Мультимодальное лечение двусторонних опухолей почек как способ улучшения онкологических и функциональных результатов: клинический случай и обзор литературы

Двусторонние опухоли почек могут выявляться как одномоментно (синхронный рак), так и на протяжении различного периода времени и после лечения первичной опухоли (метахронный рак). Обычно метахронными называют опухоли, которые выявляют минимум через 6 месяцев после начала лечения первичной опухоли. Опухоли, которые были обнаружены до этого времени, рассматриваются как синхронные поражения, которые могут в ряде случаев не выявляться при первичном обследовании в связи с малым размером. Помимо синхронных и метахронных поражений возможно развитие множественных опухолей в одной и той же почке, что носит название мультифокального поражения или мультифокальных опухолей. Эти 3 варианта заболевания характеризуются разными факторами риска, тактикой лечения и прогнозом.

Мы представляем описание клинического случая метахронного почечно-клеточного рака (ПКР), осложненного ипсилатеральным рецидивом. У больного были использованы как малоинвазивные, так и открытые хирургические процедуры. В итоге пациенту была проведена двусторонняя криотерапия почек и односторонняя резекция почки.

Клинический случай

Мужчина, 76 лет, в анамнезе имел двухсторонние простые кисты почек и рак предстательной железы. Для лечения рака предстательной железы в возрасте 58 лет больному была проведена дистанционная лучевая терапия с последующей паллиативной криотерапией предстательной железы в связи с местным рецидивом. На момент обследования уровень простат-специфического антигена (ПСА) был стабильным и составлял 2,0 нг/мл.

Больной обратился к врачу в возрасте 64 лет с жалобами на боли в правой поясничной области. При компьютерной томографии (КТ) в нижнем полюсе правой почки было выявлено объемное образование, накапливающее контраст, без признаков метастатического поражения. Через месяц была выполнена открытая резекция правой почки. По данным гистологического исследования верифицирован папиллярный ПКР низкой степени злокачественности размерами 3 см с отсутствием признаков инвазии в краях резекции. Контрольное наблюдение с выполнением КТ и лабораторных обследований проводилось каждые 6 месяцев. Через 5 лет после резекции почки при КТ были выявлены объемные образования, подозрительные на злокачественные: в левой почке диаметром 1,9 см и в правой почке диаметром 2,1 см. Новообразование в правой почке находилось в отдалении от зоны частичной нефрэктомии. Эти данные были подтверждены при магниторезонансной томографии (МРТ).

Больному была выполнена лапароскопическая криоаблация поражения почки слева с предварительной биопсией, при которой был выявлен папиллярный ПКР низкой степени злокачественности. Через 3 месяца была проведена открытая криоаблация образования правой почки, при этом при биопсии также выявлен папиллярный ПКР низкой степени злокачественности. После обеих процедур послеоперационный период протекал гладко, при этом значения сывороточного креатинина после операции составили 1,3 мг/дл. В течение последующих 5 лет наблюдения после операции больной продолжал проходить контрольные обследования, при этом признаков рецидива выявлено не было. Уровень сывороточного креатинина у пациента остается стабильным на уровне 1,3 мг/дл.

Обсуждение

По данным литературы заболеваемость двусторонним ПКР составляет от 2% до 12,9% (Booth 2008; Grimaldi 1998; Lowrange 2009; Marshall; Henriksson 1992). Данные по заболеваемости зависят от длительности наблюдения, от учета как синхронных, так и метахронных поражений, от включения больных с генетическими синдромами. В одной серии наблюдений, по данным которой заболеваемость метахронным ПКР у пациентов, наблюдаемых в течение срока до 21 года, составила 12,9%, диагноз метахронного рецидива основывался на результатах КТ (Henriks-son 1992).

Двусторонние поражения могут развиваться одновременно (синхронный ПКР) или отсрочено (метахронный ПКР). По данным большинства исследований опухолевые поражения, выявленные в течение 6 месяцев после начала лечения первичной опухоли, рассматриваются как синхронные, так как они могли быть слишком маленького размера, что не позволяло их выявить в момент операции. Синхронные и метахронные поражения отличаются по своим клиническим характеристикам и прогнозу. Опухоли, характеризующиеся множественными ипсилатеральными поражениями, называют мультифокальными. Они также имеют некоторые особенности с точки зрения прогноза.

Частота развития мультифокальных поражений почек может быть выше, чем можно предположить на основании рентгенологических исследований. Результаты патологоанатомического исследования, проведенного Wunderlich, показали, что частота доброкачественных и злокачественных мультифокальных поражений составляет 13,85% (Wunderlich 1999). Среди этих пациентов с мультифокальными поражениями почек у 12% образования были ипсилатеральными, у 88% - билатеральными. Факторы риска мультифокального поражения включали папиллярный гистологический тип, ранние стадии и низкую степень злокачественности.

Cheville и соавт. (2003) выявили большую частоту папиллярного ПКР (11%) у пациентов с мультифокальными поражениями по сравнению с другими гистологическими подтипами. Аналогичные наблюдения были сделаны Blute и соавт. (2003) у больных, которые подвергались лечению по поводу двусторонних опухолей почки. Blute (2003) и Hafercamp (2009) показали, что мультифокальные поражения более часто встречаются у больных с двусторонними опухолями почек по сравнению с больными с односторон- ним поражением. В серии случаев, описанных Hafercamp (2010), мультифокальные поражения были выявлены у 26% пациентов с двусторонним ПКР по сравнению только с 6% больных с односторонней опухолью. Различий в частоте местного рецидива при сравнении пациентов с унифокальными и мультифокальными опухолями выявлено не было. Klatte и соавт. (2007) в многоцентровом исследовании также обратили внимание на то, что мультифокальность не влияет на выживаемость больных.

DiMarco и соавт. (2004) провели анализ крупной серии пациентов с мультифокальными и солитарными опухолями. Аналогично данным других авторов, частота мультифокальных поражений была выше при папиллярном ПКР (10,9%) по сравнению со светлоклеточным ПКР (2%) и хромофобным ПКР (1,9%). Мультифокальность не была связана с крупным размером опухоли, стадией или степенью злокачественности. При анализе авторы выявили некоторую взаимосвязь между светлоклеточным гистологическим типом, мультифокальностью и рецидивом в контралатеральной почке, хотя статистически значимого уровня эти результаты не достигли. У пациентов с мультифокальным светлоклеточным ПКР частота рецидивов в контралатеральную почку составляла 6,1% по сравнению с 2,3% у больных с односторонним солитарным светлоклеточным ПКР. Эта тенденция не была выявлена для других гистологических подтипов. Наличие мультифокальных поражений не увеличивает частоту летальных исходов при ПКР.

Лечение мультифокальных опухолей может представлять значительную проблему, особенно с учетом знаний о том, что мультифокальное поражение может быть связано с риском контралатерального ПКР в будущем. В некоторых случаях мультифокальные опухоли могут остаться не обнаруженными до плановой органосберегающей операции (ОСО). Blute и соавт. (2003) провели ретроспективный анализ в когорте больных, которые получали лечение по поводу спорадических множественных ипсилатеральных опухолей. Различий в исходах между больными, которым была проведена ОСО или радикальная нефрэктомия (РН) выявлено не было, хотя число пациентов, включенных в исследование, было относительно небольшим. У неожиданно большого числа больных с мультифокальным заболеванием в последующем развились контралатеральные поражения, в связи с чем, авторы сделали заключение о пятикратном увеличении риска контралатерального рецидива у больных с мультифокальным поражением по сравнению с больными с солитарными односторонними опухолями почек. При первичной злокачественной опухоли сателлитные поражения могут обладать такими же характеристиками или отличаться по свойствам от первичной опухоли. Среди пациентов, которым в этих сериях была проведена РН, только у 23% была обнаружена одна злокачественная опухоль. Авторы рекомендуют использовать метод замороженных средств для определения гистологического строения опухоли и советуют не отказываться от ОСО у больных с множественными ипсилатеральными опухолями почек.

Синхронные двусторонние поражения могут обнаруживаться у 2-4% больных с объемным образованием в почке (Blute 2003; Booth 2008; Grimaldi 1998; Lowrance 2009). Гистологический тип опухоли может быть различным у одного и того же пациента. Blute и соавт.(2000) провели анализ пациентов с двусторонними синхронными опухолями и выявили двусторонний ПКР у 76%, односторонний ПКР и контралатеральное доброкачественное образование у 15% и двухстороннее доброкачественное поражение у 10%. Прогноз у этих больных был значимо не хуже, чем у пациентов с одиночными односторонними опухолями. Klatte и соавт. (2007) провели сравнение исходов заболевания у больных с синхронными поражениями и у больных с единственной односторонней опухолью. У пациентов с синхронными поражениями была выявлена более высокая частота папиллярного ПКР и чаще выявлялись мультифокальные поражения почек, однако, выживаемость, связанная со злокачественным новообразованием, и медиана длительности наблюдения, которая составила 3,7 лет, были сравнимыми в обеих группах. В аналогичном исследовании Patel (2003) выявлены сходные данные по частоте безрецидивной выживаемости у пациентов с односторонними и синхронными двусторонними опухолями почек.

Заболеваемость метахронными опухолями почек по данным литературы составляет от 0,4 до 1,5% (Grimaldi 1998; Rabbani 2002; Klatte 2007; Bani-Hani 2005). Риск развития метахронной опухоли у пациентов, которые уже получали лечение по поводу ПКР, в 10 раз выше, чем в общей популяции (Klatte 2007). Как уже упоминалось ранее, риск развития метахронной контралатеральной опухоли выше у пациентов с фокальными поражениями. На риск рецидива с метахронным поражениями также влияют некоторые другие факторы. В одном исследовании была выявлена более высокая заболеваемость метахронным ПКР в течение первых 5 лет по- сле установления диагноза первичной опухоли у чернокожих мужчин (Rabbani 2002). Эти результаты не были подтверждены в других исследованиях. Bani-Hani (2005) обнаружили зависимость между выявлением опухоли в краях резекции и мультифокальными поражениями с более высоким риском рецидива с контралатеральным поражением у больных со светлоклеточным ПКР. У пациентов с папиллярным ПКР степень ядерного полиморфизма коррелирует с риском рецидива с метахронным поражением. Эти результаты необходимо интерпретировать с осторожностью, так как число пациентов каждой группы было относительно небольшим.

При сравнении больных метахронным ПКР и больных с солитарным односторонним ПКР был выявлен ряд различий (Klatte 2007). Больные метахронным ПКР были более молодого возраста на момент установления диагноза первичной опухоли, вторая опухоль у них диагностировалась в более старшем возрасте, а также наблюдалась большая вероятность мультифокального поражения, как для первой, так и для второй опухоли. У этих пациентов также чаще выявлялась болезнь фон Хиппель- Линдау (VHL) и отягощенный семейный анамнез по ПКР. Период времени между обнаружением первичной опухоли и рецидива с метахронным поражением колебался в широких пределах от 5,2 до 10,3 лет (Bani-Hani 2005; Grimaldi 1998; Boorjian 2008; Patel 2003). Лучший долгосрочный прогноз может ассоциироваться с более длительной первичной безрецидивной выживаемостью. По данным одного исследования, у больных с первичным безрецидивным интервалом более 30 месяцев были выявлены лучшие исходы по сравнению с больными с более короткой безрецидивной выживаемостью. Аналогичным образом, Boorjian и соавт. выявили тесную взаимосвязь между без-рецидивной выживаемостью и риском смерти от ПКР. Роль наблюдения у больных с ПКР в анамнезе нельзя переоценить. Rabbani и соавт. (2002) свидетельствуют о том, что частота возникновения рецидива с метахронными поражениями остается стабильной на протяжении долгого времени, поэтому, скрининг, включающий обследование контралатеральной почки, должен быть продолжен.

Клинические характеристики у пациентов с синхронными и метахронными опухолями почек отличаются. Анализируя крупную серию пациентов с двусторонними опухолями почек, Boorjian и соавт. (2008) показали, что при первом обращении больные метахронными опухолями – это часто более молодые пациенты по сравнению с больными с синхронными опухолями почек. При патологоанатомическом исследовании для метахронных опухолей конкордантность выявляется в 87,7% по сравнению с 69,2% у больных с синхронными опухолями почек. При этом синхронные опухоли часто представляют собой папиллярный ПКР, а метахронные опухоли часто представлены светлоклеточным ПКР. Как общая выживаемость, так и опухоль-специфическая выживаемость в обеих группах были сравнимыми. Затем авторы сравнили пациентов с метахронными и синхронными опухолями, и пациентов с односторонним ПКР и солитарными отдаленными метастатическими поражениями. У больных с синхронным и метахронным ПКР была выявлена лучшая выживаемость по сравнению с популяцией пациентов с метастазами. Patel и соавт. (2003) провели сравнение пациентов с синхронными и метахронными опухолями почек и пациентов с односторонними опухолями почек. Авторы показали, что выживаемость без прогрессирования во всех трех группах является сравнимой. На основании этих исследований можно сделать вывод о том, что, хотя по некоторым характеристикам, больные с синхронными и метахронными опухолями могут различаться, клинические исходы между этими группами пациентов, а также по сравнению с больными с солитарными односторонними опухолями почек, значительно не отличаются.

Хирургическое лечение двусторонних опухолей почек необходимо рассматривать только в контексте сохранения функции почек. В течение последнего десятилетия важная роль ОСО стала еще более очевидной с учетом результатов исследований, изучавших исходы у пациентов, которым проводилась РН и ОСО. Lau и соавт. (2000) провели оценку среди больных с одиночным односторонним ПКР и нормальной контралатеральной почкой. Частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) была статистически значимо выше в группе РН (22,4%) по сравнению с группой ОСО (11,6%) через 10 лет наблюдения. Частота развития протеинурии была выше в группе РН. Аналогичным образом Huang и соавт. (2006) провели оценку среди пациентов с нормальными уровнями сывороточного креатинина до операции и двумя почками без видимых функциональных нарушений, которым выполнялась либо частичная нефрэктомия (ЧН), либо РН по поводу единственной опухоли почки. 26% из этих больных уже страдали хроническими заболеваниями почек. После операции частота пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не снижалась менее 60

мл/мин, составила 80% после ЧН и 35% после РН. Радикальная нефрэктомия была независимым фактором риска установления СКФ < 60 мл/ч. Результаты этих исследований подчеркивают важность ОСО в случае, когда есть возможность их выполнения, с точки зрения сведения к минимуму риска развития почечной недостаточности и связанных с ней последствий.

Результаты ОСО, включая криоаблацию почки, частичную нефрэктомию и радиочастотную аблацию, детально обсуждаются в литературе. Возможно, ЧН является наиболее зарекомендовавшим себя вариантом ОСО. Fergany (2000) обсуждает результаты 10-летнего наблюдения 107 пациентов, у 90% из которых были абсолютные показания к ЧН, и делают заключение о том, что ЧН является эффективным вариантом лечения. Как криотерапия почек, так и радиочастотная аблация характеризуются допустимыми среднесрочными и долгосрочными онкологическими результатами, хотя детальная дискуссия результатов этих операций выходит за рамки настоящего обзора (Berger 2009; Raman 2009).

Выбор варианта хирургического лечения пациентов с односторонними или двухсторонними опухолевыми поражениями зависит от ряда факторов, включая возраст пациента и сопутствующие заболевания, ожидаемую продолжительность жизни, исходную функцию почек, характеристики опухоли, наличие семейных синдромов, ассоциированных с ПКР, а также наличие абсолютных показаний к ОСО. Отдельную проблему представляют пациенты с синхронными двусторонними опухолевыми поражениями почек. При их лечении могут использоваться комбинированные методики, которые можно проводить как в один этап, так и при поэтапных операциях. Booth (2008) описал хирургическое лечение 43 больных с ненаследственными синхронными опухолями почек. У большинства больных (82%) было проведено поэтапное хирургическое лечение. У 53% больных удалось выполнить двухсторонние ОСО, при этом почти в половине случаев вмешательства проводились лапароскопическим методом. Lowrance и соавт. (2009) описал серию пациентов с синхронными двусторонними поражениями, которые проходили лечение в Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Авторы обратили внимание на тенденцию к расширению использования ОСО в течение периода исследования в их учреждении. В этом учреждении протокол лечения подразумевал первую операцию на более крупной или более сложной опухоли с последующей отсроченной процедурой по поводу второй опухоли. В отличие от этих двух сообщений, Pahernik и соавт. (2007)описывают подход, подразумевающий первую операцию на «более простой» опухоли в серии из 57 больных. Среди этих пациентов у 45% была проведена двухсторонняя ОСО, а почти у 50% была выполнена РН и ОСО. Авторы отметили статистически достоверные различия в уровнях сывороточного креатинина после операции, при этом у пациентов после двусторонней ОСО были выявлены более низкие уровни сывороточного креатинина по сравнению с пациентами, у которых одновременно проводилась ОСО и РН.

При выборе хирургического лечения метахронных опухолей почек необходимо также учитывать и некоторые другие факторы. Большое значение имеет оценка состояние контралатеральной почки. Если для лечения первичной опухоли была использована РН, выполнение РН по поводу метахронного рецидива у такого пациента лишит его второй почки и сделает полностью зависимым от гемодиализа. По возможности вопрос о проведении ОСО следует рассмотреть у пациентов с единственной почкой. В условиях единственной почки описано использование как частичной нефрэктомии, так и криоаблации (Brandina 2005; Desai 2005).

В описанном нами случае пациенту была выполнена ЧН по поводу первичной опухоли почки, при этом был выявлен папиллярный гистологический тип. Благодаря использованию ОСО становятся доступными многочисленные варианты лечения как для метахронного, так и ипсилатерального рецидива. В послеоперационном периоде за пациентом проводилось тщательное наблюдение, в результате этого, рецидивы были диагностированы при относительно малых размерах опухолей. Малоинвазивная поэтапаная криоаблация этих поражений позволила сохранить функцию почек и обеспечила на сегодняшний день хорошие онкологические результаты. У пациентов с синхронными двустороними поражениями почек мы обычно начинаем лечение со стороны более тяжелого поражения и делаем перерыв в течение 6 недель до проведения процедуры с контралатеральной стороны. После выполнения ОСО с одной стороны мы дожидаемся восстановления функции почек перед тем, как контралатеральная почка будет подвергнута потенциальной тепловой ишемии. За счет выполнения первой операции на наиболее пораженной стороне устанавливается порог для выполнения ОСО с контралатеральной стороны. Выполнение РН является абсолютным показанием к ОСО при лечении опухоли с контралатеральной, менее пораженной стороны.

В заключении можно сделать вывод, что мультифокальные и двусторонние опухоли почек представляют значительную проблему с точки зрения лечебной тактики, как в случаях, если они обнаруживаются одновременно, так и если они развиваются отсрочено. Очевидно, что сохранение функции почек обеспечивает лучшие долгосрочные результаты, более того, при этом также можно добиться и хорошего решения онкологических задач. Случай, представленный в этом сообщении, демонстрирует важность долгосрочного наблюдения и сохранения функции почек. У пациента удалось добиться прекрасных онкологических и функциональных результатов при проведении открытой операции и использовании малоинвазивных органосберегающих методик.