МРТ-морфометрия гиппокампа у мужчин среднего возраста: взаимосвязь с андрогенным статусом и антропометрическими характеристиками

Гиппокамп представляет собой одну из наиболее пластичных структур головного мозга, участвующую в формировании памяти, обучении, пространственной навигации и регуляции ряда нейроэндокринных процессов. Его морфологическое состояние определяется совокупностью генетических, возрастных, метаболических и гормональных факторов. Особый интерес представляет влияние андрогенов, поскольку в гиппокампе экспрессируются андрогенные рецепторы, а экспериментальные данные свидетельствуют об участии тестостерона и его метаболитов в регуляции синаптической пластичности, дендритной организации и нейрогенеза [1].

Современные нейровизуализационные методы позволяют изучать гиппокамп не только качественно, но и количественно. Высокоразрешающая структурная магнитно-резонансная томография в сочетании с автоматизированной сегментацией обеспечивает определение объёма правого и левого гиппокампа и, при использовании специализированных алгоритмов, его отдельных субполей. Такие показатели всё шире применяются в исследованиях нормального старения, когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний [2].

Однако интерпретация абсолютного объёма гиппокампа требует осторожности. Значения зависят от возраста, общего внутричерепного объёма, метода сегментации, характеристик МРТ-сканера и способов статистической коррекции. Исследования здоровых добровольцев показывают слабое, но статистически значимое уменьшение объёма гиппокампа с возрастом, а также определённую праволевую асимметрию [2]. В то же время различия между мужчинами и женщинами существенно уменьшаются или исчезают после корректировки на внутричерепной или общий объём мозга [3, 4]. Это подчёркивает необходимость стандартизированного подхода к МРТ-морфометрии.

Для мужчин среднего возраста дополнительным фактором вариабельности может быть андрогенный статус. В отличие от исследований пожилых пациентов, деменции или нейродегенеративных заболеваний, данных о связи физиологической вариабельности тестостерона с объёмом гиппокампа у относительно сохранных мужчин среднего возраста значительно меньше. Одним из немногочисленных исследований непосредственно в этой возрастной группе является работа Panizzon и соавт., посвящённая взаимодействию тестостерона и кортизола в отношении объёма гиппокампа и эпизодической памяти [5].

Цель обзора — обобщить современные данные о МРТ-морфометрии гиппокампа у мужчин, её методологических особенностях и взаимосвязях с андрогенным статусом, возрастом и антропометрическими характеристиками.

Морфологические основы влияния андрогенов на гиппокамп

Влияние андрогенов на гиппокамп не ограничивается одним механизмом. Андрогенные рецепторы обнаруживаются в нейрональных популяциях гиппокампальной формации, а тестостерон способен воздействовать на нервную ткань как непосредственно через андрогенные рецепторы, так и после метаболического превращения в дигидротестостерон или эстрадиол. Экспериментальные исследования указывают на влияние андрогенной сигнализации на дендритные шипики, синаптическую пластичность, нейрогенез и гиппокамп-зависимое обучение [1].

Поэтому потенциальная связь концентрации тестостерона с макроскопическим объёмом гиппокампа является биологически обоснованной. Однако между клеточными эффектами гормона и объёмом структуры, определяемым при МРТ, нет прямого однозначного соответствия. МРТ-волюметрия отражает суммарную организацию ткани и зависит от нейрональных и глиальных компонентов, сосудистой сети, межклеточного пространства и индивидуальных анатомических различий. Следовательно, уменьшение или увеличение измеренного объёма нельзя автоматически трактовать как прямое следствие уменьшения или увеличения количества нейронов.

Это особенно важно при анализе исследований андрогенного статуса. Современные данные не позволяют утверждать, что снижение тестостерона неизбежно приводит к уменьшению гиппокампа у каждого мужчины. Скорее речь идёт о потенциальных ассоциациях, которые могут модифицироваться возрастом, стрессовой системой, метаболическими факторами и общим состоянием организма.

Андрогенный статус и объём гиппокампа

Исследования связи тестостерона с морфологией гиппокампа у человека дают неоднородные результаты. Одной из причин является то, что гормональные эффекты традиционно изучались изолированно, без одновременного учёта других компонентов нейроэндокринной системы.

В исследовании Panizzon и соавт. у мужчин среднего возраста была показана необходимость учитывать совместное влияние тестостерона и кортизола на гиппокамп и связанные с ним когнитивные процессы [5]. Авторы исходили из предположения, что влияние одного гормона может существенно зависеть от уровня другого, поэтому простая линейная модель «больше тестостерона — больше объём гиппокампа» недостаточно отражает биологическую сложность этой системы.

Этот вывод имеет непосредственное методологическое значение. При изучении связи общего тестостерона с МРТ-морфометрией гиппокампа необходимо учитывать потенциальные смешивающие факторы. Возраст, метаболические заболевания, ожирение, физическая активность, артериальное давление и другие характеристики могут одновременно быть связаны и с гормональным статусом, и со структурой головного мозга. Поэтому корреляционный анализ должен рассматриваться лишь как начальный этап, а основная оценка независимых ассоциаций должна выполняться с использованием многофакторных моделей.

Кроме того, правый и левый гиппокамп целесообразно анализировать раздельно. Популяционные нормативные исследования показывают наличие небольшой асимметрии: в выборке из 302 здоровых добровольцев средний объём правого гиппокампа был несколько больше левого, а с увеличением возраста объёмы обеих сторон демонстрировали слабую отрицательную корреляцию [2].

Методологические особенности МРТ-морфометрии гиппокампа

Надёжность морфометрического анализа зависит прежде всего от качества исходных T1-взвешенных изображений и метода сегментации. В современных исследованиях широко используются автоматизированные программные платформы, включая FreeSurfer, позволяющие выделять гиппокамп из объёма головного мозга и рассчитывать его абсолютный объём.

Использование автоматизированной сегментации имеет существенные преимущества в исследованиях с большим числом участников: уменьшается объём ручной работы, унифицируется обработка изображений и появляется возможность применения одинакового алгоритма ко всей выборке. Однако автоматическая сегментация не устраняет необходимость визуального контроля результатов. Ошибки реконструкции поверхности, неточное определение границ структуры, артефакты движения и недостаточное качество МРТ могут влиять на итоговые объёмы.

Особое значение имеет корректировка на внутричерепной объём. Абсолютный объём гиппокампа зависит от общего размера головы и мозга. Perlaki и соавт. показали, что выводы о половых различиях в объёме гиппокампа могут меняться в зависимости от выбранного метода коррекции на размер головы [3]. Метаанализ 68 выборок также показал, что кажущееся преимущество мужчин по абсолютному объёму в значительной степени объясняется общим размером мозга; после соответствующей корректировки устойчивый половой диморфизм гиппокампа существенно менее выражен [4].

Следовательно, для морфометрического исследования целесообразно сохранять как абсолютные объёмы правого и левого гиппокампа , так и анализировать их с поправкой на estimated total intracranial volume (eTIV). Это позволит отделить индивидуальные различия собственно гиппокампа от различий общего размера черепа.

Возраст и физиологическая вариабельность гиппокампа

Возраст должен рассматриваться как один из основных конфаундеров при анализе гиппокампальной морфометрии. Даже в отсутствие неврологических заболеваний объём гиппокампа постепенно изменяется с возрастом. В исследовании нормативных МРТ-показателей у 302 здоровых участников выявлена статистически значимая отрицательная связь возраста с объёмами правого и левого гиппокампа как у мужчин, так и у женщин [2].

При этом возрастные изменения не являются равномерными и одинаковыми у всех людей. Генетические факторы также существенно участвуют в формировании межиндивидуальной вариабельности. Исследования близнецов среднего возраста показали значимый генетический компонент вариации объёма гиппокампа [6].

Поэтому при изучении гормональных ассоциаций возраст нельзя рассматривать только как описательную характеристику выборки. Он должен включаться непосредственно в статистические модели, особенно если возрастной диапазон исследования охватывает два и более десятилетия.

Антропометрические показатели, ожирение и морфометрия гиппокампа

Взаимосвязь антропометрических характеристик с морфологией гиппокампа представляет отдельную сложную проблему. Накопленные данные указывают, что ожирение и показатели жировой массы могут быть связаны с морфологией подкорковых структур, однако направление ассоциаций неодинаково между исследованиями.

В крупном анализе UK Biobank увеличение общей жировой массы тела у мужчин было связано с меньшими объёмами большинства исследованных подкорковых структур серого вещества, включая гиппокамп [7]. Эти результаты особенно важны, поскольку выборка была значительно крупнее большинства предшествующих нейровизуализационных исследований.

Вместе с тем имеются работы с противоположными результатами. Например, в исследовании пожилых лиц с сердечно-сосудистым риском ожирение было связано с несколько большим объёмом левого гиппокампа [8]. В исследовании молодых взрослых с использованием 3-Т МРТ у участников с ожирением также были получены большие объёмы некоторых подкорковых структур, включая гиппокамп [9].

Такая неоднородность свидетельствует о том, что связь ожирения с гиппокампальной морфометрией не может быть представлена как простая линейная зависимость. Возраст выборки, пол, степень ожирения, метаболический статус, метод сегментации и используемый показатель — ИМТ, окружность талии или непосредственная оценка жировой массы — могут существенно изменять результаты.

Дополнительный интерес представляет физическая подготовленность. У взрослых среднего возраста с избыточной массой тела и ожирением более высокая кардиореспираторная подготовленность ассоциировалась с большим объёмом левого гиппокампа и локальными различиями формы в областях subiculum и CA1 [10]. Это указывает на необходимость раздельного учёта антропометрических и функциональных характеристик: одинаковый ИМТ может сочетаться с существенно различной физической работоспособностью.

Именно поэтому для исследования мужчин среднего возраста представляется методологически оправданным одновременное включение ИМТ, окружности талии и показателей центрального ожирения вместе с объективными функциональными параметрами. Такой подход соответствует структуре рассматриваемой диссертационной работы, предусматривающей комплексную оценку андрогенного, антропометрического и функционального статуса.

Перспективы комплексной оценки

Основной пробел современной литературы состоит не в отсутствии данных о гиппокампе, тестостероне или ожирении по отдельности, а в недостатке исследований, где эти компоненты оцениваются одновременно в одной относительно однородной популяции мужчин среднего возраста.

При таком дизайне МРТ-морфометрия должна рассматриваться как количественный морфологический фенотип, а концентрация общего тестостерона, возраст, центральное ожирение и функциональные показатели — как потенциальные независимые детерминанты его вариабельности. Это позволяет перейти от простого сравнения групп к анализу того, какой вклад каждый фактор вносит после статистической корректировки на остальные характеристики.

Особенно важна стандартизация морфометрического анализа. Единый МРТ-протокол, одинаковая версия программного обеспечения FreeSurfer, визуальный контроль сегментации, раздельная оценка правого и левого гиппокампа и корректировка на внутричерепной объём позволяют существенно повысить воспроизводимость результатов. Использование этих принципов предусмотрено и в методологической концепции рассматриваемого диссертационного исследования.

Выводы

МРТ-морфометрия позволяет количественно характеризовать гиппокамп in vivo и является перспективным инструментом современной нейроморфологии. При интерпретации результатов необходимо учитывать возраст, внутричерепной объём, сторону исследования, метод сегментации и качество исходных МРТ-изображений.

Экспериментальные и клинические данные подтверждают биологическую роль андрогенов в структурно-функциональной организации гиппокампа, однако результаты исследований связи концентрации тестостерона непосредственно с объёмом гиппокампа у человека остаются неоднородными [1, 5]. Поэтому представление о прямой линейной зависимости между уровнем тестостерона и размером гиппокампа в настоящее время недостаточно обосновано.

Антропометрические и метаболические характеристики также связаны с вариабельностью морфометрии гиппокампа, однако направление этих ассоциаций различается между исследованиями [7–10]. Наиболее перспективным является комплексный подход, предусматривающий одновременную оценку МРТ-морфометрии, андрогенного статуса, центрального ожирения и функциональных характеристик с последующим многофакторным моделированием.