Мультицентровое рандомизированное исследование пролонгированной антибиотикопрофилактики при цистэктомии в клиниках, работающих по протоколу раннего послеоперационного восстановления (ERAS)

В современной онкоурологии радикальная цистэктомия (РЦЭ) с разнообразными методами деривации мочи представляет собой лидирующий подход к лечению мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с высоким риском прогрессирования (МНИРМП), а также неметаста- тического мышечно-инвазивного рака (МИРМП) [1]. Этот метод лечения нередко ассоциируется со значительным числом периоперационных и отдаленных осложнений, среди которых лидирующее положение занимают инфекции мочевыводящих путей или хирургического доступа [2–5]. Одним из подходов к уменьшению данных осложнений может послужить применение протокола раннего послеоперационного восстановления (ERAS) [6–8]. Кроме того, для уменьшения риска инфекционных осложнений активно используется антибиотикопрофилактика [9,10].

Профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, входит в число ключевых направлений внутреннего контроля за качеством и безопасностью медицинской деятельности. Антибактериальная профилактика (АП) представляет собой одну из ведущих стратегий контроля антимикробной терапии в стационарных условиях, цель которой заключается в снижении риска развития послеоперационной или послепроцедурной локальной или системной инфекции за счет использования системных антибиотиков в периоперационном периоде. В соответствии с критериями оценки риска инфекционных осложнений на основе классификации Altemeier W.A. (1972), радикальная цистэктомия относится к категории плановых условно-чистых хирургических вмешательств (более двух баллов) и потому требует проведения антибактериальной профилактики [11].

В рамках современной концепции адекватной периоперационной АП, основанной на принципах доказательной медицины и клинических рекомендациях, необходимо ввести первую дозу антибиотика за 30–60 минут до начала операции. Временные рамки применения антибиотика ограничены 24 часами после завершения хирургического вмешательства [10]. Однако, в работе Атдуева В.А. и соавт. (2019) была продемонстрирована смена парадигмы РЦЭ на «высоко-контаминированную» операцию за счет доказательства высокого риска интраоперационного инфицирования брюшной полости в 3,4 раза с развитием пареза кишечника, инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде (p < 0,001) [11]. Полученные данные ставят под сомнение современный выбор антибактериальных препаратов (АБП), режим и продолжительность введения АБП только в течение 24 часов после РЦЭ. С учетом удручающей статистики развития инфекционных осложнений, которые достигаю 63% — поиск оптимального АБП препарата и продолжительности АП представляет собой практический интерес до сих пор.

Указанные выше факты подчеркивают необходимость проспективного исследования эффективности режимов АП при РЦЭ. Поэтому целью настоящего исследования является оценка риска развития инфекционных осложнений в период 30 дней после РЦЭ в хирургическом стационаре, работающем по протоколу ERAS при сравнении стандартного 24-часового режима АП в сравнении с 120-часовым (пролонгированный режим).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование является проспективным рандомизированным многоцентровым исследованием третьей фазы, оценивающим эффективность пролонгированной антибиотикопрофилактики (120 часов) в качестве меры снижения частоты развития инфекционных послеоперационных осложнений (инфекции мочевыводящих путей, инфекция области хирургического вмешательства, сепсис и т. п.) в период 30 дней после РЦЭ. Работа получила одобрение Локального этического комитета № 1/129 от 28.04.2022 года. Критерии включения и исключения опубликованы на сайте ClinicalTrials. gov (идентификатор NCT05392634) и подробно представлены в протоколе исследования [12].

Исследование MACS проходило в трех клинических центрах г. Санкт-Петербурга, работающих по протоколу ERAS, где в период с 30.05.2022 г. по 29.03.2024 г. были включены 92 пациента мужского (n = 84) и женского (n = 8) полов с морфологически подтвержденным диагнозом уротелиального рака МНИРМП (сT1NoMo) высокого риска прогрессирования без/после БЦЖ терапии, а также пациенты с подтвержденным МИРМП (сT2–4NxM0–1), которым планировалось выполнение РЦЭ. Стратификация пациентов осуществлена по факту проведения неоадъювантной терапии и варианту уродеривации мочи при планировании хирургического лечения (ортотопическая; гетеротопическая). Все пациенты, удовлетворяющие критериям включения и исключения, подписавшие информированное согласие, получили оперативное лечение с применением малоинвазивных технологий по основному онкологическому заболеванию в объеме радикальной цистэктомии с уродеривацией.

Рандомизация происходила 1:1 в две группы лечения до операции. Первая группа стандартной антибиотико-профилактики (АП), где назначение антибактериального препарата (АБП) выполнялось в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями и Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи [8,9]. В данной группе АБП (амоксициллин/клавулановая кислота 1,2 г или цефуроксим 1,5 г) вводился парентерально за 30 минут до разреза и общей продолжительностью профилактики не более 24 часов. При продолжительности операции более 4 часов или интраоперационной кровопотере более 1,5 литров выполнялось интраоперационное введение дополнительной дозы АБП. Длительность периоперационной АП в данной группе было не более 24 часов. Продление терапии в данной группе не допускалось. Во второй группе пролонгированной антибиотикопро-филактики в качестве АБП использовался АБП из группы карбопенемов (меропенем по 1 г каждые 8 часов) и длительность АП составляла 120 часов. Дополнительное назначение АБП разрешено было в случае возникновения осложнения, требовавшего антибактериальную терапию (рис. 1).

Первичными конечными точками исследования были частота развития инфекционных осложнений в период 30 дней после РЦЭ и время до их развития. Результаты представлены в предшествующих публикациях [13,14]. В качестве вторичной конечной точки исследована динамика биомаркеров системного воспалительного ответа и частота развития приобретенных карбапенемаз на фоне пролонгированной АП, которые представлены в настоящем анализе.

МУЛЬТИЦЕНТРОВОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ

ПРИ ЦИСТЭКТОМИИ В КЛИНИКАХ, РАБОТАЮЩИХ ПО ПРОТОКОЛУ РАННЕГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ (ERAS)

Включено на этап скрининга (n = 116)

Исключено (n = 38)

• •    Не соответствовали критериям включения (n = 28)

• •    Отказались от участия (n = 2)

• •    Другие причины (n = 8)

Группа стандартной антибиотикопрофилактики (n = 46)

• Получили НТ* (n = 29)

• Распределены (intent-to-treat)

– для гетеротопической

УД** (n = 40)

– для ортотопической

УД (n = 6)

Рандомизировано (n = 92)

Группа стандартной антибиотикопрофилактики (n = 46)

• •    Получили НТ* (n = 30)

• •    Распределены:

  – для гетеротопической

УД (n = 39)

– для ортотопической

УД (n = 7)

Выполнена

• гетеротопическая

УД (n = 33)

• ортотопическая УД (n = 6)

• нефростомия (n = 6)

Выполнена

• •    гетеротопическая

УД (n = 35)

• •    ортотопическая УД (n = 6)

• •    нефростомия (n = 5)

Проанализировано (n = 46)

Проанализировано (n = 46)

НТ — неоадъювантная терапия.

** УД — уродеривация мочи.

Рисунок 1. Дизайн исследования рандомизированного исследования (диаграмма CONSORT)

В качестве аналитических измерений выполнен посев мочи на наличие микроорганизмов (БП1) интраоперационно в стерильных условиях до разреза кожи. Второй забор биологического материала (БП2) выполнен после полного удаления мочеточниковых интубаторов/уретрального катетера (в случае ортотопической уродеривации). Третий анализ (БП3) выполнялся только в случае развития инфекционного осложнения. Результат расценивался, как позитивный при микробиологическом титре ≥10 ⁵ KOE/l. С целью определения устойчивости изолированной бактериальной колонии к антибиотикам группы карбапенемов был выполнен иммунохроматографический анализ (ИХА) методом экспресс-теста “NG-Test CARBA 5” (NG Biotech Z.A., Франция), который позволяет выявить карбапенемазы КРС, ОХА, VIM, IMP и NDM в бактериальной колонии из культуры, выделенной во время забора БП1–3 [15].

Для определения изменений системного иммуно-воспалительного ответа, который развивается после РЦЭ, выполнялся контроль показателей общего анализа крови в 1-е сутки после операции и на 14-е сутки пребывания в стационаре и уровень С-реактивного белка (мг/л) в 1, 3 и 9-е сутки. SII — cистемный индекс иммунного воспаления — в работе был определен, как количество тромбоцитов × (количество нейтрофилов/количество лимфоцитов)

Статистический анализ

Расчет статистической выборки осуществлен на основе литературной оценки частоты развития инфекционных осложнений в период 30–90 дней- 63% (RR1 = 0,63). Ожидаемое снижение риска развития осложнений в группе В составит 32% (RR2 = 0,32). Расчеты выполнены в электронном калькуляторе, где число пациентов, необходимое для включения в исследование, составляет 92 человека [16,17]. Статистическая ошибка первого типа составляет 5%, ошибка второго типа — 20%. Сбор данных из исследовательских центров, а также процесс рандомизации, выполнен при помощи аггрегатора REDCap 12.2.3 Vanderbilt University, США. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.0.5 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3).

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, точного критерия Фишера. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы были сбалансированы по полу, возрасту, ИМТ, проводимому предшествующему лекарственному лечению, наличию ранее установленных дренажей. В каждой группе более 65,0% пациентов получили неоадъювантную лекарственную терапию в случае выявленного МИРМП, при этом превалировало назначение цисплатин-содержащей схемы лекарственного лечения. В качестве второго стратификационного фактора использован был тип уродеривации, который планировался в момент подписания пациентом

согласия на оперативное лечение (intent-to-treat): в группе стандартной АП в большинстве случаев — 40 (87,0%) планировалась гетеротопическая уродеривация, у 6 (13,0%) пациентов ортотопическая; в группе пролонгированной АП наблюдались аналогичные показатели — гетеротопическая уродериваций запланирована была у 39 (84,8%) пациентов, ортотопическая в 7 случаях (15,2%). Группы были сбалансированы (точный критерий Фишера р = 1,0).

При оценке послеоперационных показателей (as treated) нам не удалось установить статистически значимых различий между выполненными вариантами уродеривации (p = 0,822, Хи-квадрат Пирсона) в зависимости от группы АП, несмотря на то что у 12 пациентов операция была завершена наложением нефростомического дренажа. Подробно базовая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Базовая характеристика включенных пациентов

Параметр		Стандартная АБ, n = 46	Пролонгированная АБ, n = 46	Р value
Пол мужской, abs, (%)		42 (91,3)	42 (91,3)	1,0
Возраст, М ± SD (95% CI), лет		63,4 ± 8,8 (60,8–66,0)	66,7 ± 8,3 (64,2–69,2)	0,067
BMI, Me (Q1–Q3)		26,9 (24,2–30,0)	26,2 ± (24,0–29,2)	0,475
ECOG статус, abs, (%) — 0 — 1		40 (87,0) 6 (13,0)	40 (87,0) 6 (13,0)	1,0
Наличие дренажей 1 , abs, (%)		7 (41,2)	10 (58,8)	0,592
Неоадъювантная терапия 2 , abs, (%) —    GC, abs, (%) —    MVAC, abs, (%) —    Иммунотерапия abs, (%)		30 (65,2) 26 (56,5) 2 (4,3) 2 (4,3)	30 (65,2) 28 (60,9) 0 (0,0) 2 (4,3)	1,0 0,672 0,495 1,0
Уродеривация (intent-to-treat) — гетеротопическая, abs, (%) — ототопическая, abs, (%)		40 (87,0) 6 (13,0)	39 (84,8) 7 (15,2)	1,0
Уродеривация (as-treated) — гетеротопическая, abs, (%) — ототопическая, abs, (%) Нефростомия, abs, (%)		33 (71,7) 6 (13,0) 7 (15,2)	35 (76,1) 6 (13,0) 5 (10,9)	0,822
Лапароскопический доступ, abs, (%)		44 (95,7)	43 (93,5)	1,0
Дополнительное дренирование брюшной полости после РЦЭ, abs, (%)		11 (23,9)	13 (28,3)	0,635
Удаление мочеточниковых стентов, Me (Q1–Q3), дней		9,0 (7,0–11,0)	10,0 (8,0–12,0)	0,162
Удаление уретрального катетера 3 , М ± SD (95% CI), дней		21,8 ± 12,7 (6,1–37,6)	20,2 ± 8,0 (10,4–30,0)	0,817
Дополнительное назначения антибактериальной терапии, abs. (%)		22 (47,8)	8 (17,4)	0,002
Продолжительность госпитализации Me (Q1–Q3), дней		19,0 (13,0–22,0)	17,0 (14,0–21,8)	0,398
30-дневная летальность, аbs. (%)		2 (4,3)	1 (2,2)	1,0
Маркерный анализ
ИВИ 1 сутки, Me (Q1–Q3)		531,05 (292,25–1311,97)	557,50 (295,73 –1115,53)	0,791
ИВИ 14 сутки, Me (Q1–Q3)		1139,40 (865,80–1637,88)	983,10 (608,12–1596,03)	0,219
СРБ 1 сутки, Me (Q1-Q3), мг/мл		89,60 (74,58–119,30)	54,05 (39,60–99,11)	0,020
СРБ 3 сутки, Me (Q1–Q3), мг/мл		172,25 (136,44–278,68)	143,74 (97,75–219,47)	0,067
СРБ 9 сутки, Me (Q1–Q3), мг/мл		60,05 (34,65–77,36)	47,31 (18,01–103,55)	0,352
БП1 4 (есть рост), abs. (%)		16 (34,8)	18 (39,1)	0,666
БП2 (есть рост), abs. (%)		22 (47,8)	14 (30,4)	0,087
БП3 (есть рост), abs. (%)		11 (23,9)	4 (8,7)	0,088
Карбапенемазы в БП1, abs. (%)		1 (2.2)	1 (2.2)	0,111
Карбапенемазы в БП2–3, abs. (%)		6 (13.0)	1 (2.2)
Тип карбапенемазы	OXA 48, NDM	7 (15,2)	1 (2,2)	0,050
	VIM, NDM	0 (0.0)	1 (2,2)

МУЛЬТИЦЕНТРОВОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ

ПРИ ЦИСТЭКТОМИИ В КЛИНИКАХ, РАБОТАЮЩИХ ПО ПРОТОКОЛУ РАННЕГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ (ERAS)

Маркерный анализ показателей системного воспаления не выявил значимых различий в динамике уровня системного ИВИ на 1-е и 14-е сутки после операции (р = 0,791 и р = 0,219, соответственно). Показатели представлены в таблице 1. При анализе уровня СРБ на 1-е, 3-е и 9-е сутки после РЦЭ во всех случаях отмечено значимое отклонение от верхней границы нормы (> 5 мг/л). При этом отмечено повышение СРБ до 100,57 (73,99–132,25) г / л с первых суток у категории пациентов, у которых впоследствии развивались любые осложнения (p < 0,001). В то же время, в группе пролонгированной АП подъем уровня СРБ на 1-е сутки был менее выраженным: 54,05 мг/л против 89,6 мг/л (р = 0,020), однако на 3–9 сутки значимой разницы между группами установить не удалось.

Вероятность развития любого инфекционного осложнения после РЦЭ в зависимости от уровня СРБ была оценена с помощью ROC-анализа (рис. 2,3). На 1-е сутки после РЦЭ площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,75 ± 0,05 (95% ДИ: 0,65–0,86; p < 0,001), что указывает на умеренную точность модели. Чувствительность и специфичность модели составили 62,5% и 78,9% соответственно, а пороговое значение уровня СРБ в точке cut-off, соответствующее наивысшему индексу Юдена, было равно 89,60 мг/л. Оценка СРБ на 3-и сутки также продемонстрировала статистически значимую модель (AUC0,72 ± 0,06; 95% ДИ: 0,61–0,83; p < 0,001). Чувствительность и специфичность составили 77,5% и 63,2%, а пороговое значение СРБ в точке cut-off достигло 148,80 мг/л. Модель, построенная на основе данных СРБ, взятых на 9-е сутки, была статистически не значима.

При ИХА экспресс-тестом “NG-Test Carba 5» не выявлено значимого повышения штамм-продуцентов карбо-пенемаз при проведении пролонгированной АП (р = 0,111). Однако, было выявлено несколько особенностей. Во-первых, карбапенемазы в 3,95 раза реже встречались в группе пролонгированной АП, где в качестве АБП использовался меропенем, чем в стандартной группе: 15,2% (7/46 случаев) против 4,3% (2/46 случаев). Во-вторых, при регрессионном анализе установлена значимая зависимость между выявлением любой карбапенемазы и развитием события, представляющего клинический интерес (раневая инфекция, пиелонефрит, сепсис) в послеоперационном периоде: ОР 2,73 (1,14–5,62 р = 0,024.) В-третьих, чаще выявлялись карбапенемазы В и D классов (8,7%) — OXA 48, NDM, которые значимо были ассоциированы с риском развития инфекционных осложнений независимо от варианта АП: ОР 2,75 (1,15–6,58, p = 0,023).

ОБСУЖДЕНИЕ

Радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечника сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений в ранний послеоперационный период. Согласно данным крупнейшего наблюдательного эпидемиологического исследования Hemelrijck M. et al., включающего анализ 7608 операций, частота развития инфекции мочевых путей составляет 90,4 на 1000 человеко-лет, что характеризует РЦЭ как операцию высокого риска [16]. В другом исследовании, проведенном Clifford T.G. в 2018 году, из 1133 выполненных операций в объеме цистэктомии у 123 пациентов была выявлена инфекция мочевыводящих путей, и у 25 (20,3%) из них она была диагностирована на стадии уросепсиса [17]. В недавней работе Pellegrino F. (2024), при стандартизации методологии сбора данных о послеоперационных осложнениях при роботизированной РЦЭ, частота осложнений показала еще более высокий уровень — 225 пациентов из 246 операций (91,0%). Наиболее распространенными осложнениями были инфекционные (72,0%) и связанные с мочевыводя-

Рисунок 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений СРБ в 1-е сутки после радикальной цистэктомии (пороговое значение СРБ 89,600 мг/л, чувствительность 62,5% и специфичность 78,9%)

Рисунок 3. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений СРБ на 3-и сутки после радикальной цистэктомии (пороговое значение СРБ 148,8 мг/л, чувствительность 77,5% и специфичность 63,2 %)

щими путями (35,0%), причем половина из них возникала в первые 10 дней после операции [18].

Ключевым методом профилактики послеоперационных осложнений при РЦЭ, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, является применение мультимодальной программы ранней реабилитации (протокол ERAS), которая может улучшить состояние здоровья пациента перед операцией и снизить частоту послеоперационных осложнений [19]. Однако, доказательная база по этому вопросу ограничена из-за небольшого количества рандомизированных контролируемых исследований. В России в рамках первого многоцентрового исследования по анализу эффективности протокола ERAS при цистэктомии (всего выполнено 134 операции) было установлено, что несмотря на различия в применении пунктов протокола ERAS между клиниками, результаты по осложнениям, летальности и времени пребывания в стационаре были сопоставимы. Результаты факторного анализа показали, что отсутствие стандартизированной антибактериальной профилактики (ОР 0,44, p = 0,015), наличие ишемической болезни сердца в анамнезе (ОР 1,47, p = 0,025) и возраст пациентов старше 75 лет (ОР 2,66, p = 0,053) являются основными предикторами увеличения частоты осложнений в 90-дневном послеоперационном периоде [6]. Эти данные подчеркивают необходимость проведения проспективных исследований эффективности режимов антибактериальной профилактики при радикальной цистэктомии, в том числе в клиниках, работающих по протоколу ERAS.

В настоящее время при поддержке Фонда научных исследований в онкологии и Российского общества клинической онкологии проведено проспективное рандомизированное исследование (NCT05392634) по оценке риска развития инфекционных осложнений в течение 30 дней после РЦЭ в хирургическом стационаре, работающем по протоколу ERAS, с учетом сравнения стандартного и пролонгированного режимов антибиотикопрофилактики [12]. В исследовании MACS установлено, что в течение 30 дней после операции осложнения возникли у 45 пациентов (48,9%). Из ниху 11 пациентов (12,0%) была выявлена инфекция мочевыводящих путей, а в 6 случаях (6,5%) — раневая инфекция. При этом риск развития любого нежелательного события оказался на 45,0% ниже в группе пролонгированного режима (ОР = 0,55; 95% ДИ 0,35–0,87; p = 0,005). Количество осложнений, представляющих клинический интерес, также было выше в группе стандартной АП по сравнению с пролонгированным режимом: 47,8% (22 из 46) против 17,4% (8 из 46) соответственно (p = 0,002). При анализе влияния режима АПФ на частоту инфекций мочевых путей выявлено значительное преимущество пролонгированного режима (ОР = 0,10; 95% ДИ 0,01–0,75; p = 0,012), что подтвердило гипотезу исследования [14].

В данной работе представлен детальный анализ вторичных конечных точек, обусловленный значительным интересом медицинского сообщества к использованию карбапенемов в качестве препарата для антибиотико-профилактики. Проблема устойчивости микроорганизмов к карбапенемам является одной из наиболее актуальных в здравоохранении. Основной механизм резистентности грамотрицательных патогенов к этим антибиотикам — это продукция карбапенемаз. Гены, ответственные за синтез карбапенемаз, часто распространяются между микроорганизмами через плазмиды, что способствует быстрому появлению фенотипа множественной лекарственной устойчивости [20]. Одновременно отмечается необходимость пересмотра классификации ряда хирургических вмешательств (в том числе радикальная цистэктомия) с «условно контаминированных» на «высоко-контаминированные» ввиду доказанной связи между интраоперационным инфицированием брюшной полости и развитием инфекционных осложнений, таких как парез кишечника, инфекции области хирургического вмешательства. Современные исследования показали, что карбапенемы позволяют преодолеть проблемы неадекватности антибиотикотерапии, особенно в контексте выбора и длительности применения антибактериальных препаратов [11,21].

Говоря об устойчивости к карбапенемам, важно отметить, что она опосредована несколькими механизмами. К ним относятся потеря поринов внешней мембраны, что снижает проницаемость клетки для антибиотиков, а также активный вывод антибактериальных препаратов из бактериальной клетки с помощью эффлюксных насосов. Однако наиболее распространённым механизмом является продукция карбапенемаз — ферментов, разрушающих карбапенемы и тем самым нейтрализующих их действие. Этот механизм является основным фактором развития устойчивости к карбапенемам среди грамотрицательных бактерий [22].

Согласно классификации Амблера, сериновые карба-пенемазы включают классы A, C и D, а цинк-зависимые — класс B. Наиболее распространены карбапенемазы классов B (IMP-, VIM- и NDM-типы), класса A (KPC-тип) и класса D (OXA-тип) [23]. Распространенность карбапенемазо-продуцирующих штаммов в стационарах России составляет около 9,9% среди всех протестированных изолятов Enterobacterales. В большинстве случаев (около 7,7%) это сериновые карбапенемазы типа OXA-48, а 1,9% приходится на металло-бета-лактамазы типа NDM [24]. Кроме того, отмечаются региональные различия: в Санкт-Петербурге преобладают штаммы K. pneumoniae с геном NDM-бета-лактамазы, тогда как в Екатеринбурге более половины штаммов продуцируют OXA-48. В Москве наиболее часто встречаются штаммы с беталактамазой OXA-48 [20,24].

В данной работе при иммунохроматографическом анализе было выявлено 9 случаев (9,8%) наличия карбапене-маз. У 2 пациентов (2,2%) карбапенемазы были обнаружены при заборе первой бактериологической пробы в момент операции, а остальные 7 случаев — в БП2–3 после проведённого хирургического лечения. Чаще всего выявлялись карбапенемазы классов В и D, такие как OXA-48 и NDM, которые были зарегистрированы в 8 случаях (8,7%). Наличие этих ферментов было значимо связано с повышенным риском развития инфекционных осложнений, независимо от варианта антибиотикопрофилактики (ОР 2,75; 95% ДИ: 1,15–6,58; p = 0,023). Все случаи выявленных карба-

МУЛЬТИЦЕНТРОВОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ

ПРИ ЦИСТЭКТОМИИ В КЛИНИКАХ, РАБОТАЮЩИХ ПО ПРОТОКОЛУ РАННЕГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ (ERAS)

пенемаз были ассоциированы с ростом таких микроорганизмов, как E. coli, E. faecalis, E. faecium и K. pneumoniae, что также соответствует результатам других аналогичных исследований. Кроме того, в работе не было отмечено увеличения частоты выявления карбапенемаз в группе пролонгированной АП: было зафиксировано всего 2 случая против 7 в группе стандартной профилактики (p = 0,050). Эти данные косвенно свидетельствуют в пользу пролонгированной АП, что она не приводит к повышению риска развития антибиотикорезистентности.

При оценке изменений системного иммуно-воспалительного ответа удалось выявить разницу между группами АП только по степени интенсивности подъема уровня СРБ в 1-е сутки котрая составила 35,55 мг/мл (р = 0,020) и разницу между при уровне СРБ на 3-и сутки 28,51 мг/мл (р = 0,067). Дополнительно в исследовании была проанализирована вероятность возникновения любого из инфекционных осложнений после РЦЭ на основе уровня СРБ в ранний послеоперационный период на основе ROC-анализа. Уровень СРБ на 1-е и 3-и сутки после РЦЭ является важным предиктором риска развития инфекционных осложнений, что подчеркивает необходимость его мониторинга в раннем постоперационном периоде. В то время, как данные, полученные на 9-е сутки, не показали статистической значимости, что может свидетельствовать о снижении прогностической ценности уровня СРБ на поздних этапах послеоперационного периода.

В аналогичных работах также была подчеркнута роль СРБ в качестве важного предиктора для выявления инфекционных осложнений после больших хирургических операций, включая РЦЭ. Исследования показывают, что динамика уровня СРБ может помочь в ранней диагностике послеоперационных осложнений, таких как инфекции или несостоятельность анастомоза, особенно в первые 3–7 дней после операции. Например, в двух смежных хирургических работах установлено, что уровни СРБ именно на 3-и сутки после операции могут с высокой точ- ностью предсказать развитие инфекционных осложнений, что делает его полезным инструментом для клинического мониторинга и принятия решений о дальнейшей диагностике или лечении [25,26]. В работе Straatman J. и соавт. (2015) было выявлено два критически важных пороговых значения СРБ для прогнозирования серьезных послеоперационных осложнений, таких как перитонит и сепсис. Уровень СРБ ниже 75 мг/л имел отрицательную прогностическую ценность 97,2%, что позволяло безопасно выписать пациента. Однако при уровне СРБ 215 мг/л вероятность осложнений возрастала до 20%, и пациентам рекомендовалось срочное проведение дополнительной КТ-визуализации для исключения или подтверждения осложнений [27]. Таким образом, использование СРБ как предиктивного маркера в клинической практике значительно улучшает возможности ранней диагностики инфекционных осложнений и оптимизирует лечение пациентов после хирургических вмешательств.

ВЫВОДЫ

Данное проспективное рандомизированное исследование является позитивной работой, подчеркивающей потенциальные преимущества пролонгированного режима антибиотикопрофилактики для снижения 30-дневных послеоперационных осложнений после радикальной цистэктомии. При оценке вторичных конечных точек, нам удалось установить менее интенсивный подъем С-реактивного белка в группе пролонгированной анти-биотикопрофилактики, а также продемонстрировать предиктивное значение уровня белка при выявлении осложнений. Важно отметить, что данный режим не увеличивал частоту антибиотикорезистентности, несмотря на выявление карбапенемаз, что делает его перспективным для обновления протоколов антибиотикопрофилак-тики в онкохирургии.