Мутации гена ТР35 при раке молочной железы и их взаимосвязь с клинико-патологическими параметрами заболевания

«молекулярным полисменом», поддерживает     ных процессов контроля состояния ДНК. Потеря

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. Приложение № 1

функциональности ТР53 может происходить в результате генетических перестроек, наследственных или соматических мутаций, являющихся наиболее распространенными изменениями при злокачественных новообразованиях человека (Wani et. al., 2000). При раке молочной железы (РМЖ) частота мутаций гена ТР53 варьирует от 25 до 86 % в зависимости от стадии заболевания и метода детекции (Olivier M., Hainaut P., 2001; Dimitrakakis C. et al., 2002). Результаты большинства исследований показали связь мутаций гена ТР53 с неблагоприятными факторами прогноза заболевания (Feki A., Irminger-Finger I. , 2004). При этом наибольшее внимание уделялось единичным мутациям, встречающимся в пределах одного экзона гена ТР53 , хотя встречаемость множественных мутаций достаточно высока и заслуживает большего внимания при изучении их роли в прогрессии РМЖ (Meng L. et al., 1999; Keohavong P. et al., 2004).

Цель исследования. Изучение спектра мутирования гена ТР53 при РМЖ и его связи с основными прогностическими критериями заболевания.

Материал и методы Образцы опухолей получены от операбельных больных РМЖ (n=46) в возрасте от 29 до 76 лет (средний возраст – 51,3), получавших комбинированное лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Диагноз был подтвержден морфологически. Стадия процесса устанавливалась согласно классификации TNM, в исследование включены больные со стадиями T_1-4N_0-2M_0-1. Для детекции мутаций в 5, 7 и 8-м экзонах гена ТР53 (область специфического связывания белка р53 с ДНК) был использован SSCP-анализ. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Для проверки гипотезы о значимости различий между исследуемыми группами использовали критерий согласия χ².

Результаты Множественные мутации гена ТР53 чаще всего встречаются при раке мочевого пузыря и опухолях кожи, природа развития которых связана с воздействием солнечных лучей. При РМЖ частота множественных мутаций составляет примерно 15 % (Meng L. et al., 1999). В нашей работе мутации гена ТР53 встречались в 65,2 % случаев (30/46), что согласуется с результатами, представленными ранее (Olivier M., Hainaut P., 2001; Dimitrakakis C. et al., 2002). Из них 40,0 % (12/30) опухолей содержали только одну мутацию в гене ТР53, 50,0 % (15/30) несли две мутации («двойные»), а 10,0 % (3/30) – три мутации («тройные»). Доля множественных мутаций среди всех пациенток с аберрациями гена ТР53 составила 60,0 %, что выше указанных в литературе данных для РМЖ (Meng L. et al., 1999; Keohavong P. et al., 2004). Среди «двойных» мутаций наиболее часто встречаются мутации, затрагивающие одновременно 5-й и 8-й экзоны (66,7 %; 10/15). «Тройные» мутации были ассоциированы с крайне неблагоприятными параметрами клинического течения заболевания. Так, у одной пациентки с мутациями ТР53, детектируемыми одновременно в трех экзонах, диагностировался диссеминированный процесс, у второй – прогрессирование в виде метастазирования в мягкие ткани грудной полости через шесть лет с момента обращения. Это свидетельствует о связи множественных мутаций гена ТР53 с высокой агрессивностью злокачественного процесса. По данным литературы, вопрос о значимости множественных мутаций гена ТР53 остается пока без ответа. Считается, что ген ТР53 подвержен высокой частоте мутирования на ранних этапах развития РМЖ (Keohavong P. et al., 2004).

К одному из проявлений опухолевой прогрессии относится метастазирование в регионарные лимфатические узлы, считающееся также прогностически неблагоприятным признаком течения заболевания. В группе больных РМЖ с местно-распространенным процессом (N_1–2) отмечается тенденция к увеличению частоты мутаций ТР53 в 5-м экзоне по сравнению с пациентками с локализованным процессом (N₀) (60,9 % против 39,1 %; χ²=3,55, p=0,059). Ассоциация мутаций в 5-м экзоне гена ТР53 с метастазированием в регионарные лимфоузлы говорит о том, что опухолевые клетки с данным типом аберраций обладают селективным преимуществом при распространении опухоли за пределы первичного очага. В отношении мутаций в 7-м и 8-м экзонах такой закономерности показано не было.

Выводы. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований для подтверждения прогностической значимости множественных мутаций и мутаций в 5-м экзоне гена TP53 у больных РМЖ.

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. Приложение № 1