клеток, играют Т-клетки. Обычно эти функции опосредуются CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитами, соответственно. Существует представление, что эффекторные

CD8 + Т-клетки (CD8 + Tэ) представляют собой гомогенную группу цитотоксических клеток, секретирующих большие количества IFN-γ и протеазы гранзима B, которые действуют синергически, убивая инфицированные или онкогенные клетки. Недавние открытия поставили под сомнение это положение, поскольку помимо регуляторных [12] и фолликулярных популяций CD8 + Т-клеток [13] было описано множество субпопуляций CD8+ Tэ — клеток, каждая из которых обладает различными эффекторными функциями и цитотоксическим потенциалом и играет различную роль во время противоопухолевых иммунных ответов. Эти подмножества, называемые подмножествами Tэ, также были обнаружены в микроокружении опухоли (TME), где они потенциально влияют на противоопухолевый ответ и результаты лечения пациентов [11].

Хотя CD8 + Т-клетки считаются основными эффекторами противоопухолевого иммунитета, CD4+ Т-клетки также играют важную роль в контроле опухоли, либо стимулируя, либо подавляя противоопухолевые ответы. В дополнение к хорошо известной хэлперной функции необходимой для обеспечения эффективного иммунного ответа, CD4+ Т-клетки могут выполнять цитотоксические функции, которые приводят к уничтожению опухолевых клеток, экспрессирующих человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) класса II, или ингибируют рост опухоли за счет секреции интерферона-γ (IFNγ) и фактора некроза опухоли. С другой стороны регуляторные CD4 + Т-клет-ки (Treg) противодействуют опухолеспецифическим иммунным ответам путем подавления пролиферативной и противоопухолевой активности, среди других клеток, CD8 + Т-клеток и макрофагов [14;15].

В-КЛЕТКИ

В-клетки признаны основными эффекторными клетками гуморального иммунитета, которые подавляют прогрессирование опухоли, путем секреции иммуноглобулинов, стимулируя Т-клеточный ответ и непосредственно убивая раковые клетки. Учитывая эти свойства, их противоопухолевый иммунный ответ в микроокружении опухоли (TME) представляет большой интерес. Хотя иммунные реакции, связанные с Т-клетками, стали терапевтической мишенью с введением в терапию ингибиторов контрольных точек иммунитета, не все пациенты получают пользу от этого лечения. В-клеточные и связанные с В-клетками пути (ось CCL19, — 21/CCR7 и ось CXCL13/CXCR5) играют ключевую роль в активации иммунного ответа через гуморальный иммунитет и локальную иммунную активацию путем формирования третичной лимфоидной структуры (TLS). Однако В-клетки могут проявлять и некоторую прото-уморогенную активность в TME. Таким образом, лучшее понимание В-клеточных и связанных с В-клетками путей необходимо для разработки методов эффективного контроля рака [16].

NK-КЛЕТКИ

Не менее важную роль в контроле опухолевого роста играют клетки врожденного иммунитета, в первую очередь естественные киллеры. ЕК-клетки были открыты в 1970 годы как крупные гранулярные лимфоциты, способные уничтожать клетки опухоли без первичной сенсибилизации к мишеням. Естественные киллеры экспрессируют ингибиторные и активационные рецепторы через которые они взаимодействуют с опухолевыми клетками [17]. Выраженная антиген-независимая цитолитическая активность NK-клеток делает их привлекательными для использования в адоптивном клеточном переносе.

МИЕЛОИДНЫЕ КЛЕТКИ

В то же время опухоль обладает множественными механизмами, способными блокировать иммунную систему. Как было указано выше, определенные популяции и Т- и В-клеток могут проявлять не только эффекторную, но и супрессорную, т. е проопухолевую активность. Мощными супрессорами являются миелоидные супрессорные клетки, определяемые в опухолевой ткани, которым посвящено значительное число исследований. Миелоид- ные супрессорные клетки (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию незрелых миелоидных клеток с иммуносупрессивным действием, которая подвергается массовому размножению во время прогрессирования опухоли. Эти клетки не только напрямую поддерживают иммунное ускользание, но и способствуют инвазии опухоли посредством различных не иммунологических механизмов. Кроме того, доказано, что эта группа клеток снижает эффективность современных противоопухолевых методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Таким образом, MDSCs рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени для лечения рака. Стратегии лечения, нацеленные на MDSC, показали многообещающие результаты, как в доклинических исследованиях, так и в клинических испытаниях при их применении отдельно или в сочетании с другими противораковыми методами лечения [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Так может ли организм излечить себя от рака? На наш взгляд, может. Об этом свидетельствуют многочисленные факты, описанные в научной медицинской литературе. Однако механизмы данного феномена окончательно не ясны. Очевидным является тот факт, что иммунная система причастна, как к возникновению рака, так и его уничтожению.