Может ли послеоперационная лучевая терапия заменить подмышечную лимфодиссекцию у больных ранним раком молочной железы?

Научно обоснованная хирургия рака молочной железы (РМЖ) берет свое начало в 1895 г., когда всемирно известный английский хирург W. Halsted опубликовал методику радикальной мастэктомии, заключающейся в удалении единым блоком молочной железы, большой грудной мышцы, подключично-подмышечно-подлопаточной клетчатки вместе с лимфатическим узлами. Предложенный объем оперативного вмешательства был выбран неслучайно. W. Halsted является автором «центробежной» теории РМЖ, основанной на том, что процессы метастазирования проходят несколько последовательных этапов. Сначала опухолевые клетки из первичной опухоли попадают в лимфатические узлы I порядка (подмышечные), затем в лимфатические узлы II порядка (подключичные), далее в лимфатические узлы III порядка (надключичные), и только потом происходит гематогенная диссеминация опухоли. Таким образом, вполне логично было предположить, что классическая радикальная мастэктомия, будучи выполненной в адекватном объеме, на I или II этапе метастазирования может вылечить пациентку от рака молочной железы. Однако последующее наблюдение за больными показало, что у многих из них в дальнейшем развиваются отдаленные мета- стазы. Это поставило под сомнение правильность данной гипотезы.

Во второй половине XX в. известный американский ученый B. Fisher в эксперименте показал, что лимфогенная и гематогенная диссеминации при РМЖ происходят одновременно. Поэтому метастазы в регионарных лимфатических узлах не являются этапом развития опухоли, а свидетельствуют о приобретении опухолью способности к метастазированию и фактически являются маркером гематогенной опухолевой диссеминации. Все это позволило B. Fisher предположить, что РМЖ на этапе клинической манифестации является по существу системным заболеванием, а уменьшение объема удаляемых тканей не влияет на результаты лечения, так как больные в основном погибают не от местного рецидива, а от отдаленных метастазов . При длительном наблюдении (20–25 лет) за пациентами после проведенного «радикального» лечения определено, что причиной смерти 70–85 % больных операбельными формами РМЖ являются отдаленные метастазы опухоли [1]. Таким образом, началась эра органосохранных операций, которые в основном сводились к ограничению объема оперативного лечения на молочной железе до секторальной резекции, а затем и до лампэктомии.

Получилось так, что большинство онкологов приняли только часть концепции B. Fisher, касающуюся необходимости системного адъювантного лечения и допустимости органосохранных операций, оставаясь при этом на позициях W. Halsted в отношении объема и уровня удаления регионарных лимфатических узлов [2]. Главным аргументом в пользу лимфодиссекции являются: профилактика аксиллярного рецидива и получение прогностической информации, необходимой для планирования последующей адъювантной терапии. Но, с другой стороны, получается, что у больных РМЖ без метастазов в регионарные лимфатический узлы (N0) данная хирургическая процедура является не только бесполезной, но и вредной, так как увеличивает количество ранних (длительная лимфо-рея, формирование лимфокисты) и поздних (ограничение движений и отек верхней конечности, нейропатии, болевой синдром) послеоперационных осложнений [7–10].

Вопрос о лимфодиссекции у больных РМЖ впервые был поднят в одной из глав- ных работ B. Fisher (NSABPB-04), которая была инициирована в США в 1971 г. [14]. Результаты этого оригинального исследования должны были подтвердить «системную теорию» американского ученого, т.е. то, что уменьшение объема оперативного вмешательства не ухудшает результаты лечения больных РМЖ.

В исследование включено 1765 пациенток, пролеченных между июлем 1971 и сентябрем 1974 г.

Трети больных с негативными лимфоузлами (N0) проводилась только классическая радикальная мастэктомия (РМЭ), второй трети – простая мастэктомия без лимфодиссек-ции (ПМЭ), дополненная облучением регионарных лимфоузлов, оставшейся трети – только ПМЭ. Половине пациенток с метастазами в регионарные лимфоузлы (N+) проводилась РМЭ, другой половине – ПМЭ с облучением регионарных лимфоузлов. Согласно дизайну исследования, ни одна из пациенток не получала адъювантной системной терапии.

Таблица 1

Показатель	Больные с N0			Р	Больные с N+		P
	РМЭ, %	ПМЭ, %	ПМЭ+ЛТ, %		РМЭ, %	ПМЭ+ЛТ, %
Выживаемость без прогрессирования	19±2	19±2	13±2	0,65	11±2	10±2	0,20
Выживаемость без местного прогрессирования	53±3	50±3	52±4	0,46	36±3	33±3	0,40
Общая выживаемость	25±3	26±3	19±2	0,68	14±2	14±2	0,49

Двадцатипятилетние результаты лечения больных РМЖ в зависимости от метода лечения

(NSABPB-04)

Как видно из данных, представленных в табл. 1, статистически значимых различий между тремя группами пациенток с негативными лимфоузлами и двумя группами больных с метастазами в регионарные лимфоузлы по таким показателям, как безрецидивная выживаемость, выживаемость без местного рецидива и общая выживаемость, получено не было.

Только 20 % пациенток из группы N0 и 13 % из группы N+ на момент анализа были живы и не имели рецидива заболевания в течение 25 лет. Частота местных и регионарных рецидивов была выше в группе ПМЭ. Эффективность лучевой терапии заключалась в существенном снижении вероятности развития местного рецидива (табл. 2).

Из 1079 пациенток с N0 прогрессирование заболевания наступило в течение первых 5 лет у 68,3 %, в течение 10 лет – дополнительно еще у 14,6 %; из 586 больных с N+ – у 81,7 и 5 % соответственно.

Таблица 2

Рецидив	Больные с N0			Больные с N+
	РМЭ, n (%)	ПМЭ, n (%)	ПМЭ+ЛТ, n (%)	РМЭ, n (%)	ПМЭ+ЛТ, n (%)
Местный	19 (5)	26 (7)	5 (1)	23 (8)	8 (3)
Регионарный	15 (4)	23 (6)	15 (4)	22 (8)	33 (11)
Отдаленный	101 (28)	107 (29)	111 (32)	120 (41)	127 (43)

Частота рецидивов заболевания в зависимости от метода лечения (NSABPB-04)

Главной находкой данной работы авторы считают тот факт, что у 40 % пациенток с клинически негативными лимфоузлами после РМЭ были диагностированы метастазы в ак-силлярные узлы. Так как все пациентки в исследовании были рандомизированы в несколько групп, авторы гипотетически делают вывод, что у 40 % пациенток, которым не выполнялась лимфодиссекция на момент выполнения хирургического вмешательства, в процессе наблюдения должны были быть диагностированы метастазы в регионарные лимфоузлы. На самом деле только приблизительно у 1/2 этих пациенток регионарные метастазы себя реализовали в качестве первого рецидива заболевания. Таким образом, B. Fisher и соавт. делают вывод: нераспознанные и неудаленные метастазы в подмышечных лимфоузлах не увеличивают вероятность прогрессирования заболевания и не влияют на смертность, обусловленную РМЖ.

По результатам исследования отмечено, что риск смерти при 25-летнем сроке наблюдения составил 80 %, причем 49 % пациенток умерли от прогрессирования заболевания и рака контрлатеральной молочной железы, а 31 % – от других причин. В группе N0 от прогрессирования заболевания и от других причин умерло приблизительно одинаковое количество пациенток – 40 и 36 % соответственно. В то время как в группе N+ от прогрессирования заболевания умерло в 3 раза больше больных – 67 и 22 % соответственно.

Исследование NSABPB-04 дало начало целой серии работ, посвященных вопросам лим-фодиссекции у больных РМЖ, которые реализовывались по следующим направлениям:

– подмышечная лимфодиссекция или облучение подмышечных лимфоузлов [6];

– облучение подмышечных лимфоузлов или наблюдение [3, 13];

– подмышечная лимфодиссекция или наблюдение [4, 5, 11, 12].

Коротко остановимся на каждом из этих направлений.

В 2004 г. французские ученые опубликовали результаты 15-летнего исследования, включившего 658 больных РМЖ с размером опухоли менее 3 см при отсутствии клинических данных о поражении регионарных лимфоузлов [6]. Все пациентки были рандомизированы в группу лимфодиссекции (n=326) и группу лучевой терапии на аксиллярную область в дозе 50 Гр за 25 фракций (n=332). Обе группы были однородны по возрасту, системе TNM, рецепторному статусу. Всем больным выполнялась широкая секторальная резекция и проводилась лучевая терапия на молочную железу (55 Гр + бустирование в дозе 10–15 Гр). У 21 % пациенток из группы лим-фодиссекции после операции были диагностированы метастазы в подмышечные лимфоузлы.

Различий между исследуемыми группами по таким показателям, как выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, получено не было. Вместе с тем в группе лимфодиссекции достоверно реже регистрировался регионарный рецидив в подмышечной области – 5 (1 %) против 12 (3 %) случаев (p=0,04).

В 1995 г. Italian Oncological Senology Group (GrISO) инициировала исследование, которое включало 435 пациенток с РМЖ старше 45 лет [3]. Размер опухоли у исследуемых не превышал 1,2 см, причем у 55,4 % больных были диагностированы непальпи-руемые формы заболевания. Одним из условий включения в исследование явилось отсутствие клинических данных о метастатическом поражении регионарных лимфоузлов. Всем больным выполнялось хирургическое вмешательство в объеме квадрантэктомии, и затем шла рандомизация в группу наблюдения (n=214) и группу лучевой терапии (50 Гр за 25 фракций) на аксиллярную область (n=221). Все пациентки получили курс послеоперационной лучевой терапии на молочную железу в аналогичной дозе. У 331 (76,1 %) больной опухоль оказалась рецептор-позитив-ной, и все они в качестве адъювантной терапии получали тамоксифен в течение 5 лет; 29 (6,7 %) пациенткам из группы высокого риска была проведена адьювантная химиотерапия; остальные 66 (15,2 %) чел. системную адъювантную терапию не получали.

При среднем сроке наблюдения в 63 мес. 5-летняя выживаемость без прогрессирования достигала 96,0 % и не различалась между группами. Главное, на что обращают внимание авторы, – низкая частота регионарных рецидивов в подмышечной области. Так, в группе наблюдения аксиллярные метастазы были диагностированы у трех пациенток (1,5 %), а в группе лучевой терапии – у одной (0,5 %). Вместе с тем на основании исследований, проведенных ранее в Европейском институте онкологии (Милан), ожидались совершенно другие результаты: 43 акссилярных рецидива в группе наблюдения и 10 – в группе лучевой терапии. Таким образом, U. Ve-ronesi и соавт. делают выводы: во-первых, оккультные аксиллярные метастазы в дальнейшем могут не манифестировать; во-вторых, эти метастазы могут быть взяты под контроль с помощью лучевой терапии.

В 2001 г. European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) было инициировало исследование 10981-22023 AMAROS, главной задачей которого является изучение эффективности лучевой терапии на подмышечную область в сравнении лимфо-диссекцией у больных РМЖ после биопсии и подтверждения метастазов в сигнальных лимфатических узлах [13]. В исследование было включено 4800 пациенток с размером опухоли до 3 см при отсутствии клинических данных о поражении регионарных лимфатических узлов. После выполнения биопсии сигнального лимфатического узла в той группе, где были выявлены метастазы, пациентки рандомизировались в группу аксил-лярной лимфодиссекции или группу лучевой терапии. Суммарная доза лучевой терапии 50 Гр подводилась за 25 фракций. Средний срок наблюдения составил 6,1 года.

Как показали результаты исследования, показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования в сравниваемых группах оказались практически одинаковыми (табл. 3). При высоком локорегионарном контроле в обеих группах, число послеоперационных осложнений (лимфедема) было в 2 раза ниже в группе лучевой терапии.

Таблица 3

Результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от объема оперативного вмешательства на путях лимфоттока (AMAROS)

Показатель	Группа лимфодиссекции	Группа лучевой терапии	p
Общая выживаемость	93,27 %	92,52 %	0,33
Выживаемость без прогрессирования	86,9 %	82,6 %	0,17
Регионарный рецидив	0,54 %	1,03 %
Лимфедема, 1 год	40 %	22 %	<0,001
Лимфедема, 5 лет	28 %	14 %	<0,001

Таким образом, на основании представленного материала можно сделать вывод, что отказ от подмышечной лимфодиссекции у больных ранним раком молочной железы может быть компенсирован послеоперационной лучевой терапией на аксиллярную область.

• 7.    Effect of shoulder immobilization on wound seroma and shoulder dysfunction following modified radical mastectomy: a randomized prospective clinical trial / I. Dawson [et al.] // Br. J. Surg. – 1989.

  –

• 10.    Petrek J. A. Axillary lymphadenectomy: a prospective, randomized trial of thirteen factors influencing drainage, including early or delayed arm mobilization / J. A. Petrek, M. M. Peters, S. Nori // Arch. Surg. – 1990. – № 125. – P. 378–382.

• 11.    Predicting the status of axillary sentinel lymph nodes in 4351 patients with invasive breast carcinoma treated in a single institution / G. Viale [et al.] // Cancer. – 2005. – Vol. 103. – P. 492–500.

• 12.    Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older patients with Breast Cancer Study Group Trial 10-93 / C. M. Rudenstam [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 24. – P. 337–344.

• 13.    Sentinel node identification rate and nodal involvement in the EORTC 10981-22023 AMAROS Trial / M. E. Straver [et al.] // Ann. Surg. Oncol. – 2010. – Vol. 17. – P. 1854–1861.

• 14.    Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation

  // B. Fisher [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347, № 8. – P. 567–575.

№ 7 8.– PF.a3c1to1r–s312i.nfluencing arm and axillary symptoms after treatment for node negative breast cancer

/ K. P. L. Yap [et al.] // Cancer. – 2003. – Vol. 97, № 6.9. P. M 13 a 6 u 9 n – se 1 l 3 l 75. E. Arm problems and psychological distress after surgery for breast cancer / E. Maunsell, J. Brisson, L. Deschenes // Can. J. Surg. – 1993. – № 36. – P. 315–320.

COULD POSTOPERATIVE RADIOTHERAPYREPLACE AXILLARY LYMPH NODE DISSECTIONIN EARLY BREAST CANCER PATIENTS?

V.V. Rodionov1,2, N.V. Dengina1,2, V.S. Morozov1, M.G. Sharafutdinov1, Y.A. Dergunova1