МРТ-предикторы вариантов течения рассеянного склероза

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ ORIGINAL ARTICLE

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое имму-ноопосредованное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся сложным сочетанием процессов нейровоспаления и нейродегенерации [1, 2]. На сегодняшний день РС остаётся ведущей причиной нетравматической инвалидизации лиц молодого и среднего возраста во всём мире: по данным третьего издания Атласа рассеянного склероза (2020), глобальная распространённость заболевания превысила 2,8 миллиона человек [3]. Патогенез РС принято рассматривать как двухкомпонентный процесс, включающий фокальное воспаление с формированием очагов демиелинизации и диффузную нейродегенерацию, которая разворачивается на всём протяжении болезни, начиная с клинически изолированного синдрома [4, 5]. Именно этот второй, нейродегенеративный компонент определяет долгосрочный прогноз и нарастание необратимой инвалидизации и именно он в наименьшей степени поддаётся оценке стандартными МРТ-параметрами. Традиционно оценка динамики заболевания в клинической практике опирается на выявление новых или увеличивающихся в размерах очагов на Т2-взвешенных изображениях и накопление ими контрастного вещества. Однако многочисленные исследования последних лет убедительно показывают существование «клиникорадиологического парадокса», при котором объём очагового поражения белого вещества лишь слабо коррелирует с долгосрочным прогнозом и степенью инвалидизации по расширенной шкале инвалидности (Expanded Disability Status Scale – EDSS) [6, 7]. Этот феномен объясняется тем, что значительная часть нейродегенерации протекает вне морфологически видимых очагов — в нормально выглядящем белом и сером веществе, — и именно она определяет функциональный дефицит в долгосрочной перспективе. В связи с этим особое внимание научного сообщества сосредоточено на изучении атрофии головного мозга как наиболее надёжного структурного биомаркера необратимого повреждения мозговой ткани [8].

Атрофия мозга при РС происходит в 3–5 раз быстрее, чем при естественном старении и наиболее выражена при прогрессирующих формах — вторично-прогрессирующей (ВПРС) и первичнопрогрессирующей (ППРС) [9]. Среднегодовая скорость потери мозгового объёма у пациентов с РС составляет 0,5–1,35%, тогда как у здоровых лиц аналогичного возраста этот показатель не превышает 0,1–0,3% [9, 10]. Принципиально важно, что атрофия фиксируется уже при клинически изолированном синдроме и нарастает на всём протяжении болезни, не коррелируя строго с воспалительной активностью. Несмотря на то, что воспалительные измене- ния могут носить частично обратимый характер, в частности, псевдоатрофия на фоне высокодозной терапии кортикостероидами, диффузная атрофия серого и белого вещества отражает кумулятивный и перманентный нейрональный ущерб [10]. Потеря серого вещества, особенно коры и подкорковых ядер, по всей видимости, теснее связана с когнитивным дефицитом, тогда как атрофия белого вещества коррелирует с двигательными нарушениями. В актуальных рекомендациях Европейского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза (ECTRIMS) и EAN подчёркивается необходимость мониторинга не только активности очагов, но и темпов нарастания атрофии мозга для объективизации перехода ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз [11, 12]. Атрофия мозга включена в качестве критерия прогрессирования, независимого от воспалительной активности, в концепцию «прогрессирования, независимого от рецидивирующей активности» (PIRA), получившую широкое признание в последние годы.

Для количественной оценки атрофии в исследовательской практике применяются высокоточные автоматизированные инструменты объёмной морфометрии — FreeSurfer, FSL SIENAX, SPM — обеспечивающие измерение объёмов отдельных структур с погрешностью менее 1% [13, 14]. Вместе с тем внедрение этих методов в рутинную клиническую практику сопряжено со значительными трудностями: высокими требованиями к мощности вычислительного оборудования, необходимостью специализированных МРТ-протоколов с изотропным вок-селем и толщиной среза менее 1 мм, длительным временем постпроцессинга (от 6 до 24 часов на одного пациента), а также чувствительностью алгоритмов к артефактам и вариациям напряжённости магнитного поля между сканерами разных производителей. Межсканерная вариабельность результатов сегментации, особенно применительно к небольшим подкорковым структурам (хвостатое ядро, таламус, гиппокамп), может достигать 5–10%, что существенно ограничивает применимость этих методов для динамического наблюдения в реальных клинических условиях [14]. В условиях реальной клинической практики, в частности в региональных центрах РС, где протоколы сканирования нередко не соответствуют исследовательским стандартам, актуальным и нерешённым вопросом остаётся разработка упрощённых, полуавтоматических и планиметрических методов оценки атрофии, которые были бы воспроизводимы и доступны врачу-рентгенологу и неврологу без специализированного программного обеспечения [15]. Именно такой подход может стать основой для стандартизирован- ного мониторинга нейродегенерации в широкой неврологической практике.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить клиникодиагностическую ценность полуавтоматического подсчёта параметров общей и локальной атрофии головного мозга с использованием доступных инструментов сегментации для сравнительного анализа нейродегенеративных изменений у пациентов с различными типами течения рассеянного склероза в ассоциации с клинико-анамнестическими показателями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование базируется на данных 135 пациентов Самарского областного центра РС с 2022 по 2025 гг. Диагноз РС верифицирован в соответствии с критериями McDonald 2017 года [1]. Фенотип заболевания (РРС, ВПРС, ППРС) определялся на основании пересмотренной классификации Lublin и со-авт. 2014 года консилиумом неврологов с использованием данных анамнеза, неврологического статуса и результатов МРТ. Под ремиттирующим рассеянным склерозом понимали форму с документированными обострениями и частичным или полным восстановлением функций в межприступном периоде. Переход к вторично-прогрессирующей форме констатировался при документированном нарастании неврологического дефицита на протяжении не менее 12 месяцев после фазы ремиттирования, вне зависимости от наличия наслаивающихся обострений. Первично-прогрессирующая форма диагностировалась при прогрессировании неврологической симптоматики с самого начала заболевания без предшествующей ремиттирующей фазы, подтверждённом не менее чем двумя независимыми клиническими осмотрами с интервалом 12 месяцев. В исследование не включались пациенты с сопутствующими неврологическими заболеваниями с проявлениями нейровоспаления или нейродегенерации, пациенты с вариантами или аномалиями строения ликворных пространств, пациенты со структурными изменениями головного мозга, не связанными с рассеянным склерозом.

Для оценки атрофии применялась полуавтоматическая сегментация (метод пороговых значений) на МР-сканере Philips Achieva с напряжённостью магнитного поля 1,5 ТL с использованием 8-канальной нейроваскулярной катушки. Измерения проводились на аксиальных Т1-взвешенных сериях, позиционированных параллельно условной линии между коленом и валиком мозолистого тела (толщина среза 4 мм, расстояние между срезами – 4 мм). В ходе постпроцессинговой обработки с помощью программы MIMICS MEDICAL 2021 на каждом срезе проводилась полуавтоматическая сегментация вещества головного мозга (белого и серого) и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с использованием метода пороговых значений (threshold), с последующим ручным исправлением ошибок под контролем исследователя-рентгенолога со стажем более 10 лет. Для каждой серии сканов были получены две маски сегментации, для каждой из которых определялось значение объёма в мм3. Анализировались

• •    индексы: Эванса (отношение расстояния между наиболее удалёнными точками передних рогов боковых желудочков к максимальному внутреннему диаметру черепа), Шлаттенберга (расстояние между медиальными стенками передних рогов в области хвостатых ядер), Акимова (отношение ширины тела бокового желудочка в области центральной части к внутреннему поперечному размеру черепа на этом же уровне), индекс передних-задних рогов (ИПЗР);

• •    соотношение объёма ЦСЖ к общему объёму головного мозга;

• •    наличие мезио-темпоральной атрофии (МТА).

Статистический анализ выполнен с использованием медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q1; Q3]. Значимость различий определялась p<0,05.

Статистический анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Office 2021 и IBM SPSS Statistics 26.0. Проверку распределения количественных признаков на нормальность проводили с помощью критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Для представления непараметрических данных использовали медиану (Me) и квартили (Q1; Q3). Для графического представления использовали столбчатые диаграммы. Для сравнения количественных признаков в трёх независимых выборках (группы РРС, ВПРС и ППРС) применяли критерий Краскела – Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между клиническими и морфометрическими параметрами использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение качественных признаков проводили с помощью анализа таблиц сопряженности. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективно были получены клиникоанамнестические данные, характеризующие течение РС. Для последующей обработки пациенты были разделены на три группы по типу течения РС. Использовались сведения о возрасте, поле, длительности заболевания и степени инвалидизации по шкале EDSS. Данные представлены в табл. 1.

Таким образом, в среднем пациенты оказались моложе в группе с РРС, средние значения EDSS также были меньше в группе с РРРС, наибольший стаж заболевания был выявлен в группе пациентов с ВПРС, по соотношению полов во всех группах превалировали женщины. Наглядное изображение полученных данных представлено на рисунке 1.

В ходе анализа были получены подробные данные по морфометрическим изменениям в каждой группе. Параметры общей атрофии (объём ЦСЖ/ объём мозга) продемонстрировали наиболее выраженную динамику:

• •    РРС: 0,11 (0,09; 0,15);

• •    ВПРС: 0,14 (0,11; 0,17);

• •    ППРС: 0,25 (0,21; 0,29).

Различия между всеми группами высоко достоверны (p<0,001), за исключением пары РРС/ВПРС, где уровень значимости составил p=0,033. Группа пациентов с РРС продемонстрировала наименьшие различия в объёмах ЦСЖ и объёмах головного мозга, а наибольшая разница была зафиксирована в группе пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Для оценки выраженности процессов атрофии в зависимости от характера течения заболевания был проведён межгрупповой анализ МР-морфометрических индексов. Обобщённые данные описательной статистики и результаты сравнения с использованием критерия Краскел – Уоллиса приведены в табл. 2.

Индекс Эванса был значимо выше в группе ВПРС по сравнению с РРС (p=0,004). Индексы Шлаттен-берга и Акимова показали существенное снижение, указывающее на расширение ликворных пространств, при переходе от ремиттирующего к прогрессирующим типам РС. Медианные морфометрические показатели пациентов по группам РС представлены на рисунке 2.

Наличие признаков МТА также коррелировало с тяжестью течения РС. В группе РРС мезио-темпоральная атрофия выявлена лишь в 16% случаев, тогда как при ВПРС – в 36%, а при ППРС – в 40% (p = 0,036 для РРС и ВПРС), что соотносится с тяжестью течения этих форм. Односторонняя и двусторонняя МТА встречались с одинаковой частотой среди пациентов с ее наличием во всех группах течения РС. Данные представлены на рисунке 3.

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные пациентов с разными типами течения РС Table 1. Clinical and historical data of patients with different MS phenotypes

Тип течения	РРС (n = 56)	ВПРС (n = 44)	ППРС (n = 15)
М / Ж	22 / 34	17 / 27	7 / 8
Возраст	40,0 (30,5; 46,0)	45,5 (38,5; 53,0)	45,0 (34,0; 52,0)
EDSS	2,5 (1,5; 3,25)	5,75 (5,0; 6,5)	5,5 (4,0; 6,5)
Длительность заболевания	8 (6; 10,5)	17,5 (14; 22)	5,0 (2,0; 6,0)

Таблица 2. Морфометрические индексы в группах с разным типом течения РС Table 2. Morphometric indices in groups with different MS phenotypes

Индекс	РРС	ВПРС	ППРС	p-значение
	Me (Q 1 ; Q 3)	Me (Q 1 ; Q 3)	Me (Q 1 ; Q 3)
Эванса	0,23 (0,22; 0,26)	0,27 (0,23; 0,29)	0,24 (0,24; 0,30)	0,004
Шлаттенберга	33,63 (23,13; 41,83)	21,97 (17,15; 27,98)	23,77 (17,07; 28,13)	< 0,001
Акимова	6,65 (6,16; 7,07)	5,55 (4,92; 6,36)	6,27 (5,12; 6,86)	< 0,001
ИПЗР	0,72 (0,67; 0,77)	0,80 (0,74; 0,83)	0,78 (0,74; 0,82)	< 0,001

■ отношение объемов ЦСЖ/ГМ и.Эванса и. Шлаттенберга            I и. Акимова и. Передних-задних рогов

Рисунок 1. Средние клинико-анамнестические показатели по группам течения РС

• Figure 1.    Mean clinical and historical indicators by MS phenotype

Рисунок 2. Медианные морфометрические показатели по группам РС

• Figure 2.    Median morphometric values by MS phenotype

Рисунок 3. Показатели МТА по группам пациентов

Figure 3. MTA scores by patient groups

Определена степень мезио-темпоральной атрофии, при этом учитывался как сам факт наличия атрофии, так и её наличие с одной или с двух сторон. Степень выраженности по шкале МТА оценивалась по шкале от 0 до 4, при этом лишь в одном наблюдении было получено значение больше 1, что делает нецелесообразным проведение статистических расчётов по данному параметру (проведенные расчёты в целом соответствовали результатам по определению её наличия или отсутствию).

Произведён корреляционный анализ наличия или отсутствия достоверно значимой взаимосвязи между клинико-анамнестическими и МР-морфометрическими показателями, который продемонстрировал неоднозначную картину. Достоверная корреляция Спирмена выявлена только для соотношения ЦСЖ/мозг в группе РРС: ρ = +0,27, p = 0,046 — слабая положительная связь, отражающая тенденцию к нарастанию атрофии по мере увеличения балла EDSS в данной группе. По остальным параметрам и группам значимых взаимосвязей с клиническим дефицитом (EDSS), возрастом или стажем заболевания в данной выборке не обнаружено. В группе ВПРС все коэффициенты ρ не превышали 0,25 по модулю, в группе ППРС ввиду малого n мощность анализа была явно недостаточной для выявления умеренных эффектов. Отсутствие значимых корреляций в большинстве подгрупп отражает известный «клинико-радиологический парадокс» при РС: одномоментный морфометрический «срез» не позволяет в полной мере уловить кумулятивный характер инвалидизации, зависящей от истории реализации обострений, качества проводимой терапии и индивидуальных компенсаторных резервов. Данные представлены в таблице 3 в виде коэффициентов ρ Спирмена с указанием p-значений.

Таблица 3. Данные корреляционного анализа между клинико-анамнестическими и МР-морфометрическими показателями

Table 3. Correlation analysis data between clinical and MR-morphometric parameters

Индекс                           EDSS                     Возраст               Стаж заболевания

РРС

Ликвор/мозг отношение	0,046	0,194	0,467
Индекс Эванса	0,074	0,440	0,274
Индекс Шлаттенберга	0,079	0,885	0,680
Индекс Акимова	0,175	0,809	0,454
ИПЗР	0,053	0,588	0,773

ВПРС

Ликвор/мозг отношение	0,143	0,783	0,457
Индекс Эванса	0,145	0,116	0,063
Индекс Шлаттенберга	0,093	0,188	0,177
Индекс Акимова	0,235	0,185	0,168
ИПЗР	0,095	0,336	0,311

ППРС

Ликвор / мозг отношение	0,824	0,819	0,215
Индекс Эванса	0,854	0,688	0,172
Индекс Шлаттенберга	0,432	0,125	0,467
Индекс Акимова	0,884	0,804	0,404
ИПЗР	0,595	0,619	0,263

Результаты настоящего исследования подтверждают диагностическую ценность полуавтоматической МР-морфометрии в стратификации форм рассеянного склероза и согласуются с рядом ключевых положений современной литературы. Наиболее информативным и воспроизводимым инструментом среди изученных показателей оказалось отношение объёма ЦСЖ к объёму мозга. Рост этого показателя с 0,11 (при РРС) до 0,25 (при ППРС) отражает глобальное «сокращение» мозгового вещества, про- грессирующее параллельно с нарастанием тяжести заболевания. Эта закономерность согласуется с данными Zivadinov и соавт. (2021), показавших, что объёмные методы оценки атрофии превосходят линейные по воспроизводимости и чувствительности к изменениям, хотя авторы и подчёркивают необходимость стандартизации протоколов сбора данных [8]. Важно, что в нашем исследовании статистически значимые различия по данному показателю выявлены между всеми тремя группами, за исключением пары РРС/ВПРС (p=0,033 против p<0,001 для остальных пар). Это соответствует гипотезе о том, что переход к прогрессирующим формам определяется не столько остротой воспалительного процесса, сколько накопленной нейродегенерацией, которая при ВПРС лишь умеренно отличается от таковой при РРС, по крайней мере, в относительно ранних стадиях прогрессирования. Наблюдаемая картина перекликается с концепцией PIRA (progression independent of relapse activity), согласно которой атрофические изменения нарастают непрерывно и относительно независимо от активности воспалительных обострений [5].

Особого внимания заслуживает индекс Шлат-тенберга. Несмотря на отсутствие прямой достоверной корреляции с EDSS (p=0,079 для РРС и p=0,093 для ВПРС), значения p близки к пороговым, что в совокупности с малым объёмом выборки даёт основание полагать: при увеличении числа наблюдений данный индекс может стать надёжным предиктором инвалидизации. Вместе с тем необходимо уточнение: снижение индекса Шлаттенберга, регистрируемое при переходе к прогрессирующим формам (с 33,63 при РРС до 21,97 при ВПРС), отражает уменьшение расстояния между медиальными стенками передних рогов боковых желудочков в области хвостатых ядер. Анатомически это соответствует атрофии хвостатых ядер, которые, утрачивая объём, перестают «раздвигать» стенки передних рогов - таким образом, снижение индекса является маркером подкорковой атрофии, а не уменьшения желудочковых пространств. Этот механизм принципиально отличается от интерпретации индексов Эванса и ИПЗР, в основе которых лежит дилатация желудочков. Данный нюанс требует чёткого отражения в методологическом разделе будущих работ. Что касается индекса Акимова, его поведение в настоящем исследовании оказалось неоднозначным: значение в группе ППРС (6,27) превысило таковое в группе ВПРС (5,55), что противоречит ожидаемой линейности нарастания атрофии. Вероятными объяснениями являются, во-первых, компенсаторная дилатация боковых желудочков при ВПРС, превышающая таковую при ППРС в данной конкретной выборке, а во-вторых, малочисленность группы ППРС (n=15), при которой выбросы способны существенно смещать медианные значения. Схожая неспецифичность индекса Акимова при РС описана в работе Storelli и соавт. (2023), где авторы указывают на его зависимость от формы желудочков, меняющейся при поражениях перивентрику-лярного белого вещества вне зависимости от степени общей атрофии [13].

Наблюдаемый дефицит достоверных корреляций в группе ППРС (n=15) обусловлен, прежде всего, недостаточной статистической мощностью: для непараметрических методов с двусторонней проверкой гипотезы и ожидаемым умеренным эффектом (r~0,4-0,5) необходимо не менее 25-30 наблюдений. Вместе с тем качественная картина в этой группе выражена наиболее ярко из всех трёх: МТА выявлялась в 40% случаев, медианное соотношение ЦСЖ/мозг составило 0,25 - наибольшее значение в когорте. Особенно примечательно, что при медианной длительности заболевания лишь 5 лет (против 17 лет при ВПРС) группа ППРС демонстрирует наибольшую выраженность нейродегенерации. Это обстоятельство свидетельствует о качественно иной биологии ППРС - заболевания, при котором прогрессирующая нейродегенерация носит первичный, а не вторичный по отношению к воспалению характер, и разворачивается с большей скоростью уже в первые годы болезни. Данный вывод согласуется с работой Ontaneda и согавт. (2017), в которой подчёркивается принципиальное отличие ППРС от ВПРС по механизмам патогенеза: при ППРС ведущую роль играет кортикальная микроглиальная активация и менингеальное воспаление, тогда как пе-ривентрикулярная воспалительная активность менее выражена [10]. Полученные нами данные косвенно подтверждают эту концепцию. В дальнейших исследованиях целесообразно объединение групп ВПРС и ППРС в единую категорию «прогрессирующих форм» (ПРРС) для повышения статистической мощности, что позволит верифицировать пороговые значения МР-морфометрических индексов в более широкой выборке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённое ретроспективное исследование демонстрирует диагностическую ценность полуавтоматической МР-морфометрии в дифференцировании форм рассеянного склероза в условиях реальной клинической практики. Применение доступных инструментов сегментации на стандартных Т1-взвешенных МРТ-сериях без привлечения специализированного исследовательского программного обеспечения позволяет получить воспроизводимые количественные параметры, значимо различающиеся между группами РРС, ВПРС и ППРС. Наиболее информативным и устойчивым маркером нейродегенерации является отношение объёма ЦСЖ к объёму мозга: его значения закономерно нарастают по мере утяжеления фенотипа заболевания, а пороговые значения, полученные в данной выборке (ЦСЖ/мозг > 0,20 - для ППРС, индекс Эванса > 0,26 -для ВПРС), могут служить ориентиром для предварительной радиологической стратификации в ситуациях клинической неопределённости. Вместе с тем авторы подчёркивают предварительный характер предложенных порогов ввиду ограниченного объёма группы ППРС (n=15) и необходимости их валидации на независимой проспективной когорте. Неоднозначное поведение индекса Акимова и ограниченная корреляция всех изученных параметров с баллом EDSS вне группы РРС указывают на многомерность нейродегенеративного процесса при РС и невозможность его адекватной оценки единственным линейным индексом. Оптимальным подходом представляется разработка интегрального МР-морфометрического индекса, объединяющего объёмные и планиметрические параметры с учётом их взаимодополняющих диагностических свойств. В перспективе подобный инструмент, реализованный как алгоритм поддержки принятия клинического решения, мог бы существенно расширить возможности неврологов и рентгенологов в регио- нальных центрах РС при динамическом наблюдении за пациентами и своевременном выявлении перехода к прогрессирующим формам заболевания.

• 1.    Отношение ЦСЖ/мозг > 0,20 с высокой вероятностью указывает на первично-прогрессирующий характер процесса.

• 2.    Индекс Эванса > 0,26 характерен для вторично-прогрессирующего течения.

Для повышения точности моделей в дальнейшем целесообразно объединение групп ВПРС и ППРС в общую категорию «прогрессирующих форм» для усиления статистической мощности исследования.

Таким образом, выявленные МР-морфометрические показатели могут выступать в качестве надёжных предикторов для определения варианта течения рассеянного склероза при сложностях клинической интерпретации.